新版GMP变更控制.ppt

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1、新版新版GMPGMP变更控制变更控制变更控制概述概述变更变更的定义的定义变更变更控制控制的的目的目的变更控制的基本要求变更控制的基本要求变更的变更的分类分类变更控制的范围变更控制的范围变更处理的流程变更处理的流程变更文件的管理变更文件的管理案例案例概述 实施实施GMPGMP的目的是最大限度地降低药品生产过程中的目的是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。那么如定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。那么如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态，始终何使整个生产质量体系的各

2、方面处于受控状态，始终保持企业保持企业GMPGMP实施的水平不下滑，能够达到最大限实施的水平不下滑，能够达到最大限 度地降低药品质量风险的目的呢度地降低药品质量风险的目的呢?建立、执行有效的变建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一。更控制制度是重要手段之一。变更的定义 变更是指即将准备上市或已获准上市的药品变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。质

3、量可控性。变更的定义变更控制涉及的方面如图所示。变更控制涉及的方面如图所示。变更变更控制控制的的目的目的确保标准的权威性，防止随意变化。确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度 保证变更不会引发不期望的后果。保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。便于质量追溯，进行质量跟踪。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。为质量信息系统提供基础信息。变更变更控制控制的的基本要求基本要求1.1.应建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品应建立变更控制

4、系统，对所有影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理。验证状态的变更进行评估和管理。2.2.应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更的申请、评估、审核、批准产工艺和计算机软件等变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。3.3.任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。根据变更的性质、范围

5、，对产品质证状态的潜在影响。根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类(如主如主要、次要变更要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。及稳定性考察应有科学依据。变更变更控制控制的的基本要求基本要求 4.4.任何与药品质量或药品的验证状态有关的变更经任何与药品质量或药品的验证状态有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理申请部门提出后，应由质量管理 部门及受变更影响的部门及受变更影响的部门部门(如生产部、采购部、研发部、注册部、技术部、如生产部、采购部、研发部、

6、注册部、技术部、市场部等市场部等)评估、审核，评估、审核，申请部门申请部门制订变更实施的计划，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，由受权人批准。各部门负责根据明确实施的职责分工，由受权人批准。各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务。质量管受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务。质量管理部门负责监督实施情况。变更实施应有相应的完整记理部门负责监督实施情况。变更实施应有相应的完整记录。录。变更变更的分类的分类 I I类类:次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。本不产生影响或影响不大。这类变更由企业自己控

7、制，不需要经过药品监督管理部这类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准。如文件的变更、中间产品检验标准或方法的门备案或批准。如文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零部件的改变生产设备非关键零部件的改变(不包括直接接触药品的部件不包括直接接触药品的部件材质材质)、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装

8、材料，如打包带供应商的改变等。材料，如打包带供应商的改变等。变更变更的分类的分类 类类:中度变更，需要通过相应的研究工作中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可证明变更对产品安全性、有效性和质量可 控控制不产生影响。制不产生影响。这类变更企业要根据药品注册管理办法这类变更企业要根据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等。的变更等。变更变更的分类的分类 类类:较大变更，需要通过系列的研究工作证明较大变更，需要通过系列的研究工

9、作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。影响。这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准。如原料药或制剂的生产工艺发生重大理部门批准。如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更，制剂处方、质量标准、药品有效期变更，直变更，制剂处方、质量标准、药品有效期变更，直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更接接触药品的包装材料、许可范围内的变更(如生如生产场地的变更产场地的变更)，新增药品规格变更等。，新增药品规格变更等。变更控制的范围变更控制的范围 1 1.厂房的变更厂房的变更 包括厂房原设计功能的改

10、变，间隔的改变，包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等。造成破坏性的改变等。变更控制的范围变更控制的范围 2 2.设备、设施的变更设备、设施的变更 包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路及用水点的改变，净化空调系设施材质、纯化水管管路及用

11、水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效、亚高效过滤器供应商的统空调过滤器型号改变，高效、亚高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变改变(包括新增和报废包括新增和报废)，直接接触药品的容器材质的改，直接接触药品的容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。变，洁净区内运输形式的改变等。变更控制的范围变更控制的范围 3 3.检验方法的变更包括取样方法、条件检验方法的变更包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照的变化，样品制备和处理方法的变化，对照 品配备方法的变化，检验仪器型号的改变等。品配备方法

12、的变化，检验仪器型号的改变等。在法定的检验方法在法定的检验方法(如药典检验方法如药典检验方法)变变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法变更后的检验方法。变更控制的范围变更控制的范围 4 4.质量标准的变更质量标准的变更 包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变等。藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变等。在法定标准在法定标准(如药典中的质量标准如药典中的质量标准)变更后，按变更后

13、，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的质照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。量标准。变更控制的范围变更控制的范围5 5.生产生产处方处方工艺的变更工艺的变更 包括辅料品种或数量包括辅料品种或数量(数量范围数量范围)、溶媒浓度、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变等。炮制方法的改变等。根据药品注册管理办法根据药品注册管理办法，需要确定该变更，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。经药品监是否需要到药品监管部门备案或批准。经药品监督管理部门批准后督管理部门批准后(取得批件后取得批件后)，在实施变更

14、前，在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产按照备案流程落实变更后的生产处方处方工艺。工艺。变更控制的范围变更控制的范围6 6.物料供应商的变更物料供应商的变更 包括化学原料药的生产商，化学合成辅料、包括化学原料药的生产商，化学合成辅料、中药饮片的生产商以及其他原料、辅料和包装材中药饮片的生产商以及其他原料、辅料和包装材料的供应商。料的供应商。7 7.直接接触药品的包装材料的变更直接接触药品的包装材料的变更 根据药品注册管理办法根据药品注册管理办法，该类变更需要由，该类变更需要由药品监管部门批准。药品监管部门批准。变更控制的范围变更控制的范围8 8.文件、记录的变更文件、记录的变更 因文件较多

15、，涉及面较大，适宜另外制定因文件较多，涉及面较大，适宜另外制定文件变更管理办法进行管理，重要的是对每份文件变更管理办法进行管理，重要的是对每份文件的变更制定文件变更明细表，记录每次变文件的变更制定文件变更明细表，记录每次变更的原因、时间、内容等，变更实施前对相关更的原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要的培训。人员进行必要的培训。变更控制的范围变更控制的范围9 9.其他可能影响产品质量的变更其他可能影响产品质量的变更 包括使用于直接接触药品的设备、工器具、包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工作服材质

16、和款式的重大变化，产品关键监控点或作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，产品外观的变化等。样稿和内容的变更，产品外观的变化等。变更控制的变更控制的流程流程1变更申请2 变更评估3 变更审批4 变更 执行5 变更执行确认步骤步骤1 1：变更：变更申请申请变更的发起原因变更的发起原因研发研发纠正与预防措施纠正与预防措施过程控制过程控制审计结果审计结果风险管理风险管理创新创新。步骤步骤1 1：变更：变更申请申请变

17、更申请的内容：变更申请的内容：变更申请部门变更申请部门、变更申请日期变更申请日期、变更变更项目、变更项目、变更描述描述变更项目的描述变更项目的描述现状现状变更理由变更理由变更实施方案介绍变更实施方案介绍风险评估报告、财务评估报告（必要时）风险评估报告、财务评估报告（必要时）附件：附件：变更项目的详细方案变更项目的详细方案必要的技术报告必要的技术报告步骤步骤1 1：变更：变更申请申请变更的级别变更的级别微小微小变更：与注册法规无关且无需验证或变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。仅需试车的微小变更。中度中度变更：与注册法规无关但需验证变更：与注册法规无关但需验证/确认确认的变更。的

18、变更。重大重大变更：与注册法规相关的变更。变更：与注册法规相关的变更。步骤步骤2 2：变更：变更评估评估 一般由提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的一般由提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的各部门负责人，进行评估、审核，质量管理部门必须派人各部门负责人，进行评估、审核，质量管理部门必须派人参与评估和审核。评估、审核的内容至少应包括参与评估和审核。评估、审核的内容至少应包括:(1)(1)对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请;(2)(2)本部门的实施计划本部门的实施计划;(3)(3)因实施该变更而产生的费用、产品成本的增加或降低因实施该变更而

19、产生的费用、产品成本的增加或降低;(4)(4)注册部门特别要说明该变更是否在启用前需要药品监管注册部门特别要说明该变更是否在启用前需要药品监管部门的备案或批准。部门的备案或批准。步骤步骤2 2：变更：变更评估评估 必要时由质量管理部门组织相关的专家和部必要时由质量管理部门组织相关的专家和部门负责人对变更项目的必要性和可能导致的风险、门负责人对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评估，对评估无变更价值或变更后不利于效果进行评估，对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决，并由质量管理部把否决产品质量的项目进行否决，并由质量管理部把否决意见反馈到申请部门意见反馈到申请部门;对于有必

20、要变更的项目根据对于有必要变更的项目根据变更的类型、范围和内容提出具体要求，如变更属变更的类型、范围和内容提出具体要求，如变更属于主要变更应按照相关法规和相应的技术指导原则于主要变更应按照相关法规和相应的技术指导原则的要求进行变更前的研究、准备工作，制订实施计的要求进行变更前的研究、准备工作，制订实施计划，包括分工、负责人和完成时间。划，包括分工、负责人和完成时间。步骤步骤3 3：变更：变更审批审批 在各相关部门评估、审核后，受权人给在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再准。对有

21、异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人作出是次召开评估、审核会议，最终由受权人作出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。门或申请人。步骤步骤4 4：变更：变更执行执行 原则原则：未经批准严禁对已经批准的各种标未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更准、规定、条件等进行进行变更 步骤步骤4 4：变更：变更执行执行 对于受权人批准的变更项目，各相关部门按照对于受权人批准的变更项目，各相关部门按照实施计划进行准备工作。典

22、型的准备、研究工作包实施计划进行准备工作。典型的准备、研究工作包括括:(1)(1)对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致的重要理化性质和指标是否与变更前一致;(2)(2)工艺验证研究工艺验证研究;(3)(3)进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性作出比较与变更前的产品稳定性作出比较;步骤步骤4 4：变更：变更执行执行(4)(4)进行变更后产品的长期稳定性考察进行变更后产品的长期稳定性考察;(5)(5)制定新的管理制度制定新的管理制度;(6)(6)修订现有管

23、理制度修订现有管理制度;(7)(7)对员工进行培训。对员工进行培训。步骤步骤5 5：变更：变更执行确认执行确认 (1)(1)变更控制专人对各部门实施计划的完成变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪，各部门的实施计划完成后应书情况进行追踪，各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部。面报告质量管理部。(2)(2)实施计划完成后由质量管理部负责人评实施计划完成后由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量价是否达到预期的效果，以及对产品质量 或或质量管理体系产生的影响。质量管理体系产生的影响。步骤步骤5 5：变更：变更执行确认执行确认 (3)(3)不需要到药品监督管理部门备案或

24、批准不需要到药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的变更，在实施的对药品质量有影响的变更，在实施 计划完成计划完成后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。业内部才可以实施变更。步骤步骤5 5：变更：变更执行确认执行确认 (4)(4)对于需要到药品监督管理部门备案对于需要到药品监督管理部门备案

25、的，的，要由其事先批准的变更申请要由其事先批准的变更申请(补充申请补充申请)，在在企业完成相应的研究工作，并在备案完成或企业完成相应的研究工作，并在备案完成或得到药品监督管理部门的批准后，报受权人得到药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该授权人的确认后，在企业内备案。在得到该授权人的确认后，在企业内部才可以实施变更部才可以实施变更 。变更文件的管理变更文件的管理 所有的被批准实施的变更或被否决的变所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档。归档。案例1：检验方法改进 20052005年，某制药公司的年，某制药公司

26、的ABCABC产品的成品检验方法，产品的成品检验方法，QCQC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QCQC人人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。含量不合格情况。检验方法的变化检验方法的变化注册标准的复核注册标准的复核SOPSOP的更新的更新方法验证方法验证案例2：新供应商变更 20062006年年3 3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出月，某公司现在使用的胶囊在稳定

27、性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。一家供应商采购。供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）稳定性试验考察稳定性试验考察合格供应商评定合格供应商评定工艺验证工艺验证案例案例3 3：生产场地调整：生产场地调整 20072007年年4 4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目中，为了简化工作流

28、程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。设施资料完善设施资料完善SOPSOP修订修订部分设备验证部分设备验证人员培训人员培训案例案例4 4：设备改进：设备改进 20072007年年4 4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成产化。经过

29、当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。设备验证设备验证工艺验证工艺验证预防维修预防维修SOPSOP、批记录更新、批记录更新案例实践：水系统增加用水点案例实践：水系统增加用水点用水的目的与水质标准的符合性用水的目的与水质标准的符合性增加用水点增加用水点的的风险评估风险评估对原有系统的影响对原有系统的影响对环境区域的影响对环境区域的影响GMPGMP法规的评估法规的评估项目实施方案的评审项目实施方案的评审验证的实施验证的实施SOPSOP的修订的修订监测监测运行运行操作操作培训培训采购采购生产的影响的评估生产的影响的评估