细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用.ppt

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1、细菌耐药机制及碳青霉稀类细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用抗生素的应用吉林省人民医院细菌耐药原因细菌耐药原因细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制抗感染治疗应遵循的原则抗感染治疗应遵循的原则细菌耐药原因细菌耐药原因：1、缺乏行政和法律界定、缺乏行政和法律界定2、畜牧养殖业中广泛使用，导致细菌的驯化和进化、畜牧养殖业中广泛使用，导致细菌的驯化和进化3、抗菌素压力过大、抗菌素压力过大-泛耐菌产生泛耐菌产生 (1)(1)三代头孢菌素过量使用三代头孢菌素过量使用-ESBLs -ESBLs ESBLs ESBLs 大肠杆菌、肺克、其他肠杆菌科大肠杆菌、肺克、其他肠杆菌科 MRSA MRSA 甲氧西林耐药

2、金葡菌甲氧西林耐药金葡菌 VRE VRE 万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌 (2)(2)四代头孢菌素过量使用四代头孢菌素过量使用-鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 （3 3）碳青霉烯类过量使用）碳青霉烯类过量使用-鲍曼不动杆菌，绿脓杆菌鲍曼不动杆菌，绿脓杆菌耐药的主要机理耐药的主要机理产生灭活酶靶位改变低通性屏障作用(膜通透性下降及生物被膜)主动外运细胞缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性细菌耐药机制细菌耐药机制-内酰胺类内酰胺类细胞壁通透性降低，与PBPs亲和力与结合力降低，产-内酰胺酶，自溶氨基甙类氨基甙类摄入减少，产钝化酶，核糖体30S亚基改变，EH下降和PH下降，降低氨基甙活性大环内脂类大环内

3、脂类核糖体50S亚基改变，局部PH下降可降低活性四环素类四环素类药物外流加快，细菌体内积蓄减少，核糖体30S亚基改变，产生灭活酶氯霉素氯霉素摄入减少，产生氯霉素乙酰转移酶林可类林可类核糖体50S亚基改变万古霉素万古霉素不易产生耐药性喹诺酮类喹诺酮类细胞外膜OMPF降低，摄入减少，膜传导通道改变胞内积蓄减少等关于关于ESBLs的临床要点的临床要点1.1.产产-内酰胺酶内酰胺酶克雷伯菌属，大肠杆菌多见克雷伯菌属，大肠杆菌多见2.能水解青霉素及能水解青霉素及、IVIV代头孢菌素的代头孢菌素的-内酰胺环内酰胺环 （头孢他啶、头孢曲松、头孢（头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）噻肟、头孢吡肟）并并氨

4、曲南氨曲南上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，检验师也要上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，检验师也要报耐药，临床医师也不能使用报耐药，临床医师也不能使用-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素素。3.头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响4.ESBLs多数可被克拉维酸抑制。多数可被克拉维酸抑制。马忠森马忠森AmpC酶的临床要点酶的临床要点概概 念：念：AmpCAmpC酶由酶由AmpCAmpC基因编码的、主要由基因编码的、主要由染色体介导的诱导酶。染色体介导的诱导酶。产酶菌产酶菌:肠杆菌属肠杆菌属(阴沟肠杆菌等阴沟肠杆菌等)，G-G-菌菌:弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质

5、沙雷菌、铜绿假单孢菌属、莫根菌属。铜绿假单孢菌属、莫根菌属。耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂环类和酶抑制剂其控制基因其控制基因(AmpC基因基因)可突变为持续过量产可突变为持续过量产酶株！酶株！近年质粒介导的产近年质粒介导的产AmpC酶株增加酶株增加选择药物：选择药物：四代头孢、碳青酶烯类四代头孢、碳青酶烯类马忠森马忠森金属酶的临床要点金属酶的临床要点是以金属离子为中心的一大类是以金属离子为中心的一大类B内酰胺酶，最早腊样内酰胺酶，最早腊样杆菌、芳香黄杆菌、芽孢杆菌、军团菌产金属酶，近年杆菌、芳香黄杆菌、芽孢杆菌、军团菌产金属酶，近年粘

6、质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、嗜水气单胞菌和粘质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、嗜水气单胞菌和鲍曼不动杆菌等相继产生金属酶，多由染色体介导，对鲍曼不动杆菌等相继产生金属酶，多由染色体介导，对克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦不敏感，而且能水解包克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦不敏感，而且能水解包括碳青霉烯类的括碳青霉烯类的B内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。分为三个亚群：分为三个亚群：来自菌种来自菌种耐药耐药敏感敏感3a假单胞菌、绿脓、鲍曼假单胞菌、绿脓、鲍曼金属酶作底物最多金属酶作底物最多青霉素、头孢菌素类、青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类碳青霉烯类3b嗜水气单胞菌芳香黄杆菌嗜水气单胞菌芳香黄杆菌碳青霉烯

7、类碳青霉烯类青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素真正意义上碳青霉烯酶真正意义上碳青霉烯酶3c军团菌军团菌头孢菌素，碳青霉烯头孢菌素，碳青霉烯酶酶中国产ESBLs细菌的发生率高1.汪复，中国感染与化疗杂志 2009;9(5):325ESBLs(+)56.2%3752/6678ESBLs(-)43.8%2926/66782008年年ESBLs发生率：发生率：CHINET，中国，中国1大肠埃希菌大肠埃希菌ESBLs发生率发生率ESBLs(+)43.6%1611/3693ESBLs(-)56.4%2082/3693肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs发生率发生率*ESBLs=超广谱内酰胺酶(Extended

8、-Spectrum-lactamase)中国包括头孢菌素类和喹诺酮类在内的抗生素对产ESBLs肠杆菌科细菌的耐药率很高1.汪复，中国感染与化疗杂志2009;9(5):325耐药率（耐药率（%）l住院时间较长（再次住院、住院两周以上尤为重要）住院时间较长（再次住院、住院两周以上尤为重要）l入住入住ICU（ICU中中ESBL株发生率最高）株发生率最高）l各种插管和机械通气（独立危险因素）各种插管和机械通气（独立危险因素）l血透血透l近期手术（急症腹腔手术、胃造瘘或空肠造瘘）近期手术（急症腹腔手术、胃造瘘或空肠造瘘）l肠道病原菌定植肠道病原菌定植l抗生素，尤其是氧亚氨基抗生素，尤其是氧亚氨基-内酰胺

9、类药物的使用史内酰胺类药物的使用史u环丙沙星耐药或喹喏酮药物治疗为肺克产环丙沙星耐药或喹喏酮药物治疗为肺克产ESBLs的危险因素的危险因素u近期接受三代头孢治疗或口服广谱抗生素是高度危险因素近期接受三代头孢治疗或口服广谱抗生素是高度危险因素院内产院内产ESBLs细菌感染风险因素细菌感染风险因素l加强对病原菌及其药敏监测，提高标本送检率：加强对病原菌及其药敏监测，提高标本送检率：早期发现早期发现MDRMDR菌株菌株,减少经验用药和盲目用药，有效控制感染减少经验用药和盲目用药，有效控制感染 。l控制耐药菌株的传播：控制耐药菌株的传播：u隔离产隔离产ESBLsESBLs 菌患者菌患者:慢性重症患者是

10、产慢性重症患者是产ESBLsESBLs菌的主要来源。菌的主要来源。u严格的护理措施：控制流行的重要手段。严格的护理措施：控制流行的重要手段。如洗手、器械单用、排如洗手、器械单用、排泄物处理等泄物处理等l合理使用抗菌素合理使用抗菌素:u滥用抗菌素滥用抗菌素,特别是广谱抗菌素特别是广谱抗菌素,是寄生是寄生ESBLESBL菌株的重要原因。菌株的重要原因。u用广谱抗菌素治疗轻微感染促使质粒介导的耐药性的广泛传播。用广谱抗菌素治疗轻微感染促使质粒介导的耐药性的广泛传播。u-内酰胺类抗生素的限制使用内酰胺类抗生素的限制使用u抗生素的策略性替换：大量使用某种抗生素是选择性产生特定耐药抗生素的策略性替换：大量

11、使用某种抗生素是选择性产生特定耐药株的主要危险因素。株的主要危险因素。对对ESBLsESBLs的预防的预防俞云松超广谱B-内酰胺酶研究概况中国抗生素杂志2003,28,712张阳根超广谱内酰胺酶研究进展JiangxiJ.MedLabSci.2007,25,254Drugs2010;70(3)感染类型感染类型病原体来源病原体来源一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗a a全身感染（主要指全身感染（主要指菌血症、肺炎、腹菌血症、肺炎、腹腔内败血症、复杂腔内败血症、复杂性尿路感染【尿脓性尿路感染【尿脓毒症】）毒症】）社区获得性社区获得性厄他培南厄他培南阿米卡星阿米卡星院内获得性院内获得性亚胺培南亚胺培南/

12、西司他丁西司他丁美罗培南美罗培南阿米卡星阿米卡星非复杂性尿路感染非复杂性尿路感染社区获得性社区获得性磷霉素磷霉素b b呋喃妥英呋喃妥英b、阿莫、阿莫西林西林/克拉维酸克拉维酸院内获得性院内获得性磷霉素磷霉素b b呋喃妥英呋喃妥英b 、阿、阿莫西林莫西林/克拉维酸克拉维酸a a：需要体外敏感性试验支持：需要体外敏感性试验支持b b：磷霉素及呋喃妥因对于其他非大肠埃希菌尿路细菌疗效不佳：磷霉素及呋喃妥因对于其他非大肠埃希菌尿路细菌疗效不佳产产ESBLs的细菌推荐的治疗方案的细菌推荐的治疗方案抗感染治疗应遵循的原则：抗感染治疗应遵循的原则：目标治疗目标治疗明确了病源菌，获得了抗生素敏感性实验结果明确

13、了病源菌，获得了抗生素敏感性实验结果经验治疗经验治疗尽可能保证初始治疗的正确尽可能保证初始治疗的正确根据感染部位根据感染部位-可能的病原菌可能的病原菌根据发病场所根据发病场所-可能原发病可能原发病根据年龄情况根据年龄情况当地细菌感染的流行病学资料当地细菌感染的流行病学资料根据发病场所根据发病场所_ _判断感染病原微生物判断感染病原微生物总体住院病人背景总体住院病人背景医院获得性感染（医院获得性感染（HAP）病原排序（国内、外）病原排序（国内、外）革兰阴性菌革兰阴性菌6090%革兰阳性菌革兰阳性菌4010%铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、金葡菌、链球菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、金葡菌、链球菌

14、、肠球菌，还包括病毒、支原体等肠球菌，还包括病毒、支原体等社区获得性感染（社区获得性感染（CAP）病原排序（国内外）病原排序（国内外）革兰阳性菌革兰阳性菌5580%革兰阴性菌革兰阴性菌4520%其他：支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡其他：支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌氏菌根据发病场所根据发病场所_ _判断感染病原微生物判断感染病原微生物医院获得性感染病原排序（国外）医院获得性感染病原排序（国外）ICU背景背景金葡菌金葡菌31.7%铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌29.8%不动杆菌属不动杆菌属 9.9%真菌真菌14.0%大肠埃西氏杆菌大肠埃西氏杆菌6.8%肠球菌肠球菌5.4%（西欧（西

15、欧17国，国，2001）根据发病场所根据发病场所_ _判断感染病原微生物判断感染病原微生物医院获得性感染病原排序（国外医院获得性感染病原排序（国外）呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（VAPVAP）革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌 7075%7075%金葡菌金葡菌 2033%2033%混合感染混合感染 40%40%根据细菌感染的流行病学资料根据细菌感染的流行病学资料了解本地区的细菌感染的流行病学资料最了解本地区的细菌感染的流行病学资料最为重要。为重要。目前国内目前国内 HAP HAP：肺克、大肠、绿脓、鲍曼、嗜麦芽：肺克、大肠、绿脓、鲍曼、嗜麦芽窄食假单胞菌窄食假单胞菌 CAP CAP：肺炎链球菌：肺

16、炎链球菌40%40%、流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌36%36%、金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌14%14%、大肠杆菌、大肠杆菌7%7%、卡他莫、卡他莫拉菌拉菌5%5%起始治疗选择正确的重要性！起始治疗选择正确的重要性！感染性疾病的经验治疗感染性疾病的经验治疗降阶梯治疗降阶梯治疗 HAPHAP或重症或重症CAPCAP发病率及死亡率高发病率及死亡率高 初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化 不充分治疗可增加死亡率不充分治疗可增加死亡率 推荐使用广谱抗生素治疗推荐使用广谱抗生素治疗HAPHAP或重症或重症CAPCAP。(美国胸科协会美国胸科协会1993)1993)开始使用广谱抗

17、生素覆盖所有可能致病菌开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌4848 72h72h后根据细菌学检测结果调整抗生素后根据细菌学检测结果调整抗生素更有针对性更有针对性 (2001.3(2001.3布鲁塞尔布鲁塞尔)感染性疾病的经验治疗感染性疾病的经验治疗降阶梯治疗降阶梯治疗l一步到位，不要越位一步到位，不要越位l经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况及经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况及药敏资料确定药敏资料确定l适用于严重或危及生命的患者，一般不适用适用于严重或危及生命的患者，一般不适用CAPCAP碳青霉烯碳青霉烯+斯沃斯沃+抗真菌药抗真菌药 (2001.7(2001.7阿姆斯特丹阿姆斯特丹)感

18、染性疾病的经验治疗感染性疾病的经验治疗降阶梯治疗降阶梯治疗碳青霉烯抗生素使用的原则碳青霉烯抗生素使用的原则病原菌明确：病原菌明确：MDR MDR肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染 用用I I类碳青霉烯类碳青霉烯 (Ertapenem)铜绿或鲍曼铜绿或鲍曼 用用IIII类碳青霉烯类碳青霉烯 (imipenemormeropenem)非耐药非耐药(MDR)(MDR)菌感染菌感染 限制使用碳青霉烯限制使用碳青霉烯病原菌不明确：病原菌不明确：晚发性或中、重度晚发性或中、重度HAP/VAP高度怀疑高度怀疑MDR菌感染，包括产菌感染，包括产ESBL和和AmpC菌菌具有感染具有感染MDR菌的危险因素菌的危险因

19、素以往抗生素治疗失败，尤其三代头孢无效以往抗生素治疗失败，尤其三代头孢无效可作为一线治疗药物治疗、产可作为一线治疗药物治疗、产ESBL重症感染的首选重症感染的首选Indications for ErtapenemIndications for Ertapenem对对G G-菌包括菌包括MDRMDR肠杆菌科细菌具有高抗菌活性肠杆菌科细菌具有高抗菌活性 甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌、肠杆菌科细菌具有高度抗菌活性；菌等革兰阳性菌、肠杆菌科细菌具有高度抗菌活性；嗜血杆菌属、卡他莫拉菌、脑膜炎等对本品高度敏感。嗜血杆菌属、卡他莫拉菌、

20、脑膜炎等对本品高度敏感。但对但对MRSAMRSA、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌对本品耐药。属等细菌对本品耐药。对大多数青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱对大多数青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱-内酰内酰胺酶稳定，但可被金属酶水解。胺酶稳定，但可被金属酶水解。厄他培南 1g/天 有效治疗复杂腹腔感染（ComplicatedIAI）急性盆腔感染（AcutePelvicInfection）复杂皮肤及皮肤结构感染（cSSSI）糖尿病足感染（Diabeticfootinfections）社区获得性肺炎（CAP）复杂泌尿道感染和肾盂肾炎（cUTIandPyeloneph

21、ritis）1.1.引起耐药的危险性与使用不成比例引起耐药的危险性与使用不成比例 -对对MDRMDR病原体极小的选择压力病原体极小的选择压力 2.ESBL/2.ESBL/其他耐药肠杆菌科细菌，是其敏感性保持不变其他耐药肠杆菌科细菌，是其敏感性保持不变 -不影响非发酵菌不影响非发酵菌 3.3.使得铜绿对亚胺培南使得铜绿对亚胺培南/西司他丁西司他丁,左氧和头孢吡肟敏左氧和头孢吡肟敏 感性改善感性改善 -对肠道菌群没有明显的筛选作用对肠道菌群没有明显的筛选作用 4.4.所有抗菌药物都筛选耐药，需合理使用所有抗菌药物都筛选耐药，需合理使用/不能代替感不能代替感控措施控措施厄他培南与其他碳青霉烯类抗生素

22、的区别厄他培南与其他碳青霉烯类抗生素的区别总结抗感染治抗感染治疗一定要密切关注耐一定要密切关注耐药细菌的菌的现状。状。准确准确选择经验治治疗药物物选择正确的抗生素治正确的抗生素治疗时，一定要，一定要优化治化治疗方案。方案。剂量、量、给药方式、方式、疗程及点滴程及点滴时间有效的使用有效的使用细菌学菌学检查结果。果。选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织浓度/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功不全/肝功不全/肝肾功联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 经验性抗感染治疗合理选择药物经验性抗感染治疗合理选择药物评估病原体有的而放矢！评估耐药性到位不越位！评估严重性广谱VS 窄谱？单药VS 联合？+謝謝大家的耐心 S T PCC CC.7.2E-mail：