医学专题—脂肪内分泌学.ppt

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1、脂肪内分泌学-当代当代(dngdi)(dngdi)内分泌领域的研究热内分泌领域的研究热点点第一页，共六十九页。人类人类(rnli)的进化的进化thousands of years100 years第二页，共六十九页。第三页，共六十九页。第四页，共六十九页。第五页，共六十九页。第六页，共六十九页。脂肪脂肪(zhfng)因子的概念因子的概念 提要提要(tyo)炎症炎症(ynzhng)与胰岛素信号通路与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第七页，共六十九页。第八页，共六十九页。SEbstainW(1876)、WilliamsonRT

2、(1901)医生应用水杨酸钠(5-7g/d)，显著降低DM患者尿糖SReidJ(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该患者血糖恢复正常SHotalmisligilGS(1993)研究发现脂肪细胞表达和分泌TNF。AkeycomponentofbetweenObesity&DMSShoelsonS(2002)进一步证实Reid的假说，并发现NSAID抑制了IKK/NF-B通路(tngl)SMaretteA(2003)：肥胖是一种慢性炎症性疾病抗抗炎炎是糖尿病治疗是糖尿病治疗(zhlio)的百年理念的百年理念第九页，共六十九页。第十页，共六十九页。-Ub-Ub-Ub-Ub-

3、UbIKKIKK MEMOI Bp65p50Pp65p50NF-Btargetgenes26S ProteasomevIB?NucleusCytosolI BMembrane(+)vNFBvCytokines(IL-6,TNF-,ICAM-1)vIKKTNF,脂多糖脂多糖(du tn)炎症炎症(ynzhng)通路的信号通路的信号转导转导第十一页，共六十九页。临床流行病学临床流行病学(li xn bn xu)研究研究基础基础(jch)研究研究炎症病因学理论炎症病因学理论(lln)(lln)炎症是胰岛素抵抗的触发因素炎症是胰岛素抵抗的触发因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗代谢综合征代谢综合征炎症因子与炎症因

4、子与2型糖尿病密切相关型糖尿病密切相关（IL-6、CRP、TNF、PAI-1）肥胖肥胖2型糖尿病型糖尿病高血压高血压冠心病冠心病血脂紊乱血脂紊乱痛风痛风水杨酸制剂能抑制水杨酸制剂能抑制NF B及其上游的激活剂及其上游的激活剂IKK 改善胰岛素的信号转导改善胰岛素的信号转导Science.2001,293:1673-1677;J Clin Invest.2002,109:1321-1326Science.2001,293:1673-1677;J Clin Invest.2002,109:1321-1326第十二页，共六十九页。胰岛素输注对胰岛素输注对 NF B 及及I B的影响的影响(yngxi

5、ng)(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265)Ten obese nondiabetic subjects(age 48.310.9 yr)BMI 37(42.6 9.1)kg/m2ChangeinIB(%)100200300400500600700胰岛素输注葡萄糖输注*0246Time(h)0ChangeinnuclearNF-B(%)204060801001201400246Time(h)0*160第十三页，共六十九页。胰岛素抑制炎症因子胰岛素抑制炎症因子(ynz)生成生成(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:325

6、7-3265)ChangeinMCP-1(%)*0246Time(hrs)6070901201301401505016080100110ChangeinsICAM-1(%)*0246Time(hrs)6070901201305080100110*胰岛素输注葡萄糖输注盐水输注第十四页，共六十九页。(Diabetes 2002;51:2005-2011)02602hr6Ins+lipidInsd dIIIIIIq qz ze eIBIBPKC脂肪脂肪(zhfng)引起的引起的PKC激活及激活及I B 降解降解第十五页，共六十九页。02h6h(Diabetes 2002;51:2005-2011)I

7、nsIns+lipid0200040006000aMembrane*0200300500bCytosol*PKC activity(pmol/mg)10040002h6h00.40.61.0cMembrane0.20.800.6d0.10.30.20.40.5CytosolPKCd d mass(arbitrary units)脂肪引起脂肪引起(ynq)的的PKC激活及转位激活及转位第十六页，共六十九页。(Diabetes 2002;51:2005-2011)InsIns+lipid00.40.81.2eMembrane*0.20.51.000.20.30.80.10.4fCytosolPKC

8、 IIII mass(arbitrary units)02h6h脂肪脂肪(zhfng)引起的引起的PKC激活及转位激活及转位第十七页，共六十九页。(Diabetes 2002;51:2005-2011)00.40.81.20.20.51.01.41.6*gh(arbitraryunits)(pmol/L)050100150200250IBmassDAGmass02h6h脂肪脂肪(zhfng)引起的引起的DAG生成及生成及I B 激活激活第十八页，共六十九页。(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1306-1312)4NF-BB12Competitor+(hela)0

9、BlankTroglitazone(W)曲格列酮可抑制曲格列酮可抑制NF-B活性活性withdraw7obesesubjectsAge3252yrBMI37kg/m2(37.060.9)FBG5.5mmol/L第十九页，共六十九页。IKK 抑制剂抑制剂、PP2A抑制抑制剂剂和和TZD对高脂喂养对高脂喂养(wiyng)大鼠代谢的影响大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表(fbio)资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGCon：对照(duzho)HL：高脂OA：冈崎酸Sul：苏林酸RSQ：罗格列酮第二十页，共六十九页。IKK

10、 抑制剂抑制剂、PP2A抑制抑制(yzh)剂剂和和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响对高脂喂养大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表(fbio)资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSG第二十一页，共六十九页。TNF,IL-6andinsulinresistance第二十二页，共六十九页。(FEBS Letters 2003;546:32-36)SSYSYIRS-1PPPPPTNFRAGE-RTORGSK3PKCzPKBAMPKIKKbPKCp85p110IR/IGF-1RJNK1ERK*J Biol Chem,2002;277

11、:48115-48121#J Biol Chem.2004;279(17):17070-8$Mol Endocrinol,2000;14(10):1557-1569 胰岛素信号胰岛素信号(xnho)通路中的负反馈及通路中的负反馈及TNF 引起胰岛素抵抗的途径引起胰岛素抵抗的途径第二十三页，共六十九页。脂肪脂肪(zhfng)因子的概念因子的概念 提要提要(tyo)炎症与胰岛素信号(xnho)通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第二十四页，共六十九页。TGF Visfatin第二十五页，共六十九页。第二十六页，共六十九页。IL-18 IL-

12、18 Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptake Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptakeVisfatin a protein predominantly secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.第二十七页，共六十九页。Adiponectin,IL-18,VisfatinIL-6,TNF,ASP,ResistinLeptinAGE,PAI-1Food intakeBeneficial effectsDeleterious effe

13、ctsCirculationaorta(Guerre-Millo M.Diabetes Metab 2004;30(1):13-19)The adipocyte as an endocrine cell第二十八页，共六十九页。u1=NGTu2=Obu3=IGTu4=T2DMFFA随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；脂联素脂联素则与则与FFA相反，随相反，随IR和糖代谢恶化而减低；和糖代谢恶化而减低；瘦素瘦素在单胖时增加在单胖时增加(zngji)，但，但IGT和和DM-2时呈降低趋势；时呈降低趋势；第二十九页，共六十九页。脂肪因子(ynz)的概念提要提

14、要(tyo)炎症与胰岛素信号(xnho)通路重点脂肪因子的研究进展重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第三十页，共六十九页。第三十一页，共六十九页。AdiponectinSource第三十二页，共六十九页。水平水平(shupng)降低与以下相关降低与以下相关向心性肥胖和胰岛素抵抗2型糖尿病高TG和sd-LDL冠心病水平增加则：水平增加则：HDL增加胰岛素敏感性增加脂联素水平脂联素水平(shupng)与与胰岛素敏感性胰岛素敏感性间正相关间正相关水平降低与以下相关水平降低与以下相关胰岛素抵抗血糖增加血管病变增加脂联素处理可致脂联素处理可致胰岛素敏感性增加血糖下降在血

15、管受损的模型中保护血管减低血管炎症第三十三页，共六十九页。第三十四页，共六十九页。576bp226bp460bpM肝Min6胰岛肝Min6胰岛脂联素受体1(AR1)脂联素受体2(AR2)第三十五页，共六十九页。P0.05P0.05P0.05P0.05低糖（低糖（3.3mM)高糖（高糖（16.7mM)第三十六页，共六十九页。Adiponectin:apleiotropicadipocytokineNatRevImmunol2006;6:772-83第三十七页，共六十九页。脂肪(zhfng)因子的概念提要提要(tyo)炎症与胰岛素信号(xnho)通路重要脂肪因子的研究进展重要脂肪因子的研究进展-脂

16、联素-IL-18-Visfatin-TNF第三十八页，共六十九页。TNF TNF 是是一一非非糖糖基基化化蛋蛋白白，多多种种细细胞胞如如巨巨噬噬细细胞胞、单单核核细细胞胞、中中性性粒粒细细胞胞、NK细细胞胞、肥肥大大细细胞胞及及脂脂肪肪细细胞胞等均具有合成等均具有合成(hchng)、分泌、分泌TNF 的潜能。的潜能。TNF 在胰岛素抵抗的发病机制在胰岛素抵抗的发病机制在胰岛素抵抗的发病机制在胰岛素抵抗的发病机制(jzh)(jzh)中起重要作用。在多中起重要作用。在多中起重要作用。在多中起重要作用。在多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在种胰岛素抵

17、抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在TNFTNF 的的的的过度表达，过度表达，过度表达，过度表达，mRNAmRNA水平较对照组高水平较对照组高水平较对照组高水平较对照组高2-32-3倍。倍。倍。倍。第三十九页，共六十九页。TNF 目前至少有两种目前至少有两种目前至少有两种目前至少有两种TNFTNF受体即受体即受体即受体即1(p55)1(p55)和和和和2(p75)2(p75)。受体。受体。受体。受体1 1介导介导介导介导TNFTNF 的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；的几乎所有效应如

18、凋亡、分化和增殖等；而受体而受体而受体而受体2 2仅在特定的细胞仅在特定的细胞仅在特定的细胞仅在特定的细胞(xbo)(xbo)如胸腺细胞如胸腺细胞如胸腺细胞如胸腺细胞(xbo)(xbo)和和和和T T细胞细胞细胞细胞(xbo)(xbo)中参与细胞中参与细胞中参与细胞中参与细胞(xbo)(xbo)分化的调控。分化的调控。分化的调控。分化的调控。第四十页，共六十九页。ABCDEFGHIJKLMNOP242322212019181716151413121110987654321Field1 分泌蛋白：分泌蛋白：84种，其中种，其中60 种为首次发现在脂肪组织表种为首次发现在脂肪组织表达。包括经典的激

19、素、细胞因子、生长因子、载脂蛋达。包括经典的激素、细胞因子、生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相关的酶类等。白、补体和类固醇代谢相关的酶类等。受体：受体：120种种，转录，转录(zhun l)因子：因子：74种，糖、脂种，糖、脂代谢相关基因：代谢相关基因：156种。种。88种受体，种受体，69 种转录因子，种转录因子，112个糖、脂代谢相个糖、脂代谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达关基因为首次发现在脂肪组织表达Yang YS(Yang YS(杨义生杨义生杨义生杨义生),et al.),et al.Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846Bioch

20、em Biophys Res Commun.2003,300:839-846第四十一页，共六十九页。MarkerIL-18R IL-18R IL-18500bp300bpIL-18是已知的细胞因子，是已知的细胞因子，但以往但以往(ywng)无脂肪细胞可分泌的报告无脂肪细胞可分泌的报告Yang YS(Yang YS(杨义生杨义生杨义生杨义生),et al.),et al.Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846Biochem Biophys Res Commun.2003,300:839-846第四十二页，共六十九页。P0.05P0.05TNFTNF

21、(10ng/ml*3d)(10ng/ml*3d)使脂肪细胞使脂肪细胞(xbo)(xbo)葡萄糖转运减少葡萄糖转运减少6060。IL-18IL-18（100ng/ml*16h)100ng/ml*16h)可改善可改善TNFTNF 引发的胰岛素抵抗引发的胰岛素抵抗(增加增加16.816.8)P=0.007P0.001IL-18IL-18不影响基础不影响基础(jch)(jch)的脂肪细胞葡萄糖转运的脂肪细胞葡萄糖转运可剂量依赖的增强可剂量依赖的增强InsIns刺激刺激(cj)(cj)的葡萄糖转运的葡萄糖转运0 0500050001000010000150001500020000200002500025

22、0003000030000ContrlInsInsIL-18+TNF3 3H-G uptake(dpm)H-G uptake(dpm)TNFIns第四十三页，共六十九页。选其中选其中选其中选其中4141例行例行例行例行(l xn)(l xn)高胰岛素正葡萄糖钳夹试验高胰岛素正葡萄糖钳夹试验高胰岛素正葡萄糖钳夹试验高胰岛素正葡萄糖钳夹试验IL-18浓度浓度(nngd)与钳夹试验的值与钳夹试验的值及及clamp(ISI)指数皆明显负相关指数皆明显负相关R=-0.419 P=0.006MIL-18R=-0.396 P=0.010M/I(clamp ISI)正常对照(duzho)11例正常体重PCOS

23、10例肥胖PCOS20例M：葡萄糖输注率值；：葡萄糖输注率值；clamp ISI：组织胰岛素敏感性：组织胰岛素敏感性M/I值值第四十四页，共六十九页。R=-0.405 P=0.009IL-18HOMA-IL-18R=0.334 P=0.035MCRgMCRg：葡萄糖代谢：葡萄糖代谢：葡萄糖代谢：葡萄糖代谢(dixi)(dixi)清除率清除率清除率清除率 IL-18与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与细胞细胞(xbo)功能正相关功能正相关 第四十五页，共六十九页。01.03.05.0-1.5-0.5FMVDhs-CRPHOMAIL-6IL-18APNMS4.2

24、0%-0.7mg/dl-0.8-0.5pg/mlp0.001p=0.04p=0.01p=0.045-31pg/mlp=0.0362.3ug/mp=0.02-30%p0.001203040100subjectswithmetabolicsyndromePIOfor1yearComparewithplaceboDiabetesCare.2006;29(5):1071-1076第四十六页，共六十九页。PCOS患者的IL-18水平显著升高；且由钳夹试验测得的反映胰岛素敏感性的各值与IL-18浓度间显著负相关可促进可促进(cjn)3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运即脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运

25、即胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗改善TZD可降低可降低IL-18水平水平提示提示 IL-18与其它与其它(qt)(qt)炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗 在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，在胰岛素抵抗状态下，IL-18IL-18升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应升高是机体的代偿反应第四十七页，共六十九页。脂肪因子(ynz)的概念提要提要(tyo)炎症(ynzhng)与胰岛素信号通路重点脂肪因子的研究进展重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNF第四十八页，共六十九页。Hug et al,scie

26、nce,2005Visfatin:a new adipokine第四十九页，共六十九页。Visfatin又称前又称前B细胞克隆细胞克隆(k ln)增强因子（增强因子（PBEF）PBEF是是1994年由年由Samal等首先克隆成功，分子量为等首先克隆成功，分子量为52kDa脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏(gnzng)、骨髓、淋巴细、骨髓、淋巴细胞表达。早期被认为胞表达。早期被认为B细胞的一种生长因子，既往也称为前细胞的一种生长因子，既往也称为前B细细胞集落增强因子胞集落增强因子(PBEF)在急性肺部炎症和败血症时在急性肺部炎症和败血症时VISFATIN升高升

27、高具有调节具有调节NAD依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平滑肌依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平滑肌细胞的成熟细胞的成熟生长因子样的生物学作用生长因子样的生物学作用Samal et al.Mol Cell Biol,1994Samal et al.Mol Cell Biol,1994第五十页，共六十九页。Visfatin在人和小鼠的内脏在人和小鼠的内脏(nizng)脂肪组织高表达脂肪组织高表达Fukuhara et al,science,2005CorrelationbetweenplasmaPBEF/visfatinlevelsandvisceralfatarea(left)orsu

28、bcutaneousfatarea(right)in101maleandfemalehumansubjects.第五十一页，共六十九页。EXPRESSION OF VISFATINFukuhara et al,science,2005第五十二页，共六十九页。杂合子杂合子(hz)小鼠血糖水平较高小鼠血糖水平较高Fukuhara et al,science,2005第五十三页，共六十九页。Visfatin 能够模拟胰岛素降低能够模拟胰岛素降低(jingd)小鼠的血糖小鼠的血糖Fukuhara et al,science,2005第五十四页，共六十九页。Serum visfatin increase

29、s with progressive B-cell deteriorationAbel L,Berta C,Merce F,et al.Diabetes 2006,55(3):2871-2875PBSInsVisIns+VisRelativePI3Kactivity第五十五页，共六十九页。第五十六页，共六十九页。Visfatin与胰岛素的不同点与胰岛素的不同点血浆血浆visfatin水平并不随饥饿或进食而波动水平并不随饥饿或进食而波动血浆血浆visfatin水平远较水平远较insulin水平低水平低Visfatin激活激活(j hu)胰岛素受体的方式不同胰岛素受体的方式不同第五十七页，共六十九

30、页。TheassociationbetweenadiponectinandT2DMwasnolongersignificantafteradjustmentsforBMIorWHR.OnlyWHRwasindependentlyassociatedwithplasmavisfatinlevel61T2DMpatientsand59nondiabeticsubjectsJClinEndocrinolMetab.2006;91(1):295-9P=0.002P0.001第五十八页，共六十九页。Elevated plasma level of visfatin in patients with ty

31、pe 2 diabetes The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2006,91(1):295-299第五十九页，共六十九页。Serum visfatin increases with progressive B-cell deteriorationAbel L,Berta C,Merce F,et al.Diabetes 2006,55(3):2871-2875第六十页，共六十九页。Cytokineexpressioninhumanleukocytes第六十一页，共六十九页。VisfatininIBD:Serumlevela

32、ndtissueexpression第六十二页，共六十九页。Livervisfatinexpressionaftersevereweightloss第六十三页，共六十九页。Modulation of VisfatinFRosiglitazone：visfatinF脂肪细胞分化脂肪细胞分化(fnhu)：visfatin F脂多糖、脂多糖、IL-6、IL-1 和和TNF-：visfatin 地塞米松地塞米松(d s i m s n)visfatin第六十四页，共六十九页。VISFATIN FUNCTIONF对内脏脂肪细胞，促进前脂肪细胞的分化，脂对内脏脂肪细胞，促进前脂肪细胞的分化，脂肪的聚集肪的

33、聚集F模拟胰岛素的作用，增强葡萄糖的转运，脂肪模拟胰岛素的作用，增强葡萄糖的转运，脂肪的生成的生成(shn chn)，降低肝糖的输出，胰岛素的增，降低肝糖的输出，胰岛素的增敏作用敏作用第六十五页，共六十九页。SOME DOUBTS ABOUT VISFATINFVISFATIN的表达与代谢综合征？的表达与代谢综合征？F胰岛素的模拟胰岛素的模拟(mn)作用：作用：VISFATIN 在血中仅在血中仅3-10%的胰岛素浓度，的胰岛素浓度，且不受进食调节；肥胖小鼠内脏脂肪组织中且不受进食调节；肥胖小鼠内脏脂肪组织中VISFATIN表达增加，表达增加，VISFATIN是是IR代偿反应？代偿反应？F增加胰

34、岛素敏感性的同时增加内脏脂肪的积聚？增加胰岛素敏感性的同时增加内脏脂肪的积聚？F在炎症疾病及氧化应激中的作用？在炎症疾病及氧化应激中的作用？FVISFATIN分泌：脂肪细胞坏死分泌：脂肪细胞坏死?第六十六页，共六十九页。第六十七页，共六十九页。谢谢谢谢(xi xie)第六十八页，共六十九页。内容(nirng)总结脂 肪 内 分 泌 学。Reid J(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该患者血糖恢复正常。Shoelson S(2002)进一步证实Reid的假说，并发现NSAID抑制了 IKK/NF-kB通路。IKKa抑制剂、PP2A抑制剂和TZD对高脂喂养大鼠代谢(dixi)的影响。IL-6,TNFa,。30(1):13-19)。洪洁 顾卫琼 张翼飞等中华内分泌代谢(dixi)杂志，2003,19:173-176第六十九页，共六十九页。