第45章-抗恶性肿瘤药——药理ppt课件.ppt

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1、第四十五章第四十五章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药我国城市居民十大死亡原因我国城市居民十大死亡原因恶性肿瘤的致病因素恶性肿瘤的致病因素1.1.化学致癌因素化学致癌因素2.2.物理致癌因素物理致癌因素3.3.生物致癌因素生物致癌因素4.4.遗传因素遗传因素5.5.性别和年龄因素性别和年龄因素6.6.生活因素生活因素6.6.生活因素生活因素 在在2001年死亡的年死亡的900万名患者中，有万名患者中，有9种不良的生活习惯是致种不良的生活习惯是致癌的重要因素，且是完全可以提前改变的，它包括：体重超重，癌的重要因素，且是完全可以提前改变的，它包括：体重超重，蔬菜和水果摄入不够，体育锻炼不够，抽烟，酗酒，不

2、洁性生活，蔬菜和水果摄入不够，体育锻炼不够，抽烟，酗酒，不洁性生活，城市空气污染，室内固体燃料应用，医源性感染。这些生活不良城市空气污染，室内固体燃料应用，医源性感染。这些生活不良习惯直接导致的癌症主要有：子宫癌、肺癌、食管癌、肝癌、口习惯直接导致的癌症主要有：子宫癌、肺癌、食管癌、肝癌、口咽喉部癌、鼻咽癌。咽喉部癌、鼻咽癌。生活方式的改变的确可以改变癌症发生的概率，这是预防生活方式的改变的确可以改变癌症发生的概率，这是预防“生活方式癌生活方式癌”的最大动力。以女性恶性肿瘤的发生为例，解放初期的最大动力。以女性恶性肿瘤的发生为例，解放初期上海市女性恶性肿瘤中排序第一的宫颈癌现在已降至第八位，医

3、上海市女性恶性肿瘤中排序第一的宫颈癌现在已降至第八位，医学院在进行临床教学时已很难找到活着的晚期宫颈癌的例子，只学院在进行临床教学时已很难找到活着的晚期宫颈癌的例子，只能给学生看资料照片，而过去极少见的乳腺癌现在却排到了第一，能给学生看资料照片，而过去极少见的乳腺癌现在却排到了第一，这是生活方式的改变影响女性癌症排序的最生动的例子。因为宫这是生活方式的改变影响女性癌症排序的最生动的例子。因为宫颈癌的发生与生孩子多、早婚等有关，而乳腺癌的发生则与营养颈癌的发生与生孩子多、早婚等有关，而乳腺癌的发生则与营养过剩、哺乳过少有关。过剩、哺乳过少有关。手术治疗手术治疗目前治疗方法目前治疗方法放射治疗放射

4、治疗药物治疗药物治疗生物治疗生物治疗20032008年，抗肿瘤药的年均复合增长率年，抗肿瘤药的年均复合增长率亦达到亦达到42.7%，抗肿瘤药物已成为国内医院用药，抗肿瘤药物已成为国内医院用药增速最快的类别。增速最快的类别。1.从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类周期非特异性药物周期非特异性药物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素抗癌抗

5、生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素1.1.按细胞增殖周期按细胞增殖周期 周期特异性药物 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇 2.2.根据化学结构和来源根据化学结构和来源 l烷烷 化化 剂：氮芥类、亚硝脲类等剂：氮芥类、亚硝脲类等 l抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等l抗抗 生生 素：丝裂霉素、博来霉素等素：丝裂霉素、博来霉素等 l植植 物物 碱：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等碱：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 l激激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等素：肾上腺皮质激素、雌激素等 抗肿瘤

6、药物分类抗肿瘤药物分类l干扰核酸生物干扰核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 l破坏破坏DNADNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等l嵌入嵌入DNADNA干扰转录干扰转录RNARNA：放线菌素：放线菌素D D和柔红霉素和柔红霉素l干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 l影响激素平衡：肾上腺皮质激素及雄激素等影响激素平衡：肾上腺皮质激素及雄激素等3.3.根据作用机制根据作用机制抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质酶酶微管微管 巯

7、嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羟基脲羟基脲吉西他滨吉西他滨烷化剂烷化剂,顺铂顺铂,丝裂霉素丝裂霉素博莱霉素博莱霉素喜树碱喜树碱放线菌放线菌D D阿霉素阿霉素,柔红霉素柔红霉素三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶长春碱类长春碱类紫杉醇紫杉醇嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶分子靶向药物分子靶向药物l表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂l吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼l单克隆抗体药物单克隆抗体药物l利妥昔单抗、曲妥珠单抗利妥昔单抗、曲妥珠单抗l近十余年内上市近十余年内上市l抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应

8、抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强选择性不强,毒性大毒性大耐药性耐药性1.1.骨髓抑制骨髓抑制2.2.胃肠道反应胃肠道反应3.3.脱发脱发4.4.心脏毒性心脏毒性5.5.肝肾损害肝肾损害6.6.呼吸系统毒性呼吸系统毒性7.7.神经毒性神经毒性8.8.远期毒性远期毒性:第二原发肿瘤第二原发肿瘤,不育不育,畸胎畸胎9.9.其他其他常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物一一 、影响、影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物l向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。l烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。l1、C烷基化 CH CR l2、N烷基

9、化 NH NR l3、O烷基化 OH OR 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使丧失活性或使DNA分子发生断裂。分子发生断裂。核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质酶酶微管微管烷化剂烷化剂嘌呤嘌呤嘧啶

10、嘧啶铂类化合物铂类化合物分类及代表性药物分类及代表性药物l氮芥类l乙撑亚胺类l甲磺酸酯及多元醇类l亚硝基脲类l三氮烯咪唑类l肼类（一）氮芥类（一）氮芥类盐酸氮芥盐酸氮芥又名又名N-甲酰溶肉瘤素。甲酰溶肉瘤素。氮甲氮甲氮甲与氮甲与DNA中鸟嘌呤交联中鸟嘌呤交联苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥同类药物同类药物环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺(二）乙撑亚胺类二）乙撑亚胺类替派替派塞替派塞替派（三）甲磺酸酯类及多元醇类（三）甲磺酸酯类及多元醇类 白消安白消安二溴甘露醇二溴甘露醇二溴卫矛醇二溴卫矛醇同类药物同类药物链佐星链佐星氯脲霉素氯脲霉素（四）三氮烯咪唑类（四）三氮烯咪唑类达卡巴嗪达卡巴嗪（五）肼类（五）肼

11、类丙卡巴肼丙卡巴肼肼肼二、破坏二、破坏DNADNA的铂类配合物的铂类配合物 v1961年，密西根州立大学物理学家年，密西根州立大学物理学家Rosenbergv1971年进入年进入期临床试验期临床试验v1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物v全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为额为$5亿。亿。顺铂顺铂卡铂卡铂铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应三、破坏三、破坏DNADNA的抗生素类的抗生素类1 1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。2 2、大多直接作

12、用于、大多直接作用于DNADNA或嵌入或嵌入DNADNA，干扰模板功能。，干扰模板功能。3 3、为细胞周期非特异性药物。、为细胞周期非特异性药物。4 4、主要有多肽类和蒽醌类。、主要有多肽类和蒽醌类。机制：具有烷化作用，与机制：具有烷化作用，与DNADNA双链交叉连接，抑制双链交叉连接，抑制DNADNA复复制，也使部分制，也使部分DNADNA链断裂，属周期非特异性药。链断裂，属周期非特异性药。药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等 不良反应：骨髓抑制，消化道反应不良反应：骨髓抑制，

13、消化道反应（一）丝裂霉素（一）丝裂霉素 机制：与铜或铁离子络合机制：与铜或铁离子络合 氧分子转成氧自由基氧分子转成氧自由基 DNADNA链断裂链断裂 阻止阻止DNADNA复制，干扰细胞分裂复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2G2期期作用强。作用强。临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗 不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。（二）博莱霉素（二）博莱霉素四、影响核酸生物合成的药物四、影响核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质

14、叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于作用于S S期的周期特异性药。期的周期特异性药。结构特点结构特点一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH 换为-SH 或-NH2。氟尿嘧啶氟尿嘧啶尿嘧啶尿嘧啶特点：特点：起效慢起效慢多数对白血病有效多数对白血病有效(5-FU除外除外)长期应用可产生耐药性长期应用可产生耐药性选择性不高、不良反应常见，对快速分选择性不高、不良反应常见，对快速分裂的正常细胞毒性大：骨髓和肠上皮裂的正常细胞毒性大：骨髓和肠上皮核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质

15、酶酶微管微管 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶吉西他滨吉西他滨嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶（一）嘧啶拮抗物（一）嘧啶拮抗物盐酸吉西他滨，健择，盐酸吉西他滨，健择，1996，礼来，礼来 吉西他滨吉西他滨胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil，5-FU5-FU）细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑制脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸甲基化阻止临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好不良反应：对骨髓和消化道毒性较大不良反应：对骨髓和消化道毒性较大影响DNA合成（二）嘌呤拮抗物巯嘌呤巯

16、嘌呤鸟嘌呤（鸟嘌呤（G）巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurinemercaptopurine，6-MP6-MP）巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鸟核苷酸*（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）对对S S期最显著；对期最显著；对G1G1期有延缓作用期有延缓作用 临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。（三）叶酸拮抗剂甲氨蝶呤甲氨蝶呤叶酸叶酸五、植物来源的抗肿瘤药物五、植物来源的抗肿瘤药物（一）（一）紫杉醇紫杉醇从红豆杉

17、的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。的治疗。诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的有丝分裂纺锤体，使细胞胞在有丝分裂是不能形成正常的有丝分裂纺锤体，使细胞停止于停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖期，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡。导致细胞死亡。主要问题：(1)水溶性很差

18、，难以制成合适制剂，生物利用度低；(2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有 限，合成路线复杂，成本昂贵。解决：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造紫杉醇（紫杉醇（Taxol）多西他赛（多西他赛（Docetaxel）半合成衍生物：多西他赛半合成衍生物：多西他赛紫杉醇的全合成全球已报道6条以上的不同全合成路线，其中最短途径需要37步。（19971997）紫杉醇研发过程年年 代代进进 展展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性1968 太平洋红豆杉的树皮中分1971 完成结构鉴定1979 发表作用机制1983 临床试验1985 临床

19、II期1991 临床III期1992 FDA批准上市全合成 1994年获得成功 现有六种途径NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖卵巢癌卵巢癌 乳腺癌乳腺癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 前列腺癌前列腺癌 宫颈鳞癌宫颈鳞癌 头颈部鳞癌头颈部鳞癌 脑瘤等脑瘤等紫杉醇是广谱抗肿瘤药物紫杉醇是广谱抗肿瘤药物（二）长春碱（二）长春碱长春碱用于治疗各种实体瘤；长春碱用于治疗各种实体瘤；长春新碱用于急性及慢性白血病等。长春新碱用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，对长春碱进行结构改造，合成了长春地辛和长春瑞滨。合成了长春地辛和长春瑞滨。机制：与

20、微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。（三）鬼臼毒及其衍生物（三）鬼臼毒及其衍生物 鬼臼毒素是从盾叶鬼臼、美洲鬼臼中提鬼臼毒素是从盾叶鬼臼、美洲鬼臼中提取出的木脂体。是一种古老的民间药物，取出的木脂体。是一种古老的民间药物，毒性大不能用于临床毒性大不能用于临床 R=CH3R=替尼泊甙（替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（依托泊苷（Etoposide）（四）喜树碱和羟基喜树碱（四）喜树碱和羟基喜树碱

21、1966年从中国珙桐科喜树碱树提取分离得到。抑制哺乳类动年从中国珙桐科喜树碱树提取分离得到。抑制哺乳类动物细胞核的拓扑异构酶物细胞核的拓扑异构酶I,影响影响DNA的转录和复制，导致细胞的转录和复制，导致细胞凋亡。尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临凋亡。尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。床中的严重毒副作用令人失望。依利替康依利替康(Irinotecan)拓扑替康拓扑替康(Topotecan)六、抗血管生成六、抗血管生成复复 习习1.1.抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制2.2.细菌产生耐药性的机制细菌产生耐药性的机制4.4.喹诺酮的抗菌作用机制喹诺酮的抗菌作用机制5.5.喹诺酮类抗菌药物首选用于哪些感染？喹诺酮类抗菌药物首选用于哪些感染？3.3.抗菌药物的相互作用增强？拮抗？抗菌药物的相互作用增强？拮抗？6.磺胺的抗菌作用机制？磺胺的抗菌作用机制？7.复方新诺明的组方及理由？复方新诺明的组方及理由？8.青霉素可用于哪些细菌引起的感染？青霉素可用于哪些细菌引起的感染？10.氨基糖苷类的不良反应？氨基糖苷类的不良反应？11.哪些细菌感染首选红霉素？哪些细菌感染首选红霉素？9.氨基糖苷类抗菌作用机制？氨基糖苷类抗菌作用机制？12.哪些细菌感染首选四环素？哪些细菌感染首选四环素？13.常用抗结核药有哪些？及机制常用抗结核药有哪些？及机制