药物代谢动力学-2-数学建模课件.ppt

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1、 第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 Pharmacokinetics Pharmacokinetics (药动学药动学)1n 掌握药物代谢动力学的基本规律n 药物的被动转运与主动转运n首关消除n药物与血浆蛋白结合之特点及意义n体液的pH和药物的解离度n酶的诱导或抑制n药物排泄的途径、特点、影响因素。肝肠循环n一级消除动力学n药物代谢动力学重要参数：消除半衰期（t1/2）、血浆清除率（CL）、表观分布容积（Vd）、生物利用度之概念之意义。23第一节 药物的跨膜转运1.1.滤过滤过(filtration)(filtration)2.2.简单扩散简单扩散(simple diffusion)

2、(simple diffusion)被动转运被动转运(顺梯度转运顺梯度转运):):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。4n(1)(1)特点：特点：n n 不需要载体不需要载体n 不消耗能量不消耗能量n 无饱和现象无饱和现象n 无竞争性抑制无竞争性抑制n 顺浓度梯度转运。顺浓度梯度转运。5(2)(2)影扩散速度的因素：影扩散速度的因素：膜两侧的药物浓度差。膜两侧的药物浓度差。药物的理化性质：药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运

3、。反之难跨膜转运。(离子障离子障)6789(3)(3)药物分子跨膜转运还符合药物分子跨膜转运还符合FickFick定律定律:面积面积*通透系数通透系数通透量通透量(单位时间分子数单位时间分子数)=(C)=(C1 1-C-C2 2)*)*厚厚 度度(4)(4)细胞膜两侧血流量也影响了药物的吸收细胞膜两侧血流量也影响了药物的吸收10(二二)载体转运载体转运 特点特点:逆浓度差或电位差转运逆浓度差或电位差转运 需要载体参与需要载体参与 有选择性有选择性 有饱和性有饱和性 耗能耗能 有竞争性有竞争性11载体转运的方式载体转运的方式:主动转运主动转运 易化扩散易化扩散:需要载体需要载体n 不消耗能量不消

4、耗能量n 顺浓度梯度转运顺浓度梯度转运12第二节、药物体内过程 一、一、吸收吸收(absorption)(absorption)全身作用与局部作用全身作用与局部作用 吸收速度与程度主要取决于药物的理化吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径性质、剂型、剂量和给药途径 (一一)消化道内吸收消化道内吸收:(1)(1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药舌下给药)以简单扩散方式被吸收。以简单扩散方式被吸收。13 (2)(2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。粘膜吸收。(3)(3)小肠：大多数药物在小肠被吸收。小

5、肠：大多数药物在小肠被吸收。（4 4）直肠：）直肠：14 (二二)影响药物从消化道内吸收的主要因素影响药物从消化道内吸收的主要因素 1.1.物理化学因素物理化学因素 2.2.生物学因素生物学因素:胃肠道胃肠道pH pH 胃排空和肠蠕动胃排空和肠蠕动 胃肠道食物及其他内容物胃肠道食物及其他内容物 3.3.首关效应首关效应 （first-pass effectfirst-pass effect）即首关消除即首关消除(first-pass elimination)(first-pass elimination)或首关代谢（或首关代谢（first-pass metabolismfirst-pass m

6、etabolism）15n(三三)消化道外吸收消化道外吸收n 1.1.从注射部位吸收从注射部位吸收n 2.2.从皮肤粘膜吸收从皮肤粘膜吸收n 3.3.从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收16 （2 2）影响因素：）影响因素：药物的理化性质、药物的理化性质、给药途径给药途径、药、药物的剂型、物的剂型、用药部位的血流情况用药部位的血流情况。给药途径：给药途径：口服、舌下、直肠、吸口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌内注射、皮下注射和静脉注射入、皮肤、肌内注射、皮下注射和静脉注射等。等。吸收速度：吸收速度：吸入吸入 舌下舌下 直肠直肠 肌内注肌内注射射 皮下注射、口服皮下注射、口服 皮肤

7、。皮肤。17 吸收程度：吸收程度：吸入、舌下、直肠、肌内吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射较完全，注射、皮下注射较完全，口服次之，口服次之，完整的皮肤除对少数脂溶性完整的皮肤除对少数脂溶性极大的药物吸收外，药物不易穿透。极大的药物吸收外，药物不易穿透。18 皮下注射和肌内注射是通过毛细皮下注射和肌内注射是通过毛细血管壁被吸收，毛细血管壁的细胞间隙血管壁被吸收，毛细血管壁的细胞间隙较宽大，一般药物可顺利通过。吸收快较宽大，一般药物可顺利通过。吸收快速而完全。速而完全。口服则需要通过胃肠粘膜。口服则需要通过胃肠粘膜。舌下避免了首关效应舌下避免了首关效应 吸入，肺泡上皮表面积很大。吸入，肺泡上皮表

8、面积很大。1920二、分布二、分布(distribution)(distribution)分布是药物从血液向组织、细胞间分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。大部分药液和细胞内液转运的过程。大部分药物的分布过程属于被动转移，少数为物的分布过程属于被动转移，少数为主动转移。主动转移。21 (一一)药物在血液中的分布药物在血液中的分布 与血细胞结合与血细胞结合 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 药物与药物在血浆中或组织中可与药物与药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合蛋白质结合(binding)(binding)成成结合型的药物结合型的药物(bound drug)(bound drug)未

9、被结合的药物称为未被结合的药物称为自由型药物自由型药物(free(free drug)drug)22药物与血浆蛋白结合的结果药物与血浆蛋白结合的结果 结合后的药物分子变大不能通过毛细血结合后的药物分子变大不能通过毛细血管而暂时管而暂时“储存储存”在血液中，生理活性暂时在血液中，生理活性暂时消失。使药物不易透过毛细血管而致转运消失。使药物不易透过毛细血管而致转运（分布或排泄）缓慢、从而使得（分布或排泄）缓慢、从而使得药物作用的药物作用的持续时间延长持续时间延长。23 由于这种结合是可逆的，则在血浆中的结合型药物与自由型药物之间处于动态平衡 血浆中的白蛋白含量一定，与药物结合的部位也有限，且结合的

10、特异性差，因而被结合的药物就有一限量。即具有饱和性 24n当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中自自由型药物浓度的大增，进而引起毒性反由型药物浓度的大增，进而引起毒性反应。应。25 另外与同一类蛋白结合、且结合率高的另外与同一类蛋白结合、且结合率高的不同药物，先后服用或同时服用，它们之间不同药物，先后服用或同时服用，它们之间可发生竞争性排挤现象，导致血浆中自由型可发生竞争性排挤现象，导致血浆中自由型药物的浓度巨增，而使药物的浓度巨增，而使作用增强或产生毒性作用增强或产生毒性反应。反应。26(二二)影响药物在血液与组织间分布的因素影响药物在血液与组织间分布的因素 1.

11、1.体液的体液的pH pH 值值 如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄。转运和从尿排泄。2.2.器官血流量与膜的通渗性器官血流量与膜的通渗性(再分布再分布)3.3.组织细胞结合组织细胞结合 如碘在甲状腺中浓度比血浆高如碘在甲状腺中浓度比血浆高1 1万倍。万倍。274.4.体内屏障体内屏障 (1)(1)血脑屏障：血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑 脊液与脑细胞之间的屏障。分子量脊液与脑细胞之间的屏障。分子量 小脂溶性高的药物易通过血脑屏障。小脂溶性高的药物易通过血脑屏

12、障。(2)(2)胎盘屏障：胎盘屏障：某些药物可通过此屏障引起胎儿不良某些药物可通过此屏障引起胎儿不良 反应。反应。（3 3）血眼屏障：）血眼屏障：28 三、生物转化三、生物转化 概念：概念：药物在机体的影响下，发生化学结构的改变，药物在机体的影响下，发生化学结构的改变，即药物的转化即药物的转化（transformationtransformation）或称生物转化或称生物转化（biotransformationbiotransformation），又称药，又称药物的代谢物的代谢（metabolismmetabolism）。29药物转化的结果药物转化的结果 一般极性增高，水溶性增加，有利于排出一

13、般极性增高，水溶性增加，有利于排出体外。体外。活化活化(activation)(activation)（出现作用）（出现作用）失活失活(inactivation)(inactivation)（作用减弱或消失）（作用减弱或消失）毒性代谢物毒性代谢物(toxic chemically reactive(toxic chemically reactive metabolites)metabolites)仍保持母体原有的药理活性，但强度可能仍保持母体原有的药理活性，但强度可能有改变。有改变。30药物代谢部位n肝脏n胃肠道n肺n皮肤n肾31(一一)生物转化的类型生物转化的类型 第一相反应第一相反应(ph

14、ase reactions)phase reactions)包括包括氧化、还原、水解氧化、还原、水解 是母药加入极性基因如是母药加入极性基因如-OH-OH，产物的多数是灭活的代谢物，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。32 第二相反应第二相反应(phase phase reactions)reactions)结合反应结合反应 是母药或代谢物与内源性物质如葡萄是母药或代谢物与内源性物质如葡萄 糖醛酸和甘氨酸结合。糖醛酸和甘氨酸结合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失。药物活性减弱或消

15、失。3334(二二)生物转化的部位及其催化酶生物转化的部位及其催化酶35n n生物转化的主要部位是肝脏生物转化的主要部位是肝脏n n与药物转化有关的酶与药物转化有关的酶 药物转化有赖于酶的催化。体内有两药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶：类转化的催化酶：专一性酶专一性酶：如如乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶、单胺氧化酶等。它们分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。等。它们分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。非专一性酶非专一性酶：如肝脏微粒体混合功能酶系如肝脏微粒体混合功能酶系统，如：统，如：细胞色素细胞色素P-450P-450。它们能在体内转化它们能在体内转化约约200200种化合物。种化合

16、物。36细胞色素P-450的命名原则为：以英文字根CYP开头，后面的阿拉伯字母表示基因家族，其后的大写英文字母表示亚家族，最后的阿拉伯字母表示某个CYP的基因号码 CYP 2 D 6 基因家族 亚家族 基因号码3738（三）生物转化的差异性及其影响因素（三）生物转化的差异性及其影响因素 1.遗传因素 2.环境因素 酶的诱导;酶的抑制 肝药酶的诱导剂和抑制剂：3 生理因素与营养状态 4.病理因素3940四、四、排泄排泄 (excretion)(excretion)排泄是药物的原形或其代谢产物通排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程。过排泄或分泌器官排出体外的转运过程。大

17、多数药物的排泄属于被动转运大多数药物的排泄属于被动转运，少数，少数药物的排泄属于主动转运。药物的排泄属于主动转运。排泄或分泌器官有肾、肺、胆汁及排泄或分泌器官有肾、肺、胆汁及腺体，其中腺体，其中肾肾为最重要。为最重要。41 (一一)肾脏排泄肾脏排泄 滤过滤过;分泌分泌;再吸收再吸收 42药物从肾脏排泄的特点经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后，经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后，将剩下的药物排除这是属于将剩下的药物排除这是属于被动转运被动转运。n 药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排出。这属于出。这属于主动转运主动转运。n 由于药物在原尿中的浓度高于血浆，因此

18、药由于药物在原尿中的浓度高于血浆，因此药物可由肾小管腔向血浆转运物可由肾小管腔向血浆转运（再吸收）（再吸收）。43药物从肾小管中重吸收量与尿液药物从肾小管中重吸收量与尿液PHPH有关有关 弱酸性药弱酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快，在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快，例如例如 巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排泄。泄。同类药物之间有竞争性抑制排泄现象同类药物之间有竞争性抑制排泄现象 例如例如 丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。丙磺舒抑制青霉素自肾小管

19、分泌。44(二二)胆汁排泄胆汁排泄 许多药物如洋地黄毒碱甙或其它许多药物如洋地黄毒碱甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中。代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中。药物从胆汁排泄的特点药物从胆汁排泄的特点 某些药物在胆道内浓度很高。某些药物在胆道内浓度很高。如利福平、四环素、红霉素等有利于如利福平、四环素、红霉素等有利于肝、胆系统感染的治疗。肝、胆系统感染的治疗。结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，形成被重吸收，形成肝肠循环肝肠循环（hepatoenteralhepatoenteral circulationcirculation）45 (三三)乳汁排乳汁

20、排泄泄 某些药物如吗啡经乳汁排泄，某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。故哺乳期用药时应注意。授乳妇女服授乳妇女服用丙硫氧嘧啶，将抑制乳儿的甲状腺用丙硫氧嘧啶，将抑制乳儿的甲状腺功能。功能。（四（四)其他途径排泄其他途径排泄 肺、汗液、泪液、唾液、皮肤肺、汗液、泪液、唾液、皮肤46药物的体内过程药物的体内过程(小结小结)n1.1.吸收吸收n概念概念n影响因素影响因素n给药途径给药途径n其它其它 2.2.分布分布n概念概念n影响分布的因素影响分布的因素n体液的体液的pHpH值值n机体的各种屏障机体的各种屏障n药物与血浆蛋白的结药物与血浆蛋白的结合合n3.3.药物的转化或代谢药物的转化或

21、代谢n概念概念 n药物的转化步骤药物的转化步骤n药物的转化结果药物的转化结果n与药物转化有关的酶与药物转化有关的酶n4.4.药物的排泄药物的排泄n概念概念n排泄的特点排泄的特点n药物自肾脏排泄的特点药物自肾脏排泄的特点n药物自胆汁排泄的特点药物自胆汁排泄的特点n药物自其它排泄途径排泄药物自其它排泄途径排泄的特点的特点47 第三节第三节、房室模型、房室模型 (一一)一室模型一室模型 (二二)二室模型二室模型C=C=AeAett+Be+Be-t t 484950第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学n 药物的代谢动力学就是研究药物在体药物的代谢动力学就是研究药物在体内转运和转化的规律，并以数学

22、公式或图内转运和转化的规律，并以数学公式或图解表示。解表示。n研究目的：研究目的：按照药物的体内过程的规律及药物代按照药物的体内过程的规律及药物代谢的动力学特点，制订给药方案，如给药谢的动力学特点，制订给药方案，如给药剂量、给药间隔时间及疗程。剂量、给药间隔时间及疗程。51一、一、一级消除动力学一级消除动力学(恒比消除恒比消除):):每单位时间内消除恒定比例的药量，由每单位时间内消除恒定比例的药量，由于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。方程为方程为 dcdcdtdt =-keC =-keC =-=-keCkeC 其特点为其特点为 (1)(1)半衰

23、期恒定半衰期恒定(t(t 0.6930.693KeKe)（2 2）停药后约经）停药后约经5 5个个t t 药物基本消除完毕药物基本消除完毕 （3 3）时量曲线下面积与所给予的单一剂）时量曲线下面积与所给予的单一剂 成正比。成正比。52535455 二二.零级消除动力学零级消除动力学(恒量消除恒量消除)机体只能以最大能力将体内药物消除，消除速度机体只能以最大能力将体内药物消除，消除速度与与C C0 0高低无关。高低无关。n 方程为方程为dcdcdtdt=-k=-k0 0C C =-k=-k0 0n 其特点为：其特点为：（）半衰期不恒定（）半衰期不恒定 （t t1/2 1/2=0.5 C=0.5

24、C0 0/k/k。）。）（）时量曲线下面积与所给的单一剂量不成正比（）时量曲线下面积与所给的单一剂量不成正比 56第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系n1.1.时量曲线时量曲线:用药后，由于药物的体内过程，用药后，由于药物的体内过程，可使药物的浓度（量）随着时间（时）的推移可使药物的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标、以时间为横坐标作图，即为为纵坐标、以时间为横坐标作图，即为时量曲时量曲线线（time-concentrationtime-concentration）n从一次给药后的时

25、量曲线可看出体内过程吸收、从一次给药后的时量曲线可看出体内过程吸收、分布、代谢、排泄与血药浓度的关系。分布、代谢、排泄与血药浓度的关系。57n峰值浓度峰值浓度（peak concentration）n达峰时间达峰时间（peak time）n有效期有效期（effective period）n半衰期半衰期 （elimination half-life)n曲线下面积曲线下面积（area under the curve，AUC）n生物利用度生物利用度（bio-availability）血药浓度超过有效浓度的时间。与吸收入体内循环的药量成比例，反映了进入体循环药物的相对量。血药浓度下降一半的时间5859

26、60612.2.多次给药的稳态血药浓度多次给药的稳态血药浓度(CssCss)稳态浓度稳态浓度(CssCss)峰浓度峰浓度(Css.maxCss.max)谷浓度谷浓度(Css.minCss.min)626364 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 一、消除半衰期一、消除半衰期 (half life)(half life)t t 0.6930.693KeKe 二、总体清除率二、总体清除率 ClCl（或（或TBCLTBCL）VdVdKeKe 或或 TBCL=A/AUCTBCL=A/AUC 三三、表观分布容积表观分布容积 VdVd=A=AC C 65四、生物利用度生物利用度(b

27、ioavailability,F)(bioavailability,F)不同剂型的药物能吸收并经首过消除后进入体不同剂型的药物能吸收并经首过消除后进入体循环的相对份量及速度。循环的相对份量及速度。A(A(进入体循环药物量）进入体循环药物量）F(F(生物利用度生物利用度)=-)=-100100 D D（服药剂量）（服药剂量）F=F=AUCAUCevevAUCAUCiviv 100 100 (绝对生物利用度绝对生物利用度)F=AUC F=AUC 受试制剂受试制剂AUC AUC 标准制剂标准制剂 100100 （相对生物利用度）（相对生物利用度）66676869 负荷量负荷量 维持量维持量707172