补体系统.ppt

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1、第四章第四章补体系统补体系统 补体系统是天然免疫（补体系统是天然免疫（Innate Innate immunityimmunity）的重要组成部分）的重要组成部分 天然免疫系统分子：天然免疫系统分子：主要：补体系统，急性期蛋白，主要：补体系统，急性期蛋白，细胞因子；细胞因子；其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳液、血浆、组织液中），乳 酸和脂肪酸（汗液）等。酸和脂肪酸（汗液）等。Jules Bodet(1870-1961),Discoverer of Complement1894 1894 BordetBordet 发现绵羊抗发现绵羊抗霍乱血清

2、能够溶解霍乱弧霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热菌，加热5656C 30 min C 30 min 阻止其活性；加入新鲜非阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。免疫血清可恢复其活性。Ehrlich Ehrlich 在同时独立发现在同时独立发现了类似现象，将其命名为了类似现象，将其命名为补体（补体（ComplementComplement）补体系统各成分的发现Ferrata等（1907）将新鲜血清在水中透析，可产生不溶性沉淀（优球蛋白成分）和水溶性的上清液（假球蛋白成分），分别使用这两部分都不能产生溶细胞效应，如两部分同时使用，而且只有当优球蛋白部分先与细胞结合后，再加入假球蛋白部分才产生溶细

3、胞活性。这一研究表明补体不是单一成分，至少有两种，后来把存在优球蛋白部分的补体，命名为C1，另一部分为C2 Ritz等（1912）发现眼镜蛇毒可使新鲜的血清丧失溶细胞活性，这一失活现象并非由C1和C2引起的，于是确定了补体的第三种成分C3。Gorder等(1926)从用氨处理的新鲜血清丧失溶细胞活性的实验中，发现了补体的第四种成分C4。进入60年代后，由于蛋白质分离分析技术的发展，逐步地分离纯化了补体的各种成分，并证明C1包括C1q、C1r、C1S三种成分；C3包括C3、C5、C6、C7和C9等6种成分。至今已了解到补体系统由20多种成分组成，是一个极为复杂的酶体系 第一节第一节 概述概述 一

4、一.基本概念基本概念 (一一)补体系统（补体系统（complement system)的概念：的概念：是由存在于人和脊椎动物是由存在于人和脊椎动物血清血清及组织及组织液中的一组经活化后具有液中的一组经活化后具有酶样活性的蛋白酶样活性的蛋白质，质，以及其调节蛋白和相关膜蛋白（受体）以及其调节蛋白和相关膜蛋白（受体）共同组成的系统。共同组成的系统。在机体的免疫系统中担负抗感染和免在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用疫调节作用,并参与免疫病理反应并参与免疫病理反应。(二二)补体系统的组成补体系统的组成 1.补体系统组成：按功能分三组：补体系统组成：按功能分三组：（1 1）固有成分：固有成分：固

5、有成分：固有成分：C1(C1qC1(C1q，C1rC1r，C1s)C1s)C9C9、B B、D D、P P因子、因子、因子、因子、MBLMBL、丝、丝、丝、丝 氨酸蛋白酶。氨酸蛋白酶。氨酸蛋白酶。氨酸蛋白酶。（2 2）调节分子：调节分子：调节分子：调节分子：a.a.可溶性调节因子；可溶性调节因子；可溶性调节因子；可溶性调节因子；b.b.膜结合性调节分子。膜结合性调节分子。膜结合性调节分子。膜结合性调节分子。（3 3）受体成分：受体成分：受体成分：受体成分：C1qRC1qR，CR1CR1，CR2CR2，CR3CR3，C3aR.C3aR.，C5aRC5aR等。等。等。等。2.补体成分命名：补体成分

6、命名：固有成分：用固有成分：用C后加阿拉伯数字表示，后加阿拉伯数字表示，如：如：C1,C4,C2等；等；其他成分：用英文大写字母表示。如：其他成分：用英文大写字母表示。如：B因子、因子、D因子、因子、P因子、因子、H因子等；因子等；裂解片段：小片段用裂解片段：小片段用a表示表示-如：如：C3a；大片段用大片段用b表示表示-如：如：C3b。酶活性成分：符号上划一横线，如：酶活性成分：符号上划一横线，如：C3bBb。灭活补体片段：符号前加灭活补体片段：符号前加 i 表示，如：表示，如：iC3b。二、二、一般性质：一般性质：A.主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞；主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞；B.多数

7、组分为糖蛋白；多数组分为糖蛋白；C.血清中各成分含量不等，血清中各成分含量不等，C3含量最多，含量最多，D因子最少；因子最少；D.正常生理情况下，以非活化形式存在；正常生理情况下，以非活化形式存在；E.性质不稳定：加热性质不稳定：加热56，30min 失活。失活。第二节第二节 补体固有成份补体固有成份一、一、一、一、补体固有成份的组成、命名补体固有成份的组成、命名补体固有成份的组成、命名补体固有成份的组成、命名1 1 参与经典途径活化的补体固有成份按其发现的先后分别参与经典途径活化的补体固有成份按其发现的先后分别参与经典途径活化的补体固有成份按其发现的先后分别参与经典途径活化的补体固有成份按其

8、发现的先后分别命名为命名为命名为命名为C1C1、C2C2、C3C3、C4C4、C5C5、C6C6、C7C7、C8C8和和和和C9C9，其中其中其中其中C1C1由由由由C1qC1q、C1rC1r和和和和C1sC1s三个亚基组成。三个亚基组成。三个亚基组成。三个亚基组成。2 2 参与旁路途径活化的补体固有成份由参与旁路途径活化的补体固有成份由参与旁路途径活化的补体固有成份由参与旁路途径活化的补体固有成份由B B、D D、P P因子和因子和因子和因子和C3C3、C5C9C5C9组成。组成。组成。组成。3 3 MBLMBL途径成份：途径成份：途径成份：途径成份：MBL(MBL(mannose-bind

9、ing lectin,MBLmannose-binding lectin,MBL)，MASPMASP（MBL-MBL-Associated serum Associated serum proteinaseproteinase),C4,C2,C3,C5-C9),C4,C2,C3,C5-C9二、生成部位和理化特征二、生成部位和理化特征二、生成部位和理化特征二、生成部位和理化特征 1 1、补体固有成份是由肝细胞、巨噬细胞、补体固有成份是由肝细胞、巨噬细胞、肠粘膜上皮细胞和脾细胞等合成的糖蛋白，肠粘膜上皮细胞和脾细胞等合成的糖蛋白，含量约占血清球蛋白总量的含量约占血清球蛋白总量的10%10%，其中，

10、其中C3C3含含量最高、量最高、D D因子含量最低。因子含量最低。2 2、固有成份间的分子量差异较大，其中固有成份间的分子量差异较大，其中C1qC1q最大、最大、D D因子最小。因子最小。3 3、对热不稳定，对热不稳定，5656C C、30min30min即被灭活，即被灭活，010 010 C C条件下活性只能保持条件下活性只能保持34d34d。4 4、多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体胆汁和某些添加剂等均可破坏补体三、补体的结构和功能三、补体的结构和功能1、C1分子的结构和功能分子的结构和功能 C1q为为18条肽链组成的胶原

11、蛋白样分子，条肽链组成的胶原蛋白样分子，3条条肽链一组形成肽链一组形成6个亚单位。个亚单位。C1r，C1s均为单链血清蛋白酶。均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下，一分子在钙镁离子参与下，一分子C1q与与2分子分子C1r和和2分子分子C1s形成复合物。形成复合物。C1是经典途径活化的始动分子。是经典途径活化的始动分子。C1q分子的分子的C端球形结构是与端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位，上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的构型改变，成为具有活性的C1r并诱导并诱导C1s的的活化，成为具有酯酶活性的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在在

12、Mg+存在下可启动补体活化存在下可启动补体活化的经典途径。的经典途径。C1qNC蛋白酶活性区蛋白酶活性区SSC1rC1rNCSSC1sC1r、C1s分子结构分子结构（二）（二）C4的分子结构、裂解片段和功能的分子结构、裂解片段和功能,C4为为3肽链结构肽链结构，分别为，分别为、链。链。C4是是C1（C1S)的作用底物之一的作用底物之一 C4C4a C4b 结构图结构图 chain chain参与参与C3和和C5转化酶的形成转化酶的形成过敏毒素过敏毒素（三）（三）C3 C3为为2肽链结构，分别为肽链结构，分别为、链链。三条激活途径的汇合点，起枢纽作用三条激活途径的汇合点，起枢纽作用 C3为为血清

13、中含量最高的补体成分血清中含量最高的补体成分 C3 C3aC3b结构图结构图参与参与C3和和C5转化转化酶的形成酶的形成过敏毒素过敏毒素（四）（四）B因子及其功能因子及其功能 B因子为因子为存在于血清的单链糖蛋白存在于血清的单链糖蛋白。D因子因子Ba（234aa）Bb（505aa）NC蛋白酶活性区蛋白酶活性区C3bC3bBb（C3转化酶）转化酶）（五）（五）C5 C5为为2肽链结构，分别为肽链结构，分别为、链链。SSC5转换酶转换酶 C5aC5b过敏毒素过敏毒素参与攻膜复合体的形成参与攻膜复合体的形成（六）（六）C9,穿孔素穿孔素(Perforin)C9C9和穿孔素结构类似，均为和穿孔素结构类

14、似，均为和穿孔素结构类似，均为和穿孔素结构类似，均为单链结构单链结构单链结构单链结构,N N端以端以端以端以亲水性氨基酸为主，亲水性氨基酸为主，亲水性氨基酸为主，亲水性氨基酸为主，C C端均以疏水性氨基酸为端均以疏水性氨基酸为端均以疏水性氨基酸为端均以疏水性氨基酸为主。主。主。主。被活化后形成管状结构的多聚体，由被活化后形成管状结构的多聚体，由被活化后形成管状结构的多聚体，由被活化后形成管状结构的多聚体，由1010个个个个以上的单体分子组成以上的单体分子组成以上的单体分子组成以上的单体分子组成，可通过其疏水性的，可通过其疏水性的，可通过其疏水性的，可通过其疏水性的C C末末末末端插入细胞膜，导

15、致细胞溶解。端插入细胞膜，导致细胞溶解。端插入细胞膜，导致细胞溶解。端插入细胞膜，导致细胞溶解。NC凝血酶凝血酶亲水区亲水区疏水区疏水区 第三节、第三节、补体系统的激活补体系统的激活 -三条途径：三条途径：经典途径（经典途径（classical pathway）旁路途径（旁路途径（alternative pathway）MBL途径（途径（MBL pathway）（甘露糖结合凝集素）（甘露糖结合凝集素）(一)经典（传统）激活途径：经典（传统）激活途径：激活剂：激活剂：Ag-Ab复合物复合物(IgG、IgM)参与成分：参与成分：C1C9 激活过程（三个阶段）：激活过程（三个阶段）：识别阶段识别阶段

16、 活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段 几个特点：几个特点：几个特点：几个特点：1 1 1 1 抗原抗体特异结合活化抗原抗体特异结合活化抗原抗体特异结合活化抗原抗体特异结合活化 2 2 2 2 反应顺序为反应顺序为反应顺序为反应顺序为C1qrs-C4-C2-C1qrs-C4-C2-C1qrs-C4-C2-C1qrs-C4-C2-C3-C3-C3-C3-C5-C6-C7-C8-C9C5-C6-C7-C8-C9C5-C6-C7-C8-C9C5-C6-C7-C8-C9 3 3 3 3 产生产生产生产生3 3 3 3个转化酶：个转化酶：个转化酶：个转化酶：C1C1C1C1酶酶酶酶,C3,C3,C3,

17、C3转化酶，转化酶，转化酶，转化酶，C5C5C5C5转化酶转化酶转化酶转化酶 4 4 4 4 产生产生产生产生3 3 3 3个过敏毒素（个过敏毒素（个过敏毒素（个过敏毒素（AnaphylatoxinAnaphylatoxinAnaphylatoxinAnaphylatoxin），），），），C3a,C3a,C3a,C3a,C4a,C5a C4a,C5a C4a,C5a C4a,C5a 经典激活途径的特点是从经典激活途径的特点是从C1C1开始的，主要是通过开始的，主要是通过抗原抗原-抗体复合物中的抗体分子结合抗体复合物中的抗体分子结合C1C1的亚成分的亚成分C1qC1q触发此途径的。触发此途径的

18、。复合物中的抗体各类中只有复合物中的抗体各类中只有IgGIgG和和IgMIgM的特异结合的特异结合部位：部位：Cr2Cr2和可与和可与C1qC1q结合。结合。C1qC1q有有6 6个部位可与个部位可与抗体结合，但只需有抗体结合，但只需有2 2个部位与抗体分子结合即足个部位与抗体分子结合即足以活化以活化C1C1。因此。因此IgMIgM只需只需1 1个分子，而个分子，而IgGIgG需需2 2个个以上的分子。以上的分子。IgGIgG各亚类固定各亚类固定C1qC1q的能力是不同的，顺序是的能力是不同的，顺序是IgG3IgG3IgG1IgG1IgG2IgG2，IgG4IgG4无固定补体的能力。无固定补体

19、的能力。除抗原除抗原-抗体复合物能经经典途径激活补体外，核抗体复合物能经经典途径激活补体外，核酸，粘多糖、肝素、鱼精蛋白以及某些酸，粘多糖、肝素、鱼精蛋白以及某些RNARNA肿瘤肿瘤病毒胞膜蛋白等可与病毒胞膜蛋白等可与C1qC1q结合，产生激活补体效结合，产生激活补体效应；纤溶酶及组织蛋白酶可激活相当数量的应；纤溶酶及组织蛋白酶可激活相当数量的C1rC1r和和C1sC1s，然后沿经典途径激活补体其他成分。，然后沿经典途径激活补体其他成分。A.识别阶段识别阶段抗原-抗体复合物（EA）形成后，便结合C1中的C1q，进而激活C1r和C1s，使C1变成有酶活性的C1。Ag-Ab复合物复合物 C1q C

20、1r活化活化 C1s 活化活化B.活化阶段活化阶段 C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶的形成转化酶的形成活化的C1s依次酶解C4和C2，产生的C4b和C2b结合为C4b2b，具有酶活性，称为C3转化酶。它可以裂解C3，并与裂解片段C3b结合形成C4b2b3b，它可以裂解C5，至此，完成了经典激活途径的激活阶段。C.膜攻击阶段膜攻击阶段-膜攻击复合体膜攻击复合体 （C5b6789n）形成形成 C5a C4b2b3b C5 C5b+C6+C7 C5b67+C8 C5b678+C9 C5b6789n(膜攻击复合体)细胞裂解C5bC5b活性极不稳定，但与活性极不稳定，但与C6C6成分结合后形成牢固

21、的成分结合后形成牢固的复合物。再与复合物。再与C7C7结合形成更大的三分子复合物结合形成更大的三分子复合物C567C567时，就脱离了时，就脱离了C3bC3b，并插入靶细胞脂质双层膜中。，并插入靶细胞脂质双层膜中。C567C567无酶活性，其分子排列方式有助于吸附无酶活性，其分子排列方式有助于吸附C8C8，形，形成的成的C5678C5678能使该复合体产生透膜的能力，并在膜能使该复合体产生透膜的能力，并在膜上形成微小的穿膜孔道，细胞内的离子和水分开始上形成微小的穿膜孔道，细胞内的离子和水分开始缓缓流出。复合体中的缓缓流出。复合体中的C8C8具有攻击膜的功能，具有攻击膜的功能，C9C9是是C8C

22、8的促进因子，所以随着结合的的促进因子，所以随着结合的C9C9数目的增加，孔数目的增加，孔道的孔径逐渐增大，最后可结合道的孔径逐渐增大，最后可结合12151215个个C9C9分子。分子。C5678C5678 (9)n(9)n复合物的结构外观像指环一样扣在膜上，复合物的结构外观像指环一样扣在膜上，形成一个类似漏斗样结构。多聚体形成一个类似漏斗样结构。多聚体C9C9插入靶细胞内插入靶细胞内形成一个外径约为形成一个外径约为100mm100mm的圆柱体，其内径约为的圆柱体，其内径约为11nm11nm，下端为，下端为35nm35nm的小孔道。管道内面由许多亲的小孔道。管道内面由许多亲水氨基酸残基和碳水化

23、合所组成，管道外表面与双水氨基酸残基和碳水化合所组成，管道外表面与双层磷脂膜接触的由疏水氨基酸残基组成。层磷脂膜接触的由疏水氨基酸残基组成。补补 体体 活活 化化 的的 经经 典典 途途 径径IgM/IgG-Ag复合复合物物C1q:r:sC4C4b+C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3a Ca+Mg+Ca+（C3C3转化酶）转化酶）C4b2b3b（C5C5转化酶转化酶）识别识别活化活化C5C5b-C6,7,8,9nC5a细胞溶解细胞溶解攻击攻击(二二)旁路（替代）激活途径旁路（替代）激活途径 不经对不经对C1C1、C4C4、C2C2的激活而由的激活而由C3C3、B B因子参与的激活过程称为

24、因子参与的激活过程称为补体激活的旁路补体激活的旁路（替代）途径（替代）途径(alternative pathway)(alternative pathway)，也称备解素途径也称备解素途径(properdinproperdin pathway)pathway)。激活剂：酵母、细菌的多糖成分（激活剂：酵母、细菌的多糖成分（LPSLPS）,凝聚的凝聚的 IgAIgA、IgEIgE等。等。参与成分：参与成分：B B、D D、P P因子、因子、C3C3、C5C9C5C9几个特点：几个特点：1、它它是非特异性的，无须通过特异免疫反应产生是非特异性的，无须通过特异免疫反应产生的抗原的抗原-抗体复合物来激活

25、。抗体复合物来激活。在病原微生物侵入机体时便被激活，产生溶在病原微生物侵入机体时便被激活，产生溶菌作用。这无疑是快速、有效的，特别是对免疫菌作用。这无疑是快速、有效的，特别是对免疫力低下的个体，提供了一个高效的抗病原微生物力低下的个体，提供了一个高效的抗病原微生物感染的手段。感染的手段。2 2、具有一个利用具有一个利用C3b的正向反馈调节。的正向反馈调节。在旁路激活途径中，在旁路激活途径中，C3b既是既是C3的裂解的裂解产物，也是产物，也是C3转化酶（转化酶（C3bBb）的组成成）的组成成分，加速了分，加速了C3的活化，也提高了溶细胞的的活化，也提高了溶细胞的效应。效应。3、必须提供一个吸附或

26、结合补体C3b成分的载体表面。如病原微生物的细胞壁、细胞的细胞膜、甚至凝聚的IgA或IgG4等，结合后才使C3b稳定并沿旁路途径继续被激活。在炎症部位的蛋白水解酶可缓慢地裂解C3，但一旦产生游离于液相的C3b便一瞬间被水解灭活，终止了补体系统的级联反应，因此对自身机体不会造成损害。C3b可以自行转酯化反应而结合在细胞表面，若结合的是自身细胞，则随即被自身细胞产生的调节蛋白迅速灭活。于是只有在无调节蛋白存在的微生物表面结合，这种结合又进一步地与B因子结合，再在其他因子的作用下形成稳定的C3转化酶和C5转化酶。致使补体激活的级联反应继续发展下去，最终导致溶菌效应。补体膜攻击单位结构补体膜攻击单位结

27、构 MACs 造成的细胞膜损伤造成的细胞膜损伤 C7C6C8 C5bC9多聚体C5b+C6+C7+C8+C9=MACs终末终末途径途径经典和旁路途径的主要区别经典和旁路途径的主要区别比较项目比较项目经典途径经典途径旁路途径旁路途径激活物激活物补体固有成份补体固有成份所需离子所需离子C3转化酶转化酶C5转化酶转化酶生物学作用生物学作用IgM/IgG13与抗原与抗原形成的免疫复合物形成的免疫复合物细菌脂多糖、肽聚糖、细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等等C1C9C3、B、D、P因子因子和和C5C9Ca+、Mg+Mg+C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bn

28、Bb(P)在特异性体液免疫在特异性体液免疫的效应阶段起作用的效应阶段起作用参与非特异性免疫，参与非特异性免疫，在感染早期起作用在感染早期起作用（三）、（三）、MBL（甘露糖结合凝集素）激活途径甘露糖结合凝集素）激活途径 激活剂：激活剂：激活剂：激活剂：MBL(mannoseMBL(mannose-binding-binding lectinlectin)MBL MBL复合物：复合物：复合物：复合物：MBLMBL MASP-1 MASP-1（MBL-associated serineMBL-associated serine protease-1 protease-1）MASP-2MASP-2

29、细菌多糖经细菌多糖经细菌多糖经细菌多糖经MBLMBL（Mannose binding Mannose binding lectinlectin）和）和）和）和MASPMASP（MBL MBL 相关的丝氨酸蛋白酶）活化相关的丝氨酸蛋白酶）活化相关的丝氨酸蛋白酶）活化相关的丝氨酸蛋白酶）活化C4C4和和和和C2C2 无无无无C1C1的参与的参与的参与的参与Pathways of complement activationCLASSICALPATHWAYALTERNATIVEPATHWAYactivationof C5LYTIC ATTACKPATHWAYantibodydependentLECTI

30、NPATHWAYantibodyindependentActivation of C3 andgeneration of C5 convertase第四节第四节 补体激活过程的调节补体激活过程的调节补体系统的激活是有序而严密的。激活过程中的酶促放大、级联反应以及C3b的正反馈调节，可以使补体有效物质如同“滚雪球”般大量产生，反应的迅速犹如“雪崩”，这就保证快速、有效地杀灭侵入的病原微生物。补体系统的激活必需在适度调节的情况下补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体感活失控，则大量补体无益

31、消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。应或造成自身组织细胞的损伤。在正常情况下，上述情形并不经常发生，这主要在正常情况下，上述情形并不经常发生，这主要是由于：是由于：（1 1）补体系统不会被轻易的激活。在经典激活途径中依）补体系统不会被轻易的激活。在经典激活途径中依赖抗原赖抗原-抗体复合物的生成，尤其是在膜表面的生成；替抗体复合物的生成，尤其是在膜表面的生成；替代途径中的代途径中的C3C3转化酶只有在具有特定的生物特性的膜上才转化酶只有在具有特定的生物特性的膜上才是稳定的。是稳定的。（2 2）激活是以级联反应方式

32、进行的，而级联反应是一环）激活是以级联反应方式进行的，而级联反应是一环扣一环，环越多制约因素也越多，在任何一环出现问题，扣一环，环越多制约因素也越多，在任何一环出现问题，都可能终止级联反应的进行。这就提供了多途径的控制效都可能终止级联反应的进行。这就提供了多途径的控制效应。应。（3 3）补体系统激活过程中生成的产物极不稳定、极易衰）补体系统激活过程中生成的产物极不稳定、极易衰变。如变。如C4bC4b只有结合在膜上才稳定，大量（约有只有结合在膜上才稳定，大量（约有90%90%）未能）未能结合在膜上的结合在膜上的C4bC4b因上而失活。因上而失活。C2C2只有结合在只有结合在C4bC4b上才会被上

33、才会被C C裂解，裂解裂解，裂解C2bC2b只有结合在只有结合在C4bC4b上，才具有上，才具有C C转化酶的活性。转化酶的活性。C2C2和和C4C4自身极易衰变，这就限制了自身极易衰变，这就限制了C3C3的裂解和的裂解和C5C5转化酶的转化酶的形成，也影响了级联反应的继发效应。形成，也影响了级联反应的继发效应。（4 4）体内还存在多种可溶性的和膜结合的补体调节因子，）体内还存在多种可溶性的和膜结合的补体调节因子，在它们的配合和控制下，补体系统的激活或抑制处于精细在它们的配合和控制下，补体系统的激活或抑制处于精细的平衡状态。的平衡状态。补体活化途径的调节补体活化途径的调节主要包括主要包括（一）

34、（一）补体自身衰变的调节补体自身衰变的调节（二）（二）可溶性补体调节因子的作用可溶性补体调节因子的作用（三）膜补体调节蛋白和补体受体的作用（三）膜补体调节蛋白和补体受体的作用（一）（一）补体自身衰变的调节补体自身衰变的调节 补体系统激活过程中生成的产物极不稳定、极易衰变。1 C1 1 C1 抑制分子（抑制分子（C1 inhibitor,C1INH)C1 inhibitor,C1INH)结合活化的结合活化的C1rC1sC1rC1s，使其失去正常酶解底物使其失去正常酶解底物C4 C4 和和 C2C2的功能的功能 （二）可溶性调节分子的作用（二）可溶性调节分子的作用C1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺

35、陷引起血管神经性水肿2 C4bp2 C4bp的抑制作用（的抑制作用（C4 Binding Protein)C4 Binding Protein)结合结合C4bC4b，抑制抑制C4bC4b与与C2C2的结合，防止的结合，防止C3C3转化酶的组装。转化酶的组装。促进促进I I因子对因子对C4bC4b的蛋白水解的蛋白水解3 H3 H因子因子的的作用作用 （factor H)factor H)能与能与C3bC3b结合，抑制旁路途径结合，抑制旁路途径C3C3转化酶转化酶（C3bBbC3bBb）作为作为I I因子的辅助因子（因子的辅助因子（CofactorCofactor）水解水解C3bC3b为为iC3b

36、iC3b和和C3fC3f4 I4 I因子的抑制作用（因子的抑制作用（FactorIFactorI）裂解裂解C3bC3b为为iC3biC3b和和C3f,C3f,继而裂解继而裂解iC3biC3b为为C3cC3c和和C3dgC3dg 裂解裂解C4bC4b为为C4cC4c和和C4dC4dC3dC3gproteases5 5蛋白的作用蛋白的作用 结合结合5b67,5b67,阻止膜攻击复合物的形成阻止膜攻击复合物的形成6 6 过敏毒素灭活剂过敏毒素灭活剂血清羧肽酶血清羧肽酶N灭活灭活C4a、C3a、C5a，丧失过敏毒素活性丧失过敏毒素活性（三）膜结合性调节分子的作用（三）膜结合性调节分子的作用1、膜辅因子

37、蛋白膜辅因子蛋白(Membrane Cofactor Protein,MCP,CD46)单链单链膜蛋白结构，与膜蛋白结构，与C3b,C4b结合，抑制补结合，抑制补体的活化。体的活化。分布于大部分细胞，分布于大部分细胞，但红细胞缺少但红细胞缺少。I因子的辅助因子，促进因子的辅助因子，促进C3b,C4b灭活，抑灭活，抑制补体活化，比制补体活化，比H因子强因子强50倍倍2、DAF(Decay Accelerating Factor,CD55)促衰变因子促衰变因子单链单链膜蛋白膜蛋白结合结合C3b,C4b，促进促进C3和和C5转化酶衰变。转化酶衰变。抑制补体的活化抑制补体的活化分布于机体大部分细胞，分

38、布于机体大部分细胞，DAF缺陷导致阵发缺陷导致阵发性血红蛋白尿性血红蛋白尿DAFDAF作用机理作用机理3 3、同源性限制因子、同源性限制因子(HRF)(HRF)的作用的作用又称又称C8C8结合蛋白，结合结合蛋白，结合C8,C8,阻断的聚合阻断的聚合第五节、第五节、补体受体补体受体(complement receptor,CR)补体系统不只是具有裂解细胞的功能，补体系统不只是具有裂解细胞的功能，各成分裂解下来游离于液相的小片段，也各成分裂解下来游离于液相的小片段，也多能发挥各种生理效应。这些活性片段是多能发挥各种生理效应。这些活性片段是通过与表达在不同细胞表面的特异性受体通过与表达在不同细胞表面

39、的特异性受体而发挥作用的。而发挥作用的。目前已知的补体活性片段的受体不下目前已知的补体活性片段的受体不下10种，其中以种，其中以C3片段的受体研究的较多。片段的受体研究的较多。概念：细胞膜上存在的能与补体活性分概念：细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白。子相结合的糖蛋白。（一）（一）CR1（CD35）：）：I型补体受体型补体受体 是一种单链的膜上整合糖蛋白，对是一种单链的膜上整合糖蛋白，对C3b和和C4b有高度的亲和性。它普遍存在于红细胞，有高度的亲和性。它普遍存在于红细胞，嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞，嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞，T、B淋巴细胞，树突状细胞等细胞上。

40、淋巴细胞，树突状细胞等细胞上。配体：配体：C3b、C4b CR1的主要功能是：的主要功能是：（1）作为一种补体活化调节因子通过抑制）作为一种补体活化调节因子通过抑制C3转化酶的形成和促进转化酶的形成和促进C3b或或C4b的裂解。的裂解。（2）作为一种调理素（）作为一种调理素（opsonin）受体，增）受体，增强吞噬细胞吞噬和消化包被了强吞噬细胞吞噬和消化包被了C3b或或C4b的的微生物或颗粒的能力。微生物或颗粒的能力。（3）CR1在清除循环系统中存在的免疫复合在清除循环系统中存在的免疫复合物时，发挥重要作用。物时，发挥重要作用。图。图。CR1的清除免的清除免疫复合物效应疫复合物效应（二）（二）

41、CR2（CD21）：）：II型补体受体型补体受体 型补体受体（型补体受体（CR2,C3d受体）是一种相受体）是一种相对分子质量为对分子质量为145000的单链膜上整合糖蛋的单链膜上整合糖蛋白。它存在于白。它存在于B细胞、树突状细胞和上皮细细胞、树突状细胞和上皮细胞表面，它可特异地结合胞表面，它可特异地结合C3d。C3d是在细是在细胞或颗粒表面结合的或抗原胞或颗粒表面结合的或抗原-抗体复合物结抗体复合物结合的合的C3b经经I因子裂解后的产物。因子裂解后的产物。配体：配体：iC3b和和C3d主要生物学功能：主要生物学功能：1.调节调节B细胞增殖、分化、记忆和抗体的产生；细胞增殖、分化、记忆和抗体的

42、产生；2.作为作为EB病毒受体，与某些疾病相关。病毒受体，与某些疾病相关。（三）（三）CR3CR3（Mac-1 Mac-1、CD11b/CD18CD11b/CD18）型补体受体（型补体受体（型补体受体（型补体受体（CR3,iC3bCR3,iC3b受体）是由一个相受体）是由一个相受体）是由一个相受体）是由一个相对分子质量对分子质量对分子质量对分子质量165000165000的的的的 链和一个链和一个链和一个链和一个9500095000的的的的 链以非共链以非共链以非共链以非共价键相连组成的膜上整合蛋白。它表达于各种骨价键相连组成的膜上整合蛋白。它表达于各种骨价键相连组成的膜上整合蛋白。它表达于各

43、种骨价键相连组成的膜上整合蛋白。它表达于各种骨髓细胞的衍生细胞膜上，如嗜中性粒细胞、单核髓细胞的衍生细胞膜上，如嗜中性粒细胞、单核髓细胞的衍生细胞膜上，如嗜中性粒细胞、单核髓细胞的衍生细胞膜上，如嗜中性粒细胞、单核吞噬细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等。在对由吞噬细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等。在对由吞噬细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等。在对由吞噬细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等。在对由iC3biC3b包被的微生物或颗粒吞噬中，它起着重要作包被的微生物或颗粒吞噬中，它起着重要作包被的微生物或颗粒吞噬中，它起着重要作包被的微生物或颗粒吞噬中，它起着重要作用。它具有对碳水化合物特异结合的能力用。它具有对碳

44、水化合物特异结合的能力用。它具有对碳水化合物特异结合的能力用。它具有对碳水化合物特异结合的能力配体：配体：iC3b 主要生物学功能：主要生物学功能：1.介导粘附；介导粘附；2.增强吞噬细胞功能；增强吞噬细胞功能；3.具有凝集素活性。具有凝集素活性。（四）（四）CR4（P150/95 、CD11c/CD18）型补体受体（型补体受体（CR4），有一个相），有一个相对分子质量为对分子质量为15000的的链和与链和与CR3相相同的同的链。它与链。它与iC3b和和C3d结合，它所结合，它所分布的细胞与分布的细胞与CR3相同相同 配体：配体：iC3b和和C3dg 主要生物学功能：主要生物学功能：增强增强F

45、c受体介导的吞噬作用。受体介导的吞噬作用。（五）（五）C3a/C4aC3a/C4a受体和受体和C5aC5a受体受体 配体：配体：C3a/C4aC3a/C4a和和C5aC5a 主要生物学功能：主要生物学功能：介导补体激活的炎症效应。介导补体激活的炎症效应。（六）（六）C1q受体受体 配体：配体：C1q 主要生物学功能：主要生物学功能：免疫调节作用和调节血小板功能。免疫调节作用和调节血小板功能。第六节、第六节、补体的生物学功能补体的生物学功能 主要包括：主要包括：MACMAC的生物效应；的生物效应；活化补体片段的生物效应。活化补体片段的生物效应。(一一)MAC)MAC介导的生物学效应介导的生物学效

46、应 -细胞裂解作用细胞裂解作用 补体系统活化补体系统活化 膜攻击复合物膜攻击复合物MAC MAC 溶解靶细胞（如：奈氏细菌等溶解靶细胞（如：奈氏细菌等G G阴性菌，异型阴性菌，异型红细胞等）。红细胞等）。实际意义：实际意义：A.A.抗感染；抗感染；B.B.自身免疫病。自身免疫病。(二二)补体活化片段介导的生物学作用补体活化片段介导的生物学作用 1.调理作用调理作用 Ag（颗粒性）颗粒性）-Ab 复合复合 C3b、C4b、iC3b 结合于吞噬细胞结合于吞噬细胞CR 吞吞噬免疫复合物。噬免疫复合物。实际意义：抗感染。实际意义：抗感染。2.免疫复合物清除作用免疫复合物清除作用 Ag-Ab复合物（可溶

47、性）复合物（可溶性）C3b或或C4b 与血细胞（如红细胞、血小板）与血细胞（如红细胞、血小板）CR结合结合 吞噬清除。吞噬清除。实际意义：实际意义：a.清除免疫复合物，如抗病毒感染；清除免疫复合物，如抗病毒感染；b.引起免疫性疾病，如免疫复合物沉引起免疫性疾病，如免疫复合物沉 积，引起肾小球肾炎。积，引起肾小球肾炎。3.炎症介质作用炎症介质作用 A.过敏毒素作用：过敏毒素作用：过敏毒素（过敏毒素（anaphylatoxin）：）：C5a、C3a和和C4a C5a、C3a 肥大细胞和嗜碱性粒肥大细胞和嗜碱性粒 细胞（细胞（C5aR、C3aR)释放活性介释放活性介 质质(如；组胺、白三烯及前列腺素

48、等如；组胺、白三烯及前列腺素等)过敏反应性病理变化。过敏反应性病理变化。B.趋化作用：趋化作用：趋化因子（趋化因子（chemotaxin）：）：C5a、C3a、C4a 和和 C5b67 C5a、C3a 吞噬细胞向感染部位聚吞噬细胞向感染部位聚 集集 炎症反应。炎症反应。C.激肽样作用：激肽样作用：C2a、C4a 能增强血管的通透性能增强血管的通透性 炎性渗出、水肿。炎性渗出、水肿。实际意义：实际意义：a.抗感染及清除异物；抗感染及清除异物；b.引起变态反应性疾病及炎性损伤。引起变态反应性疾病及炎性损伤。4.免疫调节作用免疫调节作用 A.C3b 促吞噬细胞生成；促吞噬细胞生成；B.C3b 与与B

49、细胞表面细胞表面CR1结合结合 促促B细胞增殖分化。细胞增殖分化。第七节第七节 补体系统的异常与疾病补体系统的异常与疾病 1.补体缺陷补体缺陷 2.补体与补体与炎症性炎症性疾病疾病 3.补体与病毒感染补体与病毒感染 4.补体与器官移植的超急性排斥补体与器官移植的超急性排斥反应反应 5.补体含量的增高和降低补体含量的增高和降低1。补体缺陷。补体缺陷在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人，除了病人，除了病人，除了病人，除了C2C2缺陷和缺陷和缺陷和缺陷和C1INHC1INH

50、缺陷相对较常见外，缺陷相对较常见外，缺陷相对较常见外，缺陷相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病，这也从反面证实了补体在抗感染免疫和疫病，这也从反面证实了补体在抗感染免疫和疫病，这也从反面证实了补体在抗感染免疫和疫病，这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义。表免疫调节方面的重要意义