10-透皮给药制剂-简化版.ppt

《10-透皮给药制剂-简化版.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《10-透皮给药制剂-简化版.ppt（32页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、2014.06第十章第十章 透皮给药制剂透皮给药制剂2 主要教学内容主要教学内容u 第一节第一节 概概 述述u 第二节第二节 透皮给药制剂的研究及促渗技术透皮给药制剂的研究及促渗技术u 第三节第三节 透皮给药制剂的制备透皮给药制剂的制备u 第四节第四节 透皮给药制剂的质量控制透皮给药制剂的质量控制u 掌握透皮给药制剂定义掌握透皮给药制剂定义分类与特点分类与特点，了解皮肤，了解皮肤的基本生理结构与药物吸收途径；的基本生理结构与药物吸收途径；u 掌握透皮给药制剂中常用的透皮吸收促进剂的特掌握透皮给药制剂中常用的透皮吸收促进剂的特点及其应用，掌握药物透皮给药的原理及影响因素点及其应用，掌握药物透皮给

2、药的原理及影响因素，了解促进药物透皮吸收的新技术；了解促进药物透皮吸收的新技术；u 熟悉透皮给药制剂质量控制的主要内容；熟悉透皮给药制剂质量控制的主要内容；u 熟悉透皮给药制剂的主要研究技术和研究内容；熟悉透皮给药制剂的主要研究技术和研究内容；u 熟悉透皮给药制剂的主要辅料的性质以及透皮给熟悉透皮给药制剂的主要辅料的性质以及透皮给药制剂的制备工艺。药制剂的制备工艺。本章学习要求本章学习要求p 透皮透皮/经皮给药系统经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)是指药物从特殊设计的装置释放出来，通过完整的是指药物从特殊设计的装置释放出来，通过完整的皮

3、肤吸收，进入全身血液系统的控释给药新剂型。皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药新剂型。p TDDS是透皮给药的新剂型，也称为是透皮给药的新剂型，也称为透皮给药制剂（经皮透皮给药制剂（经皮吸收制剂吸收制剂）。）。TDDS通常是指通常是指贴剂贴剂(控释贴片控释贴片)，与，与橡胶膏剂、橡胶膏剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、硬膏剂、涂剂软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、硬膏剂、涂剂等皮肤用药制剂等皮肤用药制剂有本质的区别。有本质的区别。p 严格上讲，严格上讲，TDDS是指皮肤局部给药，药物经皮肤吸收起是指皮肤局部给药，药物经皮肤吸收起全身治疗作用的一类新型给药系统（全身治疗作用的一类新型给药系统（DDS）。）。第一

4、节第一节 概概 述述1.1.透皮给药系统及其特点透皮给药系统及其特点 药物的经皮吸收过程与途径药物的经皮吸收过程与途径l 药物的经皮吸收过程药物的经皮吸收过程 药物的经皮吸收过程主要包括药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收进入血释放、穿透及吸收进入血液循环液循环三个阶段。三个阶段。释放释放是指药物从基质中释放出来而扩散到是指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤表面的过程；皮肤表面的过程；穿透穿透是指药物透过表皮（角质层和活性表是指药物透过表皮（角质层和活性表皮）进入真皮的过程；皮）进入真皮的过程；吸收吸收是指药物透过表皮后，到达真皮是指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪组织，通过毛细血管或毛

5、细淋巴管进入体循环而和皮下脂肪组织，通过毛细血管或毛细淋巴管进入体循环而产生全身作用的过程。产生全身作用的过程。l 药物经皮吸收的途径药物经皮吸收的途径 药物经皮吸收的途径有二条：一是药物经皮吸收的途径有二条：一是表皮途径表皮途径，药物透过，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径；二是收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径；二是皮肤附皮肤附属器途径，属器途径，药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快，但由药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快，但由于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的

6、主要途径。于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的主要途径。第二节第二节 透皮给药制剂的研究及促渗技术透皮给药制剂的研究及促渗技术2.1.1 2.1.1 生理因素生理因素角质层的厚度（人种、年龄、部位）角质层的厚度（人种、年龄、部位）皮肤的条件（健康皮肤的条件（健康/疾病）疾病）皮肤对药物的结合作用与代谢作用皮肤对药物的结合作用与代谢作用皮肤的水合作用皮肤的水合作用2.1 2.1 影响药物透皮吸收的因素影响药物透皮吸收的因素2.1.2 药物性质与剂型因素药物性质与剂型因素分子大小及亲水亲脂性分子大小及亲水亲脂性 药物的扩散系数与分子量的平方根成反比，分子量愈大，分药物的扩散系数与分子量的平方根成

7、反比，分子量愈大，分子体积愈大，药物扩散系数愈小；子体积愈大，药物扩散系数愈小；分子量大于分子量大于600的药物难以通过的药物难以通过皮肤角质层。皮肤角质层。皮肤角质层间质为两亲性结构，亲脂性强和亲水性强的药物皮肤角质层间质为两亲性结构，亲脂性强和亲水性强的药物分子均难以透过角质层。分子均难以透过角质层。pH和和pKa药物熔点与热力活度药物熔点与热力活度药物剂量药物剂量药物浓度药物浓度 开发透皮给药制剂首先选择理化性能适中、作用剂量小、药理开发透皮给药制剂首先选择理化性能适中、作用剂量小、药理活性强的药物活性强的药物2.2 TDDS中常用的透皮（经皮）吸收促进剂中常用的透皮（经皮）吸收促进剂p

8、 透皮吸收促进剂（透皮吸收促进剂（penetration enhancers）是指能是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的一类化学物质。一类化学物质。p 理想的透皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激，无理想的透皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激，无药理活性，无过敏性，理化性质稳定，与药物及药药理活性，无过敏性，理化性质稳定，与药物及药物辅料有良好的相容性，物辅料有良好的相容性，透皮起效快，作用时间长透皮起效快，作用时间长。p 常用的透皮吸收促进剂如下：常用的透皮吸收促进剂如下：2.3 2.3 促进药物经皮吸收的新技术促进药物经皮吸收的新技术l物

9、理学方法物理学方法 离离子子导导入入技技术术(iontophoresis)；电电致致孔孔技技术术(electroporesis)；超超声声波技术波技术(phonophoresis)；微针技术；激光技术；微针技术；激光技术 l化学方法化学方法 化化学学吸吸收收促促进进剂剂的的使使用用；脂脂质质类类物物质质的的合合成成；角角质质层层去去脂脂质质化化；前体药物的合成前体药物的合成 l生物化学方法生物化学方法 生物转化前体药物的合成；皮肤代谢抑制剂的合用生物转化前体药物的合成；皮肤代谢抑制剂的合用 l新型药物载体（纳米载药系统新型药物载体（纳米载药系统NDDS）脂脂质质体体（柔柔性性脂脂质质体体）、类

10、类脂脂质质体体（醇醇质质体体、囊囊泡泡）、纳纳米米乳乳、固体脂质纳米粒（固体脂质纳米粒（SLN）、纳米结构脂质载体（）、纳米结构脂质载体（NLC）2.4 2.4 透皮给药制剂的主要研究内容透皮给药制剂的主要研究内容2.4.1 2.4.1 透皮给药制剂的主要研究内容透皮给药制剂的主要研究内容根据药物的理化性质和药代动学性质进行可行性分析；根据药物的理化性质和药代动学性质进行可行性分析；透皮给药系统处方设计，体外评价药物的透皮效果；透皮给药系统处方设计，体外评价药物的透皮效果；建立质量标准，进行方法学研究；建立质量标准，进行方法学研究；药代动学研究；药代动学研究；安全性评价；安全性评价；临床研究临

11、床研究 2.4.2 2.4.2 处方前研究处方前研究 u（1 1）总剂量的确定）总剂量的确定 透皮给药制剂（贴剂）都有规定的释放总量，药物的透皮给药制剂（贴剂）都有规定的释放总量，药物的释放总量与药物透皮吸收总量密切相关。因此常根据药物释放总量与药物透皮吸收总量密切相关。因此常根据药物的释放总量来确定透皮给药制剂总剂量。的释放总量来确定透皮给药制剂总剂量。u（2 2）表面积的确定）表面积的确定 表面积增大，药物透皮吸收的量增大。根据患者对贴表面积增大，药物透皮吸收的量增大。根据患者对贴附大小的接受程度和实际应用情况，透皮给药制剂（贴剂）附大小的接受程度和实际应用情况，透皮给药制剂（贴剂）的总表

12、面积以不超过的总表面积以不超过4040平方厘米平方厘米为宜。为宜。u（3）药物浓度）药物浓度 即单位面积的药物含量，以硝酸甘油贴片为例，药物即单位面积的药物含量，以硝酸甘油贴片为例，药物浓度在一定范围内（浓度在一定范围内（0.011.0 mg/cm2），皮肤吸收药物百），皮肤吸收药物百分率相当稳定（在分率相当稳定（在36.6%43.5%）。当浓度超过这一范围，）。当浓度超过这一范围，则吸收率减少，说明皮肤的吸收有饱和性，因此，透皮制则吸收率减少，说明皮肤的吸收有饱和性，因此，透皮制剂产品应有单位面积含药量（药物浓度）的限制。剂产品应有单位面积含药量（药物浓度）的限制。u（4）用药时间）用药时间

13、 在皮肤上用药时间越长，吸收率越大。但时间过长，在皮肤上用药时间越长，吸收率越大。但时间过长，应用部位汗液的积累和细菌的繁殖会影响贴剂产品的使用。应用部位汗液的积累和细菌的繁殖会影响贴剂产品的使用。普通透皮制剂一般是普通透皮制剂一般是1贴贴/日或日或1贴贴/3日，特殊缓控释贴剂可日，特殊缓控释贴剂可达达1贴贴/57日（如日（如可乐定降压贴可乐定降压贴）。）。2.4.3 2.4.3 药物透过速率的计算药物透过速率的计算角质层中药物的透过速率角质层中药物的透过速率(吸收速度吸收速度)J(dQ/dt):J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，式中，Cs基质中药物的浓度；基质中药物的浓度；

14、Psc角质层中药物的透过系角质层中药物的透过系数；数；A透过有效面积；透过有效面积；K角质层与基质间的分配系数；角质层与基质间的分配系数；D角角质层中药物的扩散系数；质层中药物的扩散系数；h角质层厚度。角质层厚度。通常其透过速率一定，属于零级动力学过程。通常其透过速率一定，属于零级动力学过程。经皮给药后到达药物稳态透过速率所需时间称为滞留时间经皮给药后到达药物稳态透过速率所需时间称为滞留时间(lag time)，简称时滞，简称时滞 tlag=h2/6D 理想的理想的TDDS要求药物的滞留时间（时滞）在要求药物的滞留时间（时滞）在12小时。小时。2.4.4 2.4.4 药物透皮吸收的动力学研究药

15、物透皮吸收的动力学研究p药物经皮吸收的动力学研究主要是药物经皮吸收的动力学研究主要是以扩散过程为基以扩散过程为基础础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。p药物经皮吸收过程包括药物经皮吸收过程包括药物透过皮肤过程和透过皮药物透过皮肤过程和透过皮肤后在体内的吸收过程肤后在体内的吸收过程，通常采用，通常采用隔室模型与扩散隔室模型与扩散模型结合模型结合的研究模式。的研究模式。相关内容见相关内容见药物动力学药物动力学2.4.5 2.4.5 药物体外透皮吸收的研究药物体外透皮吸收的研究l透皮扩散池透皮扩散池 扩扩散散池池由由供供给给室室(donor cell)和和接

16、接收收室室(receptor cell)组组成成，在在两两室室之之间间可可夹夹持持皮皮肤肤样样品品、贴贴剂剂样样品品或或其其他他控控释释膜膜材材料料，在在供供给给室室装装入入药药物物溶溶液液或或药药物物载载体体，接接收收室室装装入入接接收收介介质质（生生理理盐盐水水、PBS等）。等）。常用的扩散池有常用的扩散池有直立式和卧式直立式和卧式两种。两种。2.4.5 2.4.5 药物体外透皮吸收的研究药物体外透皮吸收的研究l扩散液和接收液扩散液和接收液 （1）扩扩散散液液：对对于于难难溶溶性性药药物物，一一般般选选择择其其饱饱和和水水溶溶液液；对对溶溶解解度度较较大大的的药药物物，应应保保证证扩扩散散

17、液液浓浓度度大大于于接接收收液液浓浓度度至至少少10倍倍以以上上，以以保保证证零零级级动动力力学学要要求求的的药药物扩散梯度。物扩散梯度。（2）接接收收液液：最最简简单单的的接接收收液液是是生生理理盐盐水水和和磷磷酸酸盐盐缓缓冲冲液液。如如果果药药物物在在接接收收液液的的溶溶解解度度小小，可可选选用用不不同同浓浓度度的的PEG400、乙乙醇醇、甲甲醇醇、异异丙丙醇醇水水溶溶液液以以及及一一些些表表面活性剂溶液面活性剂溶液等。等。l透皮实验选用皮肤的种类和皮肤的分离保存透皮实验选用皮肤的种类和皮肤的分离保存皮肤的种类：皮肤的种类：人皮；动物皮（人皮；动物皮（猪、大鼠、小鼠等猪、大鼠、小鼠等）；培

18、养人皮肤；人）；培养人皮肤；人工合成膜工合成膜皮肤的分离和保存皮肤的分离和保存2.4.6 2.4.6 在体透皮吸收的研究在体透皮吸收的研究第三节第三节 透皮给药制剂的制备透皮给药制剂的制备2.2 2.2 透皮给药制剂（贴剂）的常用辅料透皮给药制剂（贴剂）的常用辅料2.1 2.1 透皮给药制剂（贴剂）的分类透皮给药制剂（贴剂）的分类2.3 2.3 透皮给药制剂的主要制备工艺透皮给药制剂的主要制备工艺2.1 2.1 透皮给药制剂（贴剂）的分类透皮给药制剂（贴剂）的分类a a：贮库膜控释型；：贮库膜控释型；b b：膜控释型；：膜控释型；c c：骨架扩散型；：骨架扩散型；d d：贮库骨架型：贮库骨架型

19、l 贮库贮库膜控释型膜控释型 贮库贮库 膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。l膜控释型膜控释型 膜控释型膜控释型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)由药库层、控释由药库层、控释膜层及压敏胶组成，与背衬层及防粘层复合即成。膜层及压敏胶组成，与背衬层及防粘层复合即成。l 骨架扩散型骨架扩散型 药物均匀药物分散或溶解在聚合物骨架（压敏胶）中成为药物贮药物均匀药物分散或溶解在聚合物骨架（压敏

20、胶）中成为药物贮库，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与背衬层及防粘库，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type，TDDS)。l贮库骨架型贮库骨架型 贮库骨架型贮库骨架型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。骨架扩散型的特点。l 压敏胶压敏胶 聚丙烯酸酯类压敏胶；聚丙烯酸酯类压敏胶；硅酮类压敏胶；聚异丁烯类压敏胶等硅酮类压敏胶；聚异丁烯类压敏胶等l 控释膜控释膜 EVA；PET；PE；PP；PVC等等l

21、背衬材料背衬材料 铝塑复合膜铝塑复合膜(铝与铝与PE、PP复合复合)；无纺布；无纺布；PET；高密度；高密度PE等等l 防粘材料防粘材料 硅纸；硅纸；PE、PP、PS薄膜等薄膜等2.2 2.2 透皮给药制剂（贴剂）的常用辅料透皮给药制剂（贴剂）的常用辅料2.3 2.3 透皮给药制剂的制备工艺透皮给药制剂的制备工艺 透皮给药制剂（贴剂）根据其类型与组成透皮给药制剂（贴剂）根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型：有不同的制备方法，主要有三种类型：l涂膜复合工艺涂膜复合工艺l充填热合工艺充填热合工艺l骨架粘合工艺骨架粘合工艺 涂膜复合工艺涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料是将药物分散在高

22、分子材料(压敏胶压敏胶)溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜。亦可以层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜。亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。粘合。涂膜复合工艺涂膜复合工艺v充填热合工艺充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。的保护膜。充填热

23、合工艺充填热合工艺骨架粘合工艺骨架粘合工艺v骨架粘合工艺骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。透透皮皮给给药药制制剂剂的的质质量量控控制制可可分分为为体体外外评评价价和和体体内内评评价两部分：价两部分：l体外评价体外评价 主主要要包包括括药药物物含含量量测测定定、体体外外释释放放度度检检查查、体体外外经经皮皮透透过过性性的的测测定定及及粘粘附附性性能能（初初粘粘力力、持持粘粘力力、剥剥离离强强度度等等）的的检查等。检查等。l体内评价体内评价 生物利用度、药物代谢动力

24、学以及体内外相关性的研究。生物利用度、药物代谢动力学以及体内外相关性的研究。第四节第四节 透皮给药制剂的质量控制透皮给药制剂的质量控制 4.1 4.1 体外释放度检查体外释放度检查v体外释放度测定体外释放度测定方法在方法在中国药典中国药典2005版二部附录版二部附录中有明确规定。中有明确规定。v药药物物释释放放度度与与药药物物透透皮皮速速率率之之间间存存在在明明显显相相关关性性，可可通通过过TDDS的的人人体生物利用度和体内外相关性研究确定药物体外释放度指标。体生物利用度和体内外相关性研究确定药物体外释放度指标。v在在透透皮皮贴贴剂剂的的研研究究中中，如如果果皮皮肤肤是是药药物物透透皮皮吸吸收收的的限限速速屏屏障障，则则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。4.2 4.2 其它质量控制指标其它质量控制指标l透皮给药制剂的其它质量控制指标包括贴剂透皮给药制剂的其它质量控制指标包括贴剂重量差异、重量差异、面积差异、含量均匀度以及粘结性能面积差异、含量均匀度以及粘结性能等等l其中，粘结性能是透皮给药制剂的重要性质之一，具体其中，粘结性能是透皮给药制剂的重要性质之一，具体包括包括180剥离强度、初粘力、持粘力剥离强度、初粘力、持粘力三种指标。具体方三种指标。具体方法见法见中国药典中国药典2005版二部附录。版二部附录。