变更控制讲议.ppt

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1、变 更 控 制免责说明：本PPT为网上下载所得，仅分享所需之人，大家共同学习概述概述1分类分类2变更控制范围变更控制范围3变更程序的建立变更程序的建立4变更流程变更流程5案例案例6变变更更控控制制一、概述 GMP的目的：的目的：确保持续、稳定地生产出适用于预定确保持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。及混淆、差错的风险。建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一使整

2、个生产质量体使整个生产质量体系的各方面处于系的各方面处于受控状态受控状态保持企业保持企业GMPGMP实实施的水平不下滑施的水平不下滑能够达到最大限度能够达到最大限度降低药品质量风降低药品质量风险的目的险的目的 变更的定义：指即将准备上市或已获准上市的产品在生产、指即将准备上市或已获准上市的产品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到产品安全性、有效性和质这些变化可能影响到产品安全性、有效性和质量可控性。包括产品生产、质量控制、产品使量可控性。包括产品生产、质量控制、

3、产品使用，整个产品生命周期内任何与原来不同的规用，整个产品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。定和做法。变更的目的变更的目的产品产品适用于预定的用途适用于预定的用途质量可靠，质量可靠，并且符合注册标准并且符合注册标准应满足应满足所有的法规要求所有的法规要求变更控制n对于产品质量有潜在影响的改变对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理

4、活动。审核、批准和跟踪确认的管理活动。对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）度、法规符合性等）对制造可重复性有影响的活动控制。对制造可重复性有影响的活动控制。为什么要变更控制？n确保标准的权威性，防止随意变化。确保标准的权威性，防止随意变化。n确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。保证变更不会引发不期望的后果。n从法规角度需要进行必要的变更审批程序。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。n变更管理体系强调变更管理体系强调QAQA的质量参与力度，履行必的

5、质量参与力度，履行必要的调查。要的调查。n便于质量追溯，进行质量跟踪。便于质量追溯，进行质量跟踪。n为质量信息系统提供基础信息。为质量信息系统提供基础信息。n建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，起的风险，进一步保证药品质量，n对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。融合均有积极意义。nICH（人用药品国际注册技术要求协调会）变更类别：原料；质量标准；设施；支持系统；设备（包括计算机

6、硬件）；工艺步骤；产品质量、复验期和有效期；标签和包装材料；遵守cGMP 法规依据一、药品注册管理办法（2007.10.1执行）第110条规定：变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。第113条规定：修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等应报补充申请。第114条规定：改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等应报补充申请。第115条规定：变更药品包装标签应报补充申请。二、药品生产质量管理规范（98版）第六十六条规定：生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任

7、意更改，如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。药品GMP认证检查评定标准n6601“药品应严格按照注册批准的工艺生产”。n6602“生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需要更改时应按规定程序执行”。三、药品生产质量管理规范（二次征求意见稿）第二百四十一条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。第二百四十二条 应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制

8、。第二百四十三条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百四十四条 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。第二百四十五条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后

9、生产的药品进行稳定性考察。第二百四十六条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十七条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。1企业应建立变更控制系统企业应建立变更控制系统:对所有影响产品对所有影响产品质量的变更质量的变更产品的验证状态产品的验证状态的变更的变更评估和管理评估和管理变更控制的基本要求变更控制的基本要求2.应建立书面变更程序，规定：应建立书面变更程序，规定：变更的申变更的申请、评估、请、评估、审核、批审核、批准、实施准、实施原辅料、包装材料、中间原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准产品、成品的质量标准检验方法、操作规程检验方法、操作规程厂房、设施、设备、仪器

10、厂房、设施、设备、仪器生产工艺和计算机软件等生产工艺和计算机软件等变更控制的基本要求变更控制的基本要求 质量管理质量管理部门设专部门设专人负责人负责3任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响：验证状态的潜在影响：变更控制的基本要求变更控制的基本要求变变更更分分类类变更的性质变更的性质变更的范围变更的范围对产品质量的影响程度对产品质量的影响程度对产品验证状态潜在影响的程度对产品验证状态潜在影响的程度要求：判断变更所需的验证、额外的检验以及要求：判断变更所需的验证、额外的检验以及 稳定性考察应有科学依据。稳定性考察应有科学依据。依据依据

11、4 4申请部门提申请部门提出变更申请出变更申请质量管理部门及受变更影响的质量管理部门及受变更影响的部门评估、审核部门评估、审核质量管理部制订变更实施的计质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工划，明确实施的职责分工受权人批准受权人批准各部门负责根据受权人批准的各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任实施计划和时限执行相关的任务务质量管理部门负质量管理部门负责监督实施情况责监督实施情况变更实施应有变更实施应有相应的完整记相应的完整记录录变更控制的基本要求变更控制的基本要求5变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监 督管理部门进行备案或批

12、准的变更，在未得到督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。批准前。6变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。7实施变更前，要对相关人员进行培训。实施变更前，要对相关人员进行培训。8质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。变更控制的基本要求变更控制的基本要求二、分类 根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：或对产品的验证状态的影响程度可分为三类

13、：I类：类：微小变更微小变更，对产品安全性、有效性和质量，对产品安全性、有效性和质量 可控性基本不产生影响或影响不大。可控性基本不产生影响或影响不大。II类：类：中度变更中度变更，需要通过相应的研究工作证明变，需要通过相应的研究工作证明变 更对产品安全性、有效性和质量可控制不产更对产品安全性、有效性和质量可控制不产 生影响。生影响。III类：重大变更类：重大变更，需要通过系列的研究工作证明对，需要通过系列的研究工作证明对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生产品安全性、有效性和质量可控性没有产生 负面影响。负面影响。这类这类变更变更由企由企业自业自已控已控制制不需不需要经要经药品药品监督监督

14、管理管理部门部门备案备案或批或批准准1、文件的变更、文件的变更2、中间产品检验标准或方法的变更、中间产品检验标准或方法的变更3、色谱柱允许使用范围内的互换、色谱柱允许使用范围内的互换4、试剂或培养基生产商的改变、试剂或培养基生产商的改变5、生产设备非关键零部件的改变、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）（不包括直接接触药品的部件材质）6、生产用容器规格的改变、生产用容器规格的改变7、以及不影响药品质量的包装材料、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等如打包带供应商的改变等I类变更（微小变更）类变更（微小变更）II类变更（中度变更）类变更（中度变更）这类变更企业

15、要根据相关要求，报药品监这类变更企业要根据相关要求，报药品监督管理部门备案。督管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等式的变更等III类变更（重大变更）类变更（重大变更）这类变更必须按照法规要求报药品监督管理这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。部门批准。原料药或制剂的生产工艺发生重大变更原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方、质量标准、药品有效期变更制剂处方、质量标准、药品有效期变更 直接接触药品的包装材料、许可范围内直接接触药品的包装材料、许可范围内 的变更的变更(如生产场地的变更如生产场地的变更)新增药品规格

16、等变更。新增药品规格等变更。三、变更控制范围三、变更控制范围（一）新产品的上市（一）新产品的上市（二）现有产品的撤市（二）现有产品的撤市（三）厂房的变更（三）厂房的变更（四）设备、设施的变更（四）设备、设施的变更（五）检验方法的变更（五）检验方法的变更（六）质量标准的变更（六）质量标准的变更（七）在药监部门注册、备案的技术文件的变更（七）在药监部门注册、备案的技术文件的变更（八）生产工艺的变更（八）生产工艺的变更（九）物料供应商的变更（九）物料供应商的变更（十）直接接触药品的包装材料的变更（十）直接接触药品的包装材料的变更（十一）文件、记录的变更（十一）文件、记录的变更（十二）其它可能影响产品

17、质量的变更（十二）其它可能影响产品质量的变更 四、变更程序的建立四、变更程序的建立（一）企业应建立变更控制程序，对变更进行分类，（一）企业应建立变更控制程序，对变更进行分类，规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、审规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、审核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控制工核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控制工作，变更控制程序由受权人批准。作，变更控制程序由受权人批准。按按IIII、IIIIII类变更程序执行类变更程序执行 类类变更变更对药品质量无影响对药品质量无影响对药品质量有影响对药品质量有影响 提出变更申请的部门提出变更申请的部门自行评估、审核、实自

18、行评估、审核、实施，变更完成后报质施，变更完成后报质量管理部门备案量管理部门备案提出变提出变更申请更申请部门或个人部门或个人（二）变更控制的职责（二）变更控制的职责对变更申请对变更申请进行评估、进行评估、审核、列出审核、列出相关的实施相关的实施计划计划受变更影响的各部门受变更影响的各部门批准的变批准的变更申请和更申请和实施计划实施计划质量受权人质量受权人变更实施，并变更实施，并负责将实施负责将实施情况书面报告情况书面报告给质量管理部给质量管理部受变更影响的各部门受变更影响的各部门 质量管理部：负责变更的管理，指定专质量管理部：负责变更的管理，指定专人负责变更控制工作，界定变更分类、组织人负责变

19、更控制工作，界定变更分类、组织变更评估和审核、制定变更实施计划，跟踪变更评估和审核、制定变更实施计划，跟踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。馈变更信息。五、变更流程五、变更流程（一）变更备案流程（一）变更备案流程1、对药品质量无影响的、对药品质量无影响的I类变更类变更 变更的变更的发起人发起人提出变提出变更申请更申请 经部门经部门负责人负责人批准后批准后实施实施 完成变更后由部门负责人组织完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人相关人员包括使用部门负责人进行效果评价进行效果评价 提出批准或不批准启用的意见，提出批准或不批准启用的

20、意见，交质量管理部备案交质量管理部备案 质量管理部负责人进行备案质量管理部负责人进行备案 确认确认 注：此变更不需要受权人批准。注：此变更不需要受权人批准。2II、III类变更类变更 取得药品取得药品监督管理监督管理部门的备部门的备案件或批案件或批件后件后 经受权经受权人批准人批准后实施后实施变更变更 记录相记录相关信息关信息后报质后报质量管理量管理部备案部备案（二）变更批准流程（二）变更批准流程向药品监督管理部门向药品监督管理部门备案或由药品监督管备案或由药品监督管理部门批准。理部门批准。质质量量受受权权人人批批准准 对药品质量对药品质量有影响的有影响的类变更类变更II、III类类变更变更不

21、需要药品监督管不需要药品监督管理部门备案或批准理部门备案或批准2、变更申请、变更申请1、涉及的部门、涉及的部门 交至质量管理部门的变更交至质量管理部门的变更控制专人负责，编号方法控制专人负责，编号方法如：变更范围如：变更范围-变更年份变更年份-变更流水号变更流水号所有部门所有部门 需详细说明变更的理由或需详细说明变更的理由或需求，本部门负责人同意需求，本部门负责人同意后交至质量管理部门的变后交至质量管理部门的变更控制专人更控制专人3、变更申请、变更申请 的编号的编号变更申请的评变更申请的评估和审核估和审核由提出变更申请的部门负由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部责人召集受影响的各部门负责

22、人进行评估，审门负责人进行评估，审核。核。质量管理部必须参质量管理部必须参与与 审核的内容包括：对申请的客观评价审核的内容包括：对申请的客观评价（同意或不同意）；实施计划；产生产（同意或不同意）；实施计划；产生产费用、产品成本的增加或降低；变更起费用、产品成本的增加或降低；变更起用前是否需到药监部门备案或经批准。用前是否需到药监部门备案或经批准。变更申请的变更申请的批准批准 在各相关部门评估、审核后，受权人给出在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再

23、次召开评估、审核会议，最终由受要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。的意见反馈给申请部门或申请人。变更实施前的变更实施前的准备、研究工作准备、研究工作 对变更前、后产品进行研究，证明对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致；标是否与变更前一致；工艺验证研究；工艺验证研究；进行变更后产品的加速稳定性试验进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定研究

24、，包括与变更前的产品稳定性做出比较；性做出比较；进行变更后产品的长期稳定性考进行变更后产品的长期稳定性考察；察；制定新的管理制度；制定新的管理制度；修订现有的管理制度；修订现有的管理制度；对员工进行培训。对员工进行培训。同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如如（1）生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更（变更（2）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。药品质量标准的变更，或

25、同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。的研究工作。变更的备案变更的备案和批准和批准 企业内部的批准：企业内部的批准：除了对药品质量除了对药品质量无影响的无影响的类变更由部门负责人批准类变更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人批准外，其它变更均需由质量受权人批准后实施，包括后实施，包括、类变更在完成申类变更在完成申报工作，取得药品监督管理部门的批报工作，取得药品监督管理部门的批

26、准后也必须经过质量受权人确认才可准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。以在企业内部实施变更。药品监管部门的备案或批准：药品监管部门的备案或批准：对二、对二、三类变更，根据药品注册管理办法和三类变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督管理部门备案。请或到药品监督管理部门备案。药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件4中，详中，详细规定了需要到不同药品监督管理部门细规定了需要到不同药品监督管理部门（国家局或省局）批准或备案的补充申（国家局或省局）批准或备

27、案的补充申请类型请类型 变更跟踪、评价和变更跟踪、评价和实施实施 各部门的实施计划完成后应各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部书面报告质量管理部变更控制专人对各部门实施计变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪划的完成情况进行追踪 实施计划完成后由质量管理部负实施计划完成后由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系以及对产品质量或质量管理体系产生的影响产生的影响不需要到药品监督不需要到药品监督管理部门备案或管理部门备案或批准的对药品质量批准的对药品质量有影响的有影响的类变更类变更 在实施计划完成后由质量管理部评价是在实施计划完

28、成后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受权人根据质量量管理体系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。部才可以实施变更。对于需要到药品监督对于需要到药品监督管理部门备案或由要由管理部门备案或由要由其事先批准的变更其事先批准的变更申请（补充申请）申请（补充申请）在企业完成相应的研究工作、在企业完成相应的研究工作、并在备案工作完成后或得到并在备案工作完成后或得到药品监督管理部

29、门的批准后，药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该受报受权人备案。在得到该受权人的确认后，在企业内部权人的确认后，在企业内部才可以实施变更。才可以实施变更。变更的反馈变更的反馈 变更的归档变更的归档 变更控制专人应将变更申请和变变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的情况更的批准情况、变更实施的情况及时反馈给相关部门或人员。及时反馈给相关部门或人员。所有的被批准实施的变更或被所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档。资料均由变更控制专人归档。六、案例六、案例 go 案例案例1 1：检验方法改进：检验方法改进 某

30、制药公司成品的检验方法，某制药公司成品的检验方法，QC人员在用分人员在用分光光度计方法测定产品浓度检验项目时，为了光光度计方法测定产品浓度检验项目时，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在成品检验时，经常稀释液改为注射水。随后在成品检验时，经常出现含量不合格情况。出现含量不合格情况。检验方法的变化检验方法的变化 注册标准的复核注册标准的复核 SOP的更新的更新 方法验证方法验证 go案例案例2 2：新供应商增加：新供应商增加 某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出度检验不合格情况，

31、决定更换胶囊供应商，出度检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购供应商资格的另一家供应商采购。q供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）q稳定性试验考察稳定性试验考察q合格供应商评定合格供应商评定q工艺验证工艺验证go案例案例3 3：生产场地调整：生产场地调整 某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。

32、特别是将包前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。区进行。q设施资料完善设施资料完善qSOPSOP修订修订q部分设备验证部分设备验证q人员培训人员培训gogo案例案例4 4：设备改进：设备改进 某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家企业研制，开发的加热板、热封成化。经过当地一家企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题

33、，就型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，发现国产的模具在使用上还是有进口模具有一定验，发现国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。的差距。q设备验证设备验证q工艺验证工艺验证q预防维修预防维修qSOPSOP、批记录更新、批记录更新 gogo案例案例5（实践）（实践）：水系统增加用水点：水系统增加用水点n用水的目的与水质标准的符合性用水的目的与水质标准的符合性n增加用水点对风险评估增加用水点对风险评估q对原有系统的影响对原有系统的影响q对环境区域的影响对环境区域的影响nGMPGMP法规

34、的评估法规的评估n项目实施方案的评审项目实施方案的评审n验证的实施验证的实施nSOPSOP的修订的修订q监测监测q运行运行q操作操作n培训培训n采购采购n生产的影响的评估生产的影响的评估 谢谢 谢！谢！关注点n物流？人流？有无防止交叉污染的规定或措施？取样人员？取样工具？n通过对企业的偏差处理和投诉，考察企业的质量管理系统的运行情况。n通过对企业称量岗位的详细流程，找出潜在的交叉污染风险。是否在同一房间同时称量不同的原辅料？工作服上是否沾染物料？有何措施等内容n通过对企业湿热灭菌柜的流程和验证，找出潜在的风险。真空次数？n通过对企业容器具间软管的摆放方式，找出问题。n计算机系统验证问题n房间记

35、录问题n对制水的检查，研究水系统流程图，发现一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？n对空调系统的检查，调出空调系统图，发现一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？home物料n未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准n物料质量标准缺少鉴别和安全性指标q砷盐、重金属、细菌内毒素n重成品检验，轻物料检验q未经取样的物料贴有取样证q取样方法不规范q含量等检验未做平行试验n供应商审计流于形式，随意变更供应商n无经质量部门批准的合格供应商清单 home水系统n注射用水和纯化水标准不符合药典标准q工艺用水未做微生物限度的检测n注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法n采用薄

36、膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足n注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持65以上循环n未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素home环境n采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开n冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险n无菌区设水池及洁具间，或设地漏n无菌区设单独的废物区n洁净区压差监控不到位q采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差n厂房有重大变更，不做确认和验证设备n储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器n与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求 n灭菌和冻干设备管理不

37、到位q温度探头或控制仪未校准q温度探头损坏维修不及时n（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置n（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档n未使用联动生产线，采用单机灌封home非最终灭菌产品的无菌生产示例（药品GMP2010版）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌

38、装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌关键操作区气流方向示例MMSCIPSCIP灭灭菌菌接触部接触部0.450.4520%m/s20%m/sGrade”A”Grade”B”关键操作区气流方向示例MMSCIPSCIP灭灭菌菌直接包材直接包材接触部接触部0.450.4520%m/s20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进操作者不能进入入Grade”A”区域区域。使之不受操作使之不受操作者的呼吸影响者的呼吸影响。压力、温度、精洗过滤器、压缩空气、烘箱（探头校验、降温段无菌保证）、泄漏实验，传输速度、设备与车间的密闭性、压

39、差等生产n配制工序q提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和HVAC系统q称量操作位置的正上方安装高效空气层流q不注意物料称量的先后顺序q整包装的物料不称量即投料q不按照规定的处方配制q称量记录不完整q操作区域受到活性炭污染过滤工序q过滤器选型不合理q过滤器的安装位置远离灌装点q采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔q未记录所用过滤器的型号、来源、批号q不做完整性试验q完整性试验的合格标准设定不正确q完整性试验的方法错误q过滤后的溶液存放在开口的容器中q过滤器各品种共用或重复使用冻干工序q不测共晶点q批量不固定q不同装量的产品同时冻干q冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置q未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证q冻干工艺未经验证无菌灌装工序q关键操作区空气流向为乱流，而不是层流q关键操作区不便于在洁净区外进行监控q人员的无菌操作不规范q不做或未定期做培养基模拟灌装验证q培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确q培养基模拟灌装未模拟最差生产条件q未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查q培养模拟灌装验证数据作假n无菌工作服穿着不规范n未对无菌更衣进行监控n无菌操作不规范无菌更衣程序验证 home