病理学与病理生理学3硕士生病理与病生04教学文案.ppt

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1、病理学与病理生理学3硕士生病理与病生04细胞表细胞表面抗原面抗原血型抗原血型抗原组织相容性组织相容性抗原抗原白白细细胞胞分分化化抗抗原原CD2CD3CD25CD10CD20CD38CD45CD71CD41CD42CD8.肿瘤相关肿瘤相关抗原抗原胃癌胃癌肺癌肺癌肝癌肝癌鼻咽癌鼻咽癌大肠癌大肠癌宫颈癌宫颈癌乳腺癌乳腺癌结肠癌结肠癌卵巢癌卵巢癌胰腺癌胰腺癌喉癌喉癌脑胶质瘤脑胶质瘤骨肉瘤骨肉瘤病毒病毒HFRSV新城疫新城疫甲肝甲肝轮状轮状登革登革乙肝乙肝RSV乙脑乙脑流感流感马雅罗马雅罗Mayaro基孔贡亚基孔贡亚ChikungunyaRossRiver罗斯河罗斯河盖塔盖塔Getah柯萨奇柯萨奇狂犬狂

2、犬新培斯新培斯Sindbis细菌细菌大肠杆菌大肠杆菌沙门氏菌沙门氏菌痢疾杆菌痢疾杆菌军团杆菌军团杆菌结核杆菌结核杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌麻风杆菌麻风杆菌霍乱弧菌霍乱弧菌寄生虫寄生虫血吸虫血吸虫疟原虫疟原虫弓形虫弓形虫旋毛虫旋毛虫丝虫丝虫毛滴虫毛滴虫绦虫绦虫利什曼原虫利什曼原虫可溶性可溶性抗原抗原酶酶血浆血浆蛋白蛋白毒素毒素细胞细胞因子因子补体补体激素激素小分子小分子化合物化合物 抗体技术的研究和抗体的研发，是生抗体技术的研究和抗体的研发，是生物技术发展的永恒主题物技术发展的永恒主题 抗体广泛用于临床疾病的诊断和研究抗体广泛用于临床疾病的诊断和研究 目前在美国单克隆抗体类药物已占目前在美国单克隆抗体

3、类药物已占FDAFDA所批生物药的所批生物药的3/4 3/4 第一章第一章抗体类型和抗体技术发展抗体类型和抗体技术发展 第一代第一代 多克隆抗体多克隆抗体 第二代第二代 单克隆抗体单克隆抗体 第三代第三代 基因工程抗体基因工程抗体 第四代第四代 全人抗体全人抗体？鼠源单抗临床应用的障碍鼠源单抗临床应用的障碍 血清半衰期短，血清半衰期短，20h 抗原抗体结合力、亲和力不够抗原抗体结合力、亲和力不够 募集效应细胞产生副作用募集效应细胞产生副作用 HAMA反应：反应：810天出现，天出现，2030天高峰，天高峰，anti-id封闭与抗原结合位点，抗鼠抗体加速单封闭与抗原结合位点，抗鼠抗体加速单抗清除

4、抗清除 过敏性休克过敏性休克影响单抗与靶细胞或抗原结合影响单抗与靶细胞或抗原结合引起变态反应和器官损害引起变态反应和器官损害HAMA反应示意图反应示意图 第一代第一代 多克隆抗体多克隆抗体 第二代第二代 单克隆抗体单克隆抗体 第三代第三代 基因工程抗体基因工程抗体 第四代第四代 全人抗体全人抗体？小鼠抗体嵌合抗体重构抗体人源抗体鼠100%33%10%0人067%90%100%第一代第一代 多克隆抗体多克隆抗体 第二代第二代 单克隆抗体单克隆抗体 第三代第三代 基因工程抗体基因工程抗体 第四代第四代 全人抗体全人抗体？小鼠抗体嵌合抗体重构抗体人源抗体鼠100%33%10%0人067%90%100

5、%人人鼠嵌合抗体鼠嵌合抗体 改型抗体（又称人源化抗体）改型抗体（又称人源化抗体）小分子抗体小分子抗体 双特异抗体双特异抗体 抗体融合蛋白抗体融合蛋白基因工程抗体的类型基因工程抗体的类型1、嵌合抗体、嵌合抗体将人将人IgC区区与鼠与鼠IgV区区相连接，从相连接，从而在同一抗体分子中含有不同属来源的抗而在同一抗体分子中含有不同属来源的抗体。体。构建嵌合抗体的基本原构建嵌合抗体的基本原理，从杂交瘤细胞基因组中理，从杂交瘤细胞基因组中分离和鉴别出功能性可变区分离和鉴别出功能性可变区基因，与人基因，与人Ig恒定区基因相恒定区基因相连接，插入适当的载体中，连接，插入适当的载体中，构建成人构建成人鼠嵌合的重

6、链和鼠嵌合的重链和轻链基因，然后共转染骨髓轻链基因，然后共转染骨髓瘤细胞，使之表达嵌合抗体。瘤细胞，使之表达嵌合抗体。表表1 FDA1 FDA批准上市的批准上市的单单克隆抗体克隆抗体药药物物产产品品研究者研究者适适应应症症目目标标抗原抗原批准批准年份年份抗体抗体类类型型ReoproReoproCentocoCentocor r心血管疾病心血管疾病IIIIIIIIIIII19941994嵌合抗体嵌合抗体RituxanRituxanIDECIDEC非霍奇金氏非霍奇金氏淋巴癌淋巴癌CD20CD2019971997嵌合抗体嵌合抗体RemicadRemicade eCentocoCentocor r类风

7、类风湿关湿关节节炎炎TNF-TNF-19991999嵌合抗体嵌合抗体SimulecSimulect tNovartiNovartis s肾脏肾脏移植移植CD25CD2519981998嵌合抗体嵌合抗体2、改型抗体、改型抗体应用应用CDR移植技术，即移植技术，即将鼠单抗将鼠单抗V区区中互补决定区中互补决定区（CDR）序列取代人源抗体相序列取代人源抗体相应应CDR序列，重构成既具有鼠序列，重构成既具有鼠源性单抗特异性，又保持人抗源性单抗特异性，又保持人抗体亲和力的体亲和力的CDR移植抗体移植抗体（CDR-graftedAb），也称为），也称为改型抗体或人源化抗体。改型抗体或人源化抗体。表表1 FD

8、A1 FDA批准上市的批准上市的单单克隆抗体克隆抗体药药物物产产品品研究者研究者适适应应症症目目标标抗原抗原批准批准年份年份抗体抗体类类型型SynagisMedimmune呼吸道感染呼吸道感染F protein1998人源化抗体人源化抗体ZenapaxPDL肾脏肾脏移植移植CD251997人源化抗体人源化抗体HerceptinGenentech乳腺癌乳腺癌HER2/neu1998人源化抗体人源化抗体MylotargCelltech白血病白血病CD332000人源化抗体人源化抗体CampathMillennium淋巴瘤淋巴瘤CD522001人源化抗体人源化抗体XolairGenentech中度至

9、中度至严严重的重的因敏感引起的因敏感引起的哮喘哮喘IgE2003人源化抗体人源化抗体Herceptin Genentech 乳腺癌乳腺癌HER2 2006人源化抗体人源化抗体3、小分子抗体、小分子抗体利用细菌表达决定抗体特异性的结构域，利用细菌表达决定抗体特异性的结构域，所获抗体片段大小仅为所获抗体片段大小仅为IgG分子的分子的1/3-1/12，因此称之为小分子抗体。因此称之为小分子抗体。小分子抗体包括：小分子抗体包括：Fab 1/3 Fab 1/3 Fv 1/6 Fv 1/6 ScFv 1/6 ScFv 1/6 单域抗体单域抗体 1/12 1/12 MRU MRU Fab片段片段Fab片段由

10、重链片段由重链VH加加CH1及完整的轻链及完整的轻链构成，在细菌的启动子控制下，在大肠杆菌构成，在细菌的启动子控制下，在大肠杆菌中表达而合成中表达而合成Fab，大小为完整抗体的，大小为完整抗体的1/3，其结构与木瓜蛋白酶消化完整抗体后所产生其结构与木瓜蛋白酶消化完整抗体后所产生的的Fab片段一致。用片段一致。用DNA重组技术制备的嵌重组技术制备的嵌合合Fab片段，其片段，其V区为鼠源性，而区为鼠源性，而CH1、C为人源性的。为人源性的。FVFV片段片段 FV FV片段由片段由V VH H和和V VL L组成，是抗体的抗原结合组成，是抗体的抗原结合部位，分子量只有完整分子的部位，分子量只有完整分

11、子的1/61/6。采用共价。采用共价结合的结合的FVFV片段，在不改变其分子大小的情况下，片段，在不改变其分子大小的情况下，可避免可避免V VH H或或V VL L的解离。的解离。单域抗体和最小识别单位单域抗体和最小识别单位单域抗体是指单域抗体是指VH或或VL，其分子大小仅，其分子大小仅为完整抗体的为完整抗体的1/12。由单个。由单个CDR构成的小分构成的小分子抗体称为最小识别单位（子抗体称为最小识别单位（MRU）。）。单链抗体单链抗体 单链抗体分子是由一条单一肽链按单链抗体分子是由一条单一肽链按V VH H-Linker-V-Linker-VL L 或或V VL L-Linker-V-Lin

12、ker-VH H 的顺序组成。分子大小是完整抗体分子的的顺序组成。分子大小是完整抗体分子的1/61/6，ScFvScFv是抗体与抗原结合的最小单位。是抗体与抗原结合的最小单位。ScFvScFv具有以下特点：具有以下特点：具有与原亲本抗体相同的特异性和亲和具有与原亲本抗体相同的特异性和亲和力，但由于分子很小，免疫原性弱，克服了完整力，但由于分子很小，免疫原性弱，克服了完整抗体不易到达靶细胞、清除慢和易引起超敏反应抗体不易到达靶细胞、清除慢和易引起超敏反应及组织损伤等缺点；及组织损伤等缺点；制备流程较其他基因工程抗体简单，可制备流程较其他基因工程抗体简单，可由大肠杆菌发酵产生；由大肠杆菌发酵产生；

13、无无FcFc段段，所所以以减减少少了了与与非非靶靶细细胞胞上上FcFc受受体体结结合合，使使其其更更特特异异性性集集中中于于靶靶细细胞胞部部位位，有有利于作为载体用于药物的导向治疗；利于作为载体用于药物的导向治疗；易进行分子改造，易进行分子改造，ScFvScFv基因片段还可以基因片段还可以与适当的酶基因或毒素蛋白基因重组，转入适与适当的酶基因或毒素蛋白基因重组，转入适当的表达系统，可产生出酶联抗体或具有与抗当的表达系统，可产生出酶联抗体或具有与抗原结合特异性和细胞毒性的重组免疫毒素。原结合特异性和细胞毒性的重组免疫毒素。4.4.双特异抗体双特异抗体(bispecific antibody,Bs

14、Ab)(bispecific antibody,BsAb)一个抗体分子中的两个抗原结合部一个抗体分子中的两个抗原结合部位可分别结合两种不同的抗原决定簇。位可分别结合两种不同的抗原决定簇。制备：制备：化学偶联技术化学偶联技术 基因工程技术基因工程技术 二次杂交瘤技术二次杂交瘤技术在导向治疗中的应用在导向治疗中的应用药物导向药物导向药物导向药物导向 肿瘤细胞抗原肿瘤细胞抗原肿瘤细胞抗原肿瘤细胞抗原 BsAbBsAb 效应物（细胞毒素等）效应物（细胞毒素等）效应物（细胞毒素等）效应物（细胞毒素等）细胞导向细胞导向细胞导向细胞导向 肿瘤细胞抗原肿瘤细胞抗原肿瘤细胞抗原肿瘤细胞抗原 BsAb BsAb

15、效应细胞（效应细胞（效应细胞（效应细胞（CTLCTLCTLCTL、LAKLAKLAKLAK等）等）等）等）双特异性抗体双特异性抗体抗人肝癌单抗抗人肝癌单抗/抗人抗人CD3单抗单抗抗抗Her2/neu单抗单抗/抗人抗人CD16单抗单抗抗人抗人CD20单抗单抗/抗人抗人CD3单抗单抗抗人卵巢癌单抗抗人卵巢癌单抗/抗人抗人CD3单抗单抗 5.5.抗体融合蛋白和免疫毒素抗体融合蛋白和免疫毒素 将编码抗原结合部位的基因片段将编码抗原结合部位的基因片段（FabFab或或FvFv段）与毒素或酶的基因融合段）与毒素或酶的基因融合在一起，可将特定的生物活性物质导在一起，可将特定的生物活性物质导向特定部位。向特定

16、部位。抗体融合蛋白抗体融合蛋白抗人卵巢癌单抗抗人卵巢癌单抗-IL-12血吸虫病抗独特型抗体血吸虫病抗独特型抗体-IL-12表表1 FDA1 FDA批准上市的批准上市的单单克隆抗体克隆抗体药药物物产产品品研究者研究者适适应应症症目目标标抗原抗原批准批准年份年份抗体抗体类类型型EnbrelEnbrelImmunexImmunex类风类风湿关湿关节节炎炎TNF-TNF-19981998抗体融合抗体融合蛋白蛋白AlefaceptAlefaceptBiogenBiogen银银屑病屑病CD2CD220032003抗体融合抗体融合蛋白蛋白 重组免疫毒素重组免疫毒素借助借助借助借助DNADNADNADNA重组

17、技术，将编码抗体和毒素的基因连重组技术，将编码抗体和毒素的基因连重组技术，将编码抗体和毒素的基因连重组技术，将编码抗体和毒素的基因连接在一起，产生的免疫毒素为重组免疫毒素。接在一起，产生的免疫毒素为重组免疫毒素。接在一起，产生的免疫毒素为重组免疫毒素。接在一起，产生的免疫毒素为重组免疫毒素。白喉毒素白喉毒素白喉毒素白喉毒素 相思豆毒素相思豆毒素相思豆毒素相思豆毒素 假单胞菌外毒素假单胞菌外毒素假单胞菌外毒素假单胞菌外毒素优点：高效、非特异性毒性较低、体内稳定性优点：高效、非特异性毒性较低、体内稳定性优点：高效、非特异性毒性较低、体内稳定性优点：高效、非特异性毒性较低、体内稳定性较好、易穿透肿瘤

18、、安全较好、易穿透肿瘤、安全较好、易穿透肿瘤、安全较好、易穿透肿瘤、安全 全人抗体的研究全人抗体的研究 鼠鼠-人杂交瘤人杂交瘤 人人-人杂交瘤人杂交瘤 转人转人IgIg基因组小鼠基因组小鼠 抗体库技术抗体库技术 非杂交瘤技术制备单抗非杂交瘤技术制备单抗 通过基因转染方法改良鼠骨髓瘤通过基因转染方法改良鼠骨髓瘤细胞，筛选稳定的鼠细胞，筛选稳定的鼠-人嵌合细胞，使人嵌合细胞，使融合的杂交瘤细胞遗传性稳定，不易融合的杂交瘤细胞遗传性稳定，不易丢失染色体，可长期、稳定地分泌全丢失染色体，可长期、稳定地分泌全人单克隆抗体。人单克隆抗体。鼠鼠-人杂交瘤技术人杂交瘤技术 鼠鼠-人杂交瘤技术人杂交瘤技术 问题

19、：问题：鼠源成分残留鼠源成分残留 稳定性差稳定性差 染色体丢失染色体丢失 人人-人杂交瘤技术人杂交瘤技术 问题：问题：能稳定分泌抗体的亲本细胞很难获得能稳定分泌抗体的亲本细胞很难获得稳定性差稳定性差染色体易丢失染色体易丢失 人人-人杂交瘤技术人杂交瘤技术 英国剑桥大学英国剑桥大学Karpas A(2001)Karpas A(2001)报报道建立了人道建立了人-人杂交瘤技术，获得人杂交瘤技术，获得Karpas 707HKarpas 707H人骨髓瘤细胞株，可制备人骨髓瘤细胞株，可制备全人抗体。全人抗体。转入人的转入人的Ig基因组基因组免疫动物免疫动物全人抗体全人抗体基因敲除小鼠基因敲除小鼠转人转

20、人转人转人IgIgIgIg基因组小鼠基因组小鼠基因组小鼠基因组小鼠抗体库技术抗体库技术 基础：基础：基础：基础：PCR PCR PCR PCR技术的建立技术的建立技术的建立技术的建立 抗体分子在大肠杆菌的功能性表达抗体分子在大肠杆菌的功能性表达抗体分子在大肠杆菌的功能性表达抗体分子在大肠杆菌的功能性表达 噬菌体展示技术的发展噬菌体展示技术的发展噬菌体展示技术的发展噬菌体展示技术的发展 抗体库的种类：抗体库的种类：初期的抗体库初期的抗体库 噬菌体抗体库噬菌体抗体库 大容量抗体库大容量抗体库 人淋巴细胞人淋巴细胞 抗原筛选产生特异克隆抗原筛选产生特异克隆 RT-PCR 轻链重链基因轻链重链基因 转

21、印至转印至NC DNA重组重组 组合抗体库组合抗体库 E.coli随机表达随机表达1.1.1.1.初期抗体库初期抗体库初期抗体库初期抗体库噬菌体抗体（噬菌体抗体（phageantibody）是将克隆的）是将克隆的人人AbV区基因与一种丝状噬菌体区基因与一种丝状噬菌体DNA上的基因上的基因-或基因或基因精确连接，转染细菌后在其膜表面表精确连接，转染细菌后在其膜表面表达达Fab段（或单链抗体）段（或单链抗体）-噬菌体外壳蛋白噬菌体外壳蛋白（基因（基因-或基因或基因产物）产物）的融合蛋白。的融合蛋白。2.2.噬菌体抗体库噬菌体抗体库这种噬菌体在一定意义上讲相当于这种噬菌体在一定意义上讲相当于一个人一

22、个人B B细胞克隆，将细胞克隆，将B B细胞全套可变区细胞全套可变区基因克隆出来与噬菌体基因克隆出来与噬菌体DNADNA相连，导入相连，导入细菌体内使之表达，可制备人全套抗体，细菌体内使之表达，可制备人全套抗体，称为噬菌体抗体库。称为噬菌体抗体库。问题：问题：1 1、从未经免疫动物的抗体库获得、从未经免疫动物的抗体库获得的抗体其亲和力不高的抗体其亲和力不高 抗体体内生成的理论抗体体内生成的理论 抗原刺激前，机体具有抗体初级库抗原刺激前，机体具有抗体初级库 抗原刺激后，抗体生成的细胞群体被选择，抗原刺激后，抗体生成的细胞群体被选择，并发生克隆性增殖。并发生克隆性增殖。在抗原的反复刺激下，抗体的在

23、抗原的反复刺激下，抗体的V区发生高频区发生高频率突变，产生高亲和力抗体的细胞被选择，抗率突变，产生高亲和力抗体的细胞被选择，抗体进行类别转换，最终抗体成熟。体进行类别转换，最终抗体成熟。抗体亲和力改造抗体亲和力改造链替换链替换(ChainShuffling)计算机辅助设计下的定点突变计算机辅助设计下的定点突变高亲和力克隆的选择高亲和力克隆的选择 2、抗体库的库容不足以涵盖某种动物、抗体库的库容不足以涵盖某种动物的抗体多样性的抗体多样性 3.3.大容量抗体库大容量抗体库?天然抗体库天然抗体库 半合成抗体库半合成抗体库 全合成抗体库全合成抗体库 抗体库的优点：抗体库的优点：抗体库的优点：抗体库的优

24、点：1.1.1.1.多数外源抗原对人体有害，不能随意对人体进行多数外源抗原对人体有害，不能随意对人体进行多数外源抗原对人体有害，不能随意对人体进行多数外源抗原对人体有害，不能随意对人体进行免疫。噬菌体抗体无须免疫，可直接从非免疫动物抗体免疫。噬菌体抗体无须免疫，可直接从非免疫动物抗体免疫。噬菌体抗体无须免疫，可直接从非免疫动物抗体免疫。噬菌体抗体无须免疫，可直接从非免疫动物抗体库中筛选出特异性抗体，并能筛选针对该物种自身抗原库中筛选出特异性抗体，并能筛选针对该物种自身抗原库中筛选出特异性抗体，并能筛选针对该物种自身抗原库中筛选出特异性抗体，并能筛选针对该物种自身抗原的抗体；的抗体；的抗体；的抗

25、体；2.2.2.2.轻、重链随机组合的多样性多于供体轻、重链随机组合的多样性多于供体轻、重链随机组合的多样性多于供体轻、重链随机组合的多样性多于供体B B B B细胞产生抗细胞产生抗细胞产生抗细胞产生抗体的多样性，构建一种噬菌体抗体文库，可供产生针对体的多样性，构建一种噬菌体抗体文库，可供产生针对体的多样性，构建一种噬菌体抗体文库，可供产生针对体的多样性，构建一种噬菌体抗体文库，可供产生针对多种特异性抗原的人源抗体，从而克服了难以建立人多种特异性抗原的人源抗体，从而克服了难以建立人多种特异性抗原的人源抗体，从而克服了难以建立人多种特异性抗原的人源抗体，从而克服了难以建立人-人人人人杂交瘤的困难

26、；杂交瘤的困难；杂交瘤的困难；杂交瘤的困难；3.3.3.3.细菌增殖快，培养成本低廉，适合工业化大规模细菌增殖快，培养成本低廉，适合工业化大规模细菌增殖快，培养成本低廉，适合工业化大规模细菌增殖快，培养成本低廉，适合工业化大规模生产，为临床大量应用抗体提供了可能。生产，为临床大量应用抗体提供了可能。生产，为临床大量应用抗体提供了可能。生产，为临床大量应用抗体提供了可能。总抗体库（总抗体库（master librarymaster library）人们将有望在原核系统模拟体内免疫过人们将有望在原核系统模拟体内免疫过程，并任意克隆针对任何抗原的抗体。程，并任意克隆针对任何抗原的抗体。非杂交瘤技术制

27、备单抗非杂交瘤技术制备单抗人人人人B B B B淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞转染转染转染转染EBEBEBEB病毒及生长因子病毒及生长因子病毒及生长因子病毒及生长因子B B B B细胞永生化细胞永生化细胞永生化细胞永生化 Humira是是Abbott/CATAbbott/CAT公司开发的一种治疗类风湿公司开发的一种治疗类风湿关节炎的抗体药物，关节炎的抗体药物，2002 2002年上市，是完全人源化单年上市，是完全人源化单抗，这是抗体药物发展具有里程碑意义大事，预示抗，这是抗体药物发展具有里程碑意义大事，预示着抗体药物一个迅猛发展的新时代的来临。着抗体药物一个迅猛发展的新时代的来临。20032

28、003年年有有4 4亿美元的销售额，亿美元的销售额，20052005年达到年达到1111亿美元。亿美元。Avastin 2003 2003年上市的治疗结肠癌的抗体药物，年上市的治疗结肠癌的抗体药物，也是第一个从抗体库中筛选出的也是第一个从抗体库中筛选出的 Fab Fab 段抗体药物。段抗体药物。AvastinAvastin的上市使公司的股价上升了的上市使公司的股价上升了9090亿美元。亿美元。第二部分第二部分抗体的应用及产业化研究抗体的应用及产业化研究单克隆抗体的应用单克隆抗体的应用基基础础研研究究预预防防治治疗疗诊诊断断抗体是生化、免疫学、生物芯片等多种诊抗体是生化、免疫学、生物芯片等多种诊

29、断试剂中的核心生物原料，在各种疾病的诊断领断试剂中的核心生物原料，在各种疾病的诊断领域具有广泛的用途。我国目前用于临床诊断方面域具有广泛的用途。我国目前用于临床诊断方面的抗体的抗体80%80%依靠进口。国外已批准的诊断性单抗依靠进口。国外已批准的诊断性单抗有有600600多种，我国仅多种，我国仅6060余种。余种。单克隆抗体用于诊断单克隆抗体用于诊断单克隆抗体用于疾病诊断单克隆抗体用于疾病诊断传染病诊断传染病诊断肿瘤诊断肿瘤诊断免疫性疾病诊断免疫性疾病诊断内分泌疾病诊断内分泌疾病诊断血液病诊断血液病诊断心脑血管疾病、肿瘤、神经退行性疾病、传心脑血管疾病、肿瘤、神经退行性疾病、传染病、自身免疫性

30、疾病和内分泌性疾病等日益威染病、自身免疫性疾病和内分泌性疾病等日益威胁着人类的健康。针对这些重要疾病，要不断研胁着人类的健康。针对这些重要疾病，要不断研究和开发新的治疗药物。虽然化学药物一直占据究和开发新的治疗药物。虽然化学药物一直占据主流地位，但抗体药物导向性强、主流地位，但抗体药物导向性强、副作用小、半衰期长等优势吸引了副作用小、半衰期长等优势吸引了越来越多的投资。越来越多的投资。单克隆抗体用于治疗单克隆抗体用于治疗单克隆抗体用于疾病治疗单克隆抗体用于疾病治疗肿瘤肿瘤自身免疫性疾病自身免疫性疾病器官移植器官移植心血管疾病心血管疾病感染性疾病感染性疾病表表1 FDA1 FDA批准上市的单克隆

31、抗体药物批准上市的单克隆抗体药物产品研究者适应症目标抗原批准年份抗体类型PanorexCentocor肿瘤17-1A1995鼠源抗体OthocloneOrtho Biotech异体移植CD31986鼠源抗体ReoproCentocor心血管疾病IIIIII1994嵌合抗体RituxanIDEC非何杰奇金斯淋巴癌CD201997嵌合抗体RemicadeCentocor类风湿关节炎TNF-1999嵌合抗体SimulectNovartis肾脏移植CD251998嵌合抗体EnbrelImmunex类风湿关节炎TNF-1998抗体融合蛋白SynagisMedimmune呼吸道感染F protein199

32、8人源化抗体ZenapaxPDL肾脏移植CD251997人源化抗体HerceptinGenentech乳腺癌HER2/neu1998人源化抗体MylotargCelltech白血病CD332000人源化抗体CampathMillennium淋巴癌CD522001人源化抗体ZevalinIDEC淋巴癌CD20-Y902002鼠源抗体HumiraAbbott Laboratories类风湿关节炎TNF-2002人抗体XolairGenentech中度至严重的因敏感引起的哮喘IgE2003人源化抗体AlefaceptBiogen银屑病CD22003抗体融合蛋白 美国已上市美国已上市1818种单克隆抗

33、体药物种单克隆抗体药物 2002 2002年销售额年销售额 2929亿美元亿美元 20032003年年 40 40亿美元亿美元 2005 2005年年 9090亿美元亿美元 2008 2008年年 150 150亿美元亿美元 20102010年年 300 300亿亿美元美元 2002 2002年完全人源化单抗年完全人源化单抗humirahumira获得批准获得批准上市，这是单克隆抗体药物发展具有里程碑上市，这是单克隆抗体药物发展具有里程碑意义大事。意义大事。HumiraHumira是是Abbott/CATAbbott/CAT公司开发的公司开发的一种治疗类风湿关节炎的单克隆抗体药物，一种治疗类风

34、湿关节炎的单克隆抗体药物，20032003年有年有4 4亿美元的销售额，亿美元的销售额，20052005年达到年达到1111亿亿美元。美元。Avastin Avastin 是美国是美国FDAFDA批准的治疗结肠癌的批准的治疗结肠癌的抗体药物，也是第一个从抗体库中筛选出的抗体药物，也是第一个从抗体库中筛选出的 Fab Fab 段抗体药物。段抗体药物。AvastinAvastin的上市使公司的的上市使公司的股价上升了股价上升了9090亿美元。亿美元。赫赛汀（英文名赫赛汀（英文名 Trastuzumab Trastuzumab），抗人表皮），抗人表皮生长因子受体生长因子受体-2(HER-2)-2(H

35、ER-2)的人源化单克隆抗体，用的人源化单克隆抗体，用于治疗转移性乳腺癌。于治疗转移性乳腺癌。有有25%-30%25%-30%原发性乳腺癌患原发性乳腺癌患者者HER2HER2过度表达。过度表达。抗体药物临床应用广泛，市场需求抗体药物临床应用广泛，市场需求巨大。抗体药物已占巨大。抗体药物已占FDAFDA批准生物技术药批准生物技术药的的3/43/4，所有新研发药物的，所有新研发药物的1/31/3。我国治疗用抗体的研制现状我国治疗用抗体的研制现状中国仅有中国仅有3 3个治疗性单抗药物获准上市个治疗性单抗药物获准上市抗抗乙脑中和抗体（鼠源）乙脑中和抗体（鼠源）肺癌治疗性抗体（嵌合抗体）肺癌治疗性抗体（

36、嵌合抗体）肝癌治疗性抗体（鼠源片断）肝癌治疗性抗体（鼠源片断）血吸虫病治疗性抗体血吸虫病治疗性抗体狂犬病治疗性抗体狂犬病治疗性抗体禽流感治疗性抗体禽流感治疗性抗体鼻咽癌治疗性抗体鼻咽癌治疗性抗体肝癌治疗性抗体肝癌治疗性抗体抗独特型抗体疫苗（抗独特型抗体疫苗（anti-id Ab vaccineanti-id Ab vaccine）单克隆抗体用于预防单克隆抗体用于预防 动动 物物 保护力（保护力（%）昆明种昆明种 50.46 C57BL/6 42.05 BALB/c 39.53 山羊山羊 42.78 BALB/c（同济）（同济）40.50 血吸虫病抗独特型抗体疫苗动物保护性试验血吸虫病抗独特型抗

37、体疫苗动物保护性试验 单克隆抗体用于基础研究单克隆抗体用于基础研究细胞种类及亚型的分析细胞种类及亚型的分析细胞信号转导途径的研究细胞信号转导途径的研究细胞膜受体及其功能研究细胞膜受体及其功能研究蛋白质分离、纯化蛋白质分离、纯化基因分离及功能研究基因分离及功能研究单克隆抗体用于食品与环境监测单克隆抗体用于食品与环境监测食品食品水水土壤土壤抗体的大规模生产抗体的大规模生产发酵罐发酵罐转基因动物反应器转基因动物反应器转基因植物反应器转基因植物反应器兔抗体兔抗体鸡抗体鸡抗体 20只鸡蛋只鸡蛋/月月/一只鸡一只鸡 100mgIgY/一只蛋黄一只蛋黄我国抗体工程研发中存在的主要问题我国抗体工程研发中存在的

38、主要问题基因工程抗体表达量低基因工程抗体表达量低动物细胞规模化培养技术落后动物细胞规模化培养技术落后新抗体研究滞后新抗体研究滞后今后抗体药物发展的方向今后抗体药物发展的方向寻找新的靶抗原寻找新的靶抗原建立高通量抗体制备和筛选技术建立高通量抗体制备和筛选技术基于抗原立体结构设计和改造抗体基于抗原立体结构设计和改造抗体基于抗原基于抗原-抗体相互作用设计抗体模拟物抗体相互作用设计抗体模拟物基因工程抗体制备技术日臻成熟，全人抗体基因工程抗体制备技术日臻成熟，全人抗体基因工程抗体制备技术日臻成熟，全人抗体基因工程抗体制备技术日臻成熟，全人抗体研究具有诱人的前景，临床应用有望进一步扩大，研究具有诱人的前景，临床应用有望进一步扩大，研究具有诱人的前景，临床应用有望进一步扩大，研究具有诱人的前景，临床应用有望进一步扩大，我国在抗体工程研究中应注重原创性，力争在国我国在抗体工程研究中应注重原创性，力争在国我国在抗体工程研究中应注重原创性，力争在国我国在抗体工程研究中应注重原创性，力争在国际竞争中占有一席之地。际竞争中占有一席之地。际竞争中占有一席之地。际竞争中占有一席之地。此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢