临床科研要览课件.ppt

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1、临床科研要览临床科研要览临床科研临床科研定义定义:以整个人体为观察单位，以临以整个人体为观察单位，以临床观察、调查研究和统计分析为主要床观察、调查研究和统计分析为主要手段，应用流行病学和卫生统计学的手段，应用流行病学和卫生统计学的方法，结合临床实际，从宏观方面研方法，结合临床实际，从宏观方面研究疾病的发生发展过程，揭示健康与究疾病的发生发展过程，揭示健康与疾病的转化规律，提出有效的防治措疾病的转化规律，提出有效的防治措施，增进人类的健康。施，增进人类的健康。临床科研方法与设计临床科研方法与设计 临床临床观察观察 调查研究调查研究 分析统计分析统计人体人体 流行病学流行病学 医学统计学医学统计学

2、 从宏观方面研究临床医学从宏观方面研究临床医学临床科研设计的基本类型临床科研设计的基本类型 描述性研究 descriptive studies临床试验 clinical trials 分析性研究 analytic studies 病例报告病例报告 case report 描述性描述性研究研究 病例病例分析分析 descriptive case series studies 横断面研究横断面研究 cross sectional study临床科研临床科研设计的基本类型设计的基本类型 观察性研究观察性研究 observation studies 分析分析性研究性研究 analytic studie

3、s 实验性研究实验性研究 experiment studies 病例对照研究病例对照研究 case control study 观察观察性研究性研究 回顾回顾性队列研究性队列研究 observation retrospective cohort study studies 前瞻性前瞻性队列研究队列研究 prospective cohort study 横断面横断面研究研究 cross sectional study 随机对照试验随机对照试验 randomized controlled trials 非随机对照试验非随机对照试验 实验实验性研究性研究 no-randomized controll

4、ed trials experiment 历史性历史性对照试验对照试验 studies historical controlled trials 序贯试验序贯试验 sequential trials 自身交叉试验自身交叉试验 cross-over designs病例报告与病例分析病例报告与病例分析单个病例或单个病例或10个以下病例详尽的临床报个以下病例详尽的临床报告。对罕见疾病进行临床研究的一种告。对罕见疾病进行临床研究的一种重重要方式要方式包括：包括：病史，临床表现，特殊检查，诊病史，临床表现，特殊检查，诊断金指标（断金指标（Golden Standard），治疗），治疗效果，预后效果，预后

5、追踪等追踪等横横 断断 面面 研研 究究现状调查（现状调查（survey）或现况调查）或现况调查（prevalence study），患病率调查），患病率调查或或普查普查特点：对暴露因素和患病情况同时进行特点：对暴露因素和患病情况同时进行 调查，调查的对象是调查，调查的对象是自然人群自然人群设计模型：设计模型：坏坏结果，暴露结果，暴露（a）a=21 好结果，暴露好结果，暴露（b）b=180 调查人群调查人群 502 坏结果，无暴露坏结果，无暴露（c）c=7 好结果，无暴露好结果，无暴露（d）d=294横横 断断 面面 研研 究究横 断 面 研 究分析矩阵：结 果 坏（有病）好（无病）暴露 有（

6、+）a (21)b(180)因素 无（-）c (7)d(294)比值比（odds ratio)=ad/bc=4.9病例对照研究病例对照研究回顾回顾性研究性研究。调查。调查患某病的病例组和不患某病的病例组和不患病的对照组，是否暴露于与某病有可患病的对照组，是否暴露于与某病有可疑关系的某些因素中，比较两组的暴露疑关系的某些因素中，比较两组的暴露情况，从中找出该因素与某病是否存在情况，从中找出该因素与某病是否存在联系及联系联系及联系的程度的程度优点优点：省人，时，钱，可分析多：省人，时，钱，可分析多个因素个因素缺点缺点：极易：极易产生偏倚产生偏倚病例对照研究病例对照研究设计模型：暴露因素（a）5 研

7、究组（坏结果）35 无暴露因素（c）30 暴露因素（b）48 对照组（好结果）136 无暴露因素（d）88分析矩阵分析矩阵 结结 果果 研究组研究组 对照组对照组 暴露因素暴露因素 有有（+）无（无（-）X2 检验检验 P=0.02 a(5)b(48)c(30)d(88)序序 贯贯 试试 验验“最省抽样试验最省抽样试验”。事先不规定样本。事先不规定样本大小，大小，每每试验一个或一对受试者后进行试验一个或一对受试者后进行分析，分析，一旦一旦可下结论是即可下结论是即停止试验停止试验可避免盲加大可避免盲加大样本造成浪费，也不致于样本造成浪费，也不致于由于样本由于样本太小而得不到应有太小而得不到应有的

8、结论的结论适用于单指标的临床试验适用于单指标的临床试验队队 列列 研研 究究将被研究者按是否暴露于某一因素分为将被研究者按是否暴露于某一因素分为两组，好比排列成两个队列，然后随访两组，好比排列成两个队列，然后随访若干年，比较暴露与非暴露组疾病的发若干年，比较暴露与非暴露组疾病的发生率或死亡率，是从因到果生率或死亡率，是从因到果的研究的研究分为两种：分为两种：前瞻性前瞻性 回顾性回顾性优点优点：可信度较高，可用于最重要科研：可信度较高，可用于最重要科研缺点缺点：时间长，失访率高，费用高：时间长，失访率高，费用高队队 列列 研研 究究设计模型：设计模型：坏坏结果（结果（a）(2)合格的合格的 研究

9、组研究组|好好结果（结果（b）(78)研究对象研究对象 (80)(3yrs)(CHD)对照组对照组|坏结果（坏结果（c）(26)(80)(3yrs)好好结果（结果（d）(54)随随 机机 对对 照照 研研 究究是一种前瞻性研究。是分析性研究中是一种前瞻性研究。是分析性研究中最最理想的理想的一种设计方案。在研究对象分组一种设计方案。在研究对象分组时采用随机的原则，在观察指标和分析时采用随机的原则，在观察指标和分析资料时采用资料时采用盲法盲法优点优点：可减少主观因素的干扰：可减少主观因素的干扰 科学性强科学性强 可比性好可比性好 结果可靠结果可靠 缺点缺点：花费大：花费大 存在医德问题存在医德问题

10、 实用性较差实用性较差设计模型：设计模型：干预措施干预措施 M.R.5 yrs 坏结果（坏结果（a）(5%)合格的合格的 随随 研究组研究组|好结果（好结果（b）(11%)研究对象研究对象机机对照组对照组|坏结果（坏结果（c）(8%)（CHD）盲盲法法 好结果（好结果（d）(14%)P0.05 0.05随随 机机 对对 照照 研研 究究随随 机机 对对 照照 研研 究究分析矩阵：分析矩阵：结结 果果 坏结果坏结果 好结果好结果 样本样本 干预干预 研究组研究组 a b 指向指向 措施措施 对照组对照组 c d设计方法对结果影响设计方法对结果影响 对门静脉分流术的态度对门静脉分流术的态度 （19

11、66年年Grace门静脉高压的治疗门静脉高压的治疗51篇篇)设计设计方法方法 高度推祟高度推祟 中度推祟中度推祟 不推祟不推祟 无对照组无对照组 24 7 1 有对照，非随机有对照，非随机 10 3 2 随机对照研究随机对照研究 0 1 3 自身交叉对照研究自身交叉对照研究前瞻性前瞻性研究。将两组受试者使用两种不研究。将两组受试者使用两种不同的干预措施，获得结果后即相互交换同的干预措施，获得结果后即相互交换干预措施，最后进行两种干预措施干预措施，最后进行两种干预措施的比的比较较特点特点：两种干预措施都要交叉用于：两种干预措施都要交叉用于每个每个受试者受试者自身交叉对照研究自身交叉对照研究设计模

12、型：设计模型：有效有效 有效有效 治疗方案治疗方案1 无效无效 治疗方案治疗方案2 无效无效 合格合格 对象对象 治疗方案治疗方案2 有效有效 治疗方案治疗方案1 有效有效 无效无效 无效无效 临床临床科研基本科研基本步骤步骤确定科研主题：确定科研主题：科研方案设计科研方案设计 病因病因研究研究 诊断诊断试验研究试验研究 临床临床疗效评估疗效评估 疾病疾病预后评价预后评价 疾病人群疾病人群分布研究分布研究 特殊特殊病例介绍病例介绍临床临床科研基本科研基本步骤步骤确定样本大小：确定样本大小：一类一类（a）错误出现概率：犯假阳性错误）错误出现概率：犯假阳性错误的概率的概率 二类（二类（b）错误出现

13、概率：犯假阴性错误）错误出现概率：犯假阴性错误的概率的概率 研究对象间的变异性大小：研究指标研究对象间的变异性大小：研究指标变异大小变异大小 欲检出组间差别的大小：一般来自预欲检出组间差别的大小：一般来自预试验结果试验结果 数据资料的类型和统计方法：数据资料的类型和统计方法：样本样本大小的估计主要取决于上述五个因素，根据适当的公式大小的估计主要取决于上述五个因素，根据适当的公式或查表获得样本大小或查表获得样本大小的估计值的估计值 临床临床科研基本科研基本步骤步骤防止偏倚：防止偏倚：选择性偏倚：所抽样本不具代表性。选择性偏倚：所抽样本不具代表性。观察观察性偏倚：观察者或被观察性偏倚：观察者或被观

14、察者心理状者心理状态对结论态对结论的影响。的影响。混杂混杂性偏倚：不易被设计者察觉的，难性偏倚：不易被设计者察觉的，难以纠正以纠正的偏倚的偏倚资料分析：资料分析：临床科研注意事项临床科研注意事项 人体的现象和规律人体的现象和规律:复杂性复杂性 一般不允许在人体上直接进行试验一般不允许在人体上直接进行试验 动物试验动物试验-人体人体 复杂性及个体差异复杂性及个体差异 实验研究手段有限实验研究手段有限 临床临床科研特点科研特点科研设计方法科研设计方法:对照、随机分组、采用盲法三方面对照、随机分组、采用盲法三方面来评价来评价研究设计方法最常见问题研究设计方法最常见问题:依次为缺乏对照或对照依次为缺乏

15、对照或对照选择不合理、样本无代表性、结论依据不足、分组选择不合理、样本无代表性、结论依据不足、分组不采用随机方法、未考虑混杂偏倚等不采用随机方法、未考虑混杂偏倚等我国临床科研的现状我国临床科研的现状 不允许人为造成特定的病态，通常抽样的随不允许人为造成特定的病态，通常抽样的随机分布也不充分，因此很难按统计学的实验设计机分布也不充分，因此很难按统计学的实验设计要求，提出严格的试验设计方案要求，提出严格的试验设计方案 如如果果不不按按统统计计学学要要求求进进行行临临床床试试验验，所所得得数数据又无法用统计方法分析据又无法用统计方法分析临床科研实验设计临床科研实验设计研究对象是人体，必须在不损害人体

16、健康的原则研究对象是人体，必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作，凡是动物实验尚未证实是有效下进行研究工作，凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允许轻易在人体上作的、无害的药剂和疗法是不允许轻易在人体上作试验的试验的 临床试验伦理学临床试验伦理学某种致死性疾病，原有疗法很不理想且副作用较大，而一某种致死性疾病，原有疗法很不理想且副作用较大，而一些新的药剂、疗法经动物实验显示较好效果，有一定副作些新的药剂、疗法经动物实验显示较好效果，有一定副作用，估计对人体不会有严重损害时，是可以允许在小范围用，估计对人体不会有严重损害时，是可以允许在小范围内进行严密监视下的人体试验的。被研究的

17、药物或疗法一内进行严密监视下的人体试验的。被研究的药物或疗法一旦证明有效或无效，就应中止试验旦证明有效或无效，就应中止试验在治疗试验过程中，病人病情有变化，不允许再继续进行在治疗试验过程中，病人病情有变化，不允许再继续进行试验时，应立即改变原来的计划，采取急救措施试验时，应立即改变原来的计划，采取急救措施 临床试验伦理学临床试验伦理学临临床床试试验验要要维维护护病病人人的的权权益益，应应贯贯彻彻“知知情情后后同同意意”的的原原则则。即即在在临临床床试试验验进进行行前前，研研究究者者要要先先告告诉诉被被观观察察的的病病人人或或家家属属有有关关试试验验的的目目的的、意意义义，可可能能会会出出现现哪

18、哪些些问问题，一旦出现问题，有什么解救的保证措施题，一旦出现问题，有什么解救的保证措施在在征征得得病病人人同同意意，签签署署“同同意意书书”后后，才才能能正正式式进进行行临临床试验研究，而且病人有权随时退出所进行的临床试验床试验研究，而且病人有权随时退出所进行的临床试验临床试验伦理学临床试验伦理学设计一个实验或研究时，在众多的被研究因素中只宜设计一个实验或研究时，在众多的被研究因素中只宜选择一个或少数几个重要的因素作为研究内容，其他选择一个或少数几个重要的因素作为研究内容，其他未被研究的，而与研究因素同时存在并相互作用的、未被研究的，而与研究因素同时存在并相互作用的、能对研究结果产生影响的众多

19、因素，视为非研究因素能对研究结果产生影响的众多因素，视为非研究因素临床试验的非处理因素临床试验的非处理因素分类采用随机分组，使非处理因素在试验组与对分类采用随机分组，使非处理因素在试验组与对照组之间基本均衡照组之间基本均衡明确诊断标准明确诊断标准 纳入标准，使进入的研究对象符合纳入标准，使进入的研究对象符合研究目的又比较均衡研究目的又比较均衡确定统一的治疗方案、观察指标与方法，基本上确定统一的治疗方案、观察指标与方法，基本上得到相同或相近的处理与观察得到相同或相近的处理与观察临床试验的非处理因素临床试验的非处理因素观观察察性性研研究究不不能能随随机机分分配配研研究究对对象象，难难以以控控制制复

20、复杂杂的的非非处处理理因因素素。为为了了得得到到比比较较真真实实可可靠靠的的研研究究结结果果，往往往往模模拟拟实实验验性性研研究究，如如配配比比的的方方法法，使使某些非处理因素在试验组与对照组基本达到均衡某些非处理因素在试验组与对照组基本达到均衡在结果分析时发现非处理因素在试验组与对照组在结果分析时发现非处理因素在试验组与对照组之间不均衡时，可采用多因素分析方法加以处理之间不均衡时，可采用多因素分析方法加以处理临床观察性研究临床观察性研究临临床床试试验验个个体体差差异异:对对试试验验因因素素的的反反应应，由由于于个个体体存存在在差差异异，即即或或患患者者的的年年龄龄、性性别别、病病情情相相同同

21、，对对试试验验的的药药物物反反应应也也有有差差异异(个个体体间间变变异异)，因因一一个个人人的的某某项项测测定定值值总总有有波波动动，这这是是很很多多原原因因造造成成的，是控制不了的变异的，是控制不了的变异(个体内变异个体内变异)临床研究中个体因素临床研究中个体因素病病人人的的临临床床症症状状是是诊诊断断疾疾病病、衡衡量量疗疗效效的的重重要要内内容容，但但症症状状作作为为观观察察指指标标难难以以客客观观、定定量量测测定定，如如疼疼痛痛、头头晕晕、恶恶心心、咳咳嗽嗽等等，不不能能定定量量测测定定的的指指标标称称“软软”指标指标对于那些不能定量测定的软指标，应尽量将其划分对于那些不能定量测定的软指

22、标，应尽量将其划分为不同的等级，使之半定量化，并注意等级划分的为不同的等级，使之半定量化，并注意等级划分的可行性，订出切实可行的半定量指标可行性，订出切实可行的半定量指标临床试验的软指标临床试验的软指标临临床床试试验验过过程程中中，病病人人接接受受(服服从从，配配合合)的的程程度度，就是病人依从性的高低就是病人依从性的高低病病人人的的依依从从性性与与临临床床试试验验计计划划能能否否执执行行、研研究究结结果果是否真实，关系密切是否真实，关系密切提提高高病病人人的的依依从从性性，并并建建立立一一些些测测定定依依从从性性高高低低的的方法，以估计依从性对试验结果影响的程度方法，以估计依从性对试验结果影

23、响的程度临床试验中患者的依从性临床试验中患者的依从性多中心的临床试验具有很多优点多中心的临床试验具有很多优点可获得不同地区的大量病例，各医疗单位的资料可可获得不同地区的大量病例，各医疗单位的资料可相互核对，可得到较高的客观性相互核对，可得到较高的客观性在实验设计时，应制订各个环节的统一标准和相应在实验设计时，应制订各个环节的统一标准和相应的培训计划以及质量控制措施，并进行预试验的培训计划以及质量控制措施，并进行预试验 临床多中心试验临床多中心试验临床试验一般是按就诊患者人院的顺序进行试验临床试验一般是按就诊患者人院的顺序进行试验试试验验设设计计时时必必须须考考虑虑到到这这种种“时时间间差差”对

24、对结结果果的的影影响响如如果果“时时间间差差”不不可可避避免免，在在统统计计处处理理资资料料时时可可采采用协方差分析方法，判断用协方差分析方法，判断“时间差时间差”对结果的影响对结果的影响临床试验中临床试验中“时间差时间差”“脱离观察脱离观察”的病例，在分析时不能随意去掉，的病例，在分析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察的病例才允许去只有那些与用药无关的脱离观察的病例才允许去掉掉若用寿命表方法计算生存率时，对若用寿命表方法计算生存率时，对“脱离观察脱离观察”的病例的处理方法另有规定的病例的处理方法另有规定 临床试验的失访病例临床试验的失访病例统统计计检检验验一一般般只只能能得得出出“

25、有有无无差差别别”的的判判断断。在在实验设计时必须考虑：实验设计时必须考虑：(1)(1)预预先先确确定定“药药效效差差”和和进进行行差差异异的的显显著著性性检检验验所所需需样样本本例例数数的的设设计计。这这样样，临临床床试试验验后后如有差别，便可作出差别有临床意义的结论如有差别，便可作出差别有临床意义的结论 (2)(2)确确定定新新药药与与旧旧药药疗疗效效相相差差到到什什么么程程度度才才有有意义，研究者需从临床应用的实际价值来考虑意义，研究者需从临床应用的实际价值来考虑临床试验的统计临床试验的统计统计学上第二类错误统计学上第二类错误:药物有效性检验的同时应药物有效性检验的同时应注意药物的安全性

26、检验。旧药的安全性通过大量注意药物的安全性检验。旧药的安全性通过大量临床应用已有确诊，而新药比旧药具有相对大的临床应用已有确诊，而新药比旧药具有相对大的危险性危险性将将“危险危险”当成当成“无危险无危险”所犯的错误，相当于所犯的错误，相当于统计学上第二类错误统计学上第二类错误,往往是很严重的错误往往是很严重的错误临床试验的统计临床试验的统计临临床床试试验验资资料料非非正正态态分分布布:临临床床试试验验所所得得数数据据连连续续性变量的测定值很多是非正态分布的性变量的测定值很多是非正态分布的统统计计处处理理时时，应应将将非非正正态态分分布布的的数数据据变变换换为为正正态态分分布布，或或采采用用非非参参数数统统计计方方法法。当当然然，例例数数较较多多时时，不不必必进进行行数数据据变变换换，可可仍仍按按正正态态分分布布资资料料进进行行数数据据处理处理临床试验的统计临床试验的统计多多指指标标综综合合评评价价:临临床床试试验验的的药药效效评评价价是是依依据据多多数数症症状状指指标标和和观观测测值值作作出出的的综综合合评评价价。采采用用综综合合评评价价方方法法和和多多变变量量统统计计分分析析方方法法可可以以得得出出较较为为全全面的结论面的结论临床试验的统计临床试验的统计个人经验分享个人经验分享个人临床科研经验个人临床科研经验转化医学与输血科研.ppt谢谢！谢谢！Thanks!