药物分子设计上课讲义.ppt

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1、药物分子设计2 2 2 2、判断疗效所需的时间长，同时对毒性和安、判断疗效所需的时间长，同时对毒性和安、判断疗效所需的时间长，同时对毒性和安、判断疗效所需的时间长，同时对毒性和安全性也要求长时间的试验观察。全性也要求长时间的试验观察。全性也要求长时间的试验观察。全性也要求长时间的试验观察。这样，要求新试制的化合物在活性、适应症、毒副这样，要求新试制的化合物在活性、适应症、毒副这样，要求新试制的化合物在活性、适应症、毒副这样，要求新试制的化合物在活性、适应症、毒副作用等多方面的生物学性质优于已有的药物，须从作用等多方面的生物学性质优于已有的药物，须从作用等多方面的生物学性质优于已有的药物，须从作

2、用等多方面的生物学性质优于已有的药物，须从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能地满足上述的要求，并尽量降低人力物力的耗费。地满足上述的要求，并尽量降低人力物力的耗费。地满足上述的要求，并尽量降低人力物力的耗费。地满足上述的要求，并尽量降低人力物力的耗费。为了提高这种成功的概率，采用为了提高这种成功的概率，采用为了提高这种成功的概率，采用为了提高这种成功的概率，采用理性的分子设计方理性的分子设计方理性的分子设计方理性的分子设计方法法法法是非常必要的。是非常必

3、要的。是非常必要的。是非常必要的。例如长期慢性毒性和致癌、致畸、致突变等特例如长期慢性毒性和致癌、致畸、致突变等特例如长期慢性毒性和致癌、致畸、致突变等特例如长期慢性毒性和致癌、致畸、致突变等特殊毒理试验。殊毒理试验。殊毒理试验。殊毒理试验。Molecular drug design药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计

4、算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学研究与开发新药的化学过程：研究与开发新药的化学过程：研究与开发新药的化学过程：研究与开发新药的化学过程：1 1 1 1、先导化合物的发现、先导化合物的发现、先导化合物的发现、先导化合物的发现(1ead discovery1ead discovery1ead discovery1ead discovery)2 2 2 2、先导化合物的优化、先导化合物的优化、先导化合物的优化、先导化合物的优化(lead optimizationlead optimizationlead optimizationlead optimization)先导

5、化合物先导化合物先导化合物先导化合物(1ead compound1ead compound1ead compound1ead compound),),),),或称原形物或称原形物或称原形物或称原形物(prototypeprototypeprototypeprototype)：具有某种生物活性的结构，但未必：具有某种生物活性的结构，但未必：具有某种生物活性的结构，但未必：具有某种生物活性的结构，但未必是可实用的药物。是可实用的药物。是可实用的药物。是可实用的药物。先导化合物可以是天然生物活性物质，或先导化合物可以是天然生物活性物质，或先导化合物可以是天然生物活性物质，或先导化合物可以是天然生物活

6、性物质，或已已已已知活性的药物或化合物结构中，提取出决定知活性的药物或化合物结构中，提取出决定知活性的药物或化合物结构中，提取出决定知活性的药物或化合物结构中，提取出决定生物活性的部分结构。生物活性的部分结构。生物活性的部分结构。生物活性的部分结构。一、先导化合物的产生一、先导化合物的产生1 1 1 1、天然生物活性物质、天然生物活性物质、天然生物活性物质、天然生物活性物质次级代谢产物次级代谢产物次级代谢产物次级代谢产物其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代次

7、级代次级代次级代谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质。或引诱性的物质。或引诱性的物质。或引诱性的物质。例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮助授粉。助授粉。助授粉。助授粉。高纬度生长的植物体中黄酮和异黄酮含量较高，是为高纬度生长的植物体中黄酮和异黄酮含量较高，是为高纬度生长的植物体中

8、黄酮和异黄酮含量较高，是为高纬度生长的植物体中黄酮和异黄酮含量较高，是为了缓解紫外线照射的损伤。了缓解紫外线照射的损伤。了缓解紫外线照射的损伤。了缓解紫外线照射的损伤。一些植物为保存自己不被食草动物吃掉，产生诸如一些植物为保存自己不被食草动物吃掉，产生诸如一些植物为保存自己不被食草动物吃掉，产生诸如一些植物为保存自己不被食草动物吃掉，产生诸如强心强心强心强心苷苷苷苷和作用于中枢神经的和作用于中枢神经的和作用于中枢神经的和作用于中枢神经的生物碱生物碱生物碱生物碱，或引起呕吐、有不愉快，或引起呕吐、有不愉快，或引起呕吐、有不愉快，或引起呕吐、有不愉快味道等物质。味道等物质。味道等物质。味道等物质。

9、NoteNoteNoteNote：植物、动物、微生物和海洋生物：植物、动物、微生物和海洋生物：植物、动物、微生物和海洋生物：植物、动物、微生物和海洋生物产生次级代谢产物是产生次级代谢产物是产生次级代谢产物是产生次级代谢产物是自身生长和生存所自身生长和生存所自身生长和生存所自身生长和生存所需要需要需要需要，并非生来为了人类防治疾病的目，并非生来为了人类防治疾病的目，并非生来为了人类防治疾病的目，并非生来为了人类防治疾病的目的。的。的。的。次级代谢产物很可能因为作用的特异性不次级代谢产物很可能因为作用的特异性不次级代谢产物很可能因为作用的特异性不次级代谢产物很可能因为作用的特异性不高，药代动力学性

10、质不合理，或者毒副作高，药代动力学性质不合理，或者毒副作高，药代动力学性质不合理，或者毒副作高，药代动力学性质不合理，或者毒副作用强而不能直接药用，但却是创制新药的用强而不能直接药用，但却是创制新药的用强而不能直接药用，但却是创制新药的用强而不能直接药用，但却是创制新药的良好先导物良好先导物良好先导物良好先导物，只是需要改良而已。，只是需要改良而已。，只是需要改良而已。，只是需要改良而已。紫杉醇紫杉醇 从红豆杉属植物树皮中分离得到的紫杉醇从红豆杉属植物树皮中分离得到的紫杉醇从红豆杉属植物树皮中分离得到的紫杉醇从红豆杉属植物树皮中分离得到的紫杉醇(paclitaxel)(paclitaxel)(

11、paclitaxel)(paclitaxel)具具具具有强效抗肿瘤作用。有强效抗肿瘤作用。有强效抗肿瘤作用。有强效抗肿瘤作用。其作用的靶点是促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化，从其作用的靶点是促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化，从其作用的靶点是促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化，从其作用的靶点是促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化，从而阻止了微管蛋白在有丝分裂过程中的功能。临床用于治而阻止了微管蛋白在有丝分裂过程中的功能。临床用于治而阻止了微管蛋白在有丝分裂过程中的功能。临床用于治而阻止了微管蛋白在有丝分裂过程中的功能。临床用于治疗卵巢癌、乳腺疗卵巢癌、乳腺疗卵巢癌、乳腺疗卵巢癌、乳腺癌癌癌癌和恶性黑素

12、瘤，效果显著。和恶性黑素瘤，效果显著。和恶性黑素瘤，效果显著。和恶性黑素瘤，效果显著。1963196319631963年：美国化学家年：美国化学家年：美国化学家年：美国化学家WaniWaniWaniWani和和和和WallWallWallWall首次从美国西部大森林中的首次从美国西部大森林中的首次从美国西部大森林中的首次从美国西部大森林中的Pacific YewPacific YewPacific YewPacific Yew树皮和木材中得到树皮和木材中得到树皮和木材中得到树皮和木材中得到PaclitaxelPaclitaxelPaclitaxelPaclitaxel粗提物。粗提物。粗提物。粗

13、提物。1971197119711971年：通过年：通过年：通过年：通过X-X-X-X-射线分析活性成分射线分析活性成分射线分析活性成分射线分析活性成分:一种四环二萜类化合物，取名一种四环二萜类化合物，取名一种四环二萜类化合物，取名一种四环二萜类化合物，取名taxoltaxoltaxoltaxolC C4747HH5353NONO1414,M=853,M=8531992199219921992年被年被年被年被FDAFDAFDAFDA批准上市批准上市批准上市批准上市红豆杉红豆杉红豆杉红豆杉(Taxus)(Taxus)(Taxus)(Taxus)高含量紫杉醇的红豆杉适宜的生态环境：高含量紫杉醇的红豆

14、杉适宜的生态环境：高含量紫杉醇的红豆杉适宜的生态环境：高含量紫杉醇的红豆杉适宜的生态环境：寒冷地区：冬天寒冷地区：冬天寒冷地区：冬天寒冷地区：冬天-20-20-20-20左右，夏天左右，夏天左右，夏天左右，夏天20202020以下；以下；以下；以下；林中蔽阴散生，或阴坡上避免阳光直射；林中蔽阴散生，或阴坡上避免阳光直射；林中蔽阴散生，或阴坡上避免阳光直射；林中蔽阴散生，或阴坡上避免阳光直射；富含有机质的酸性土壤，富含有机质的酸性土壤，富含有机质的酸性土壤，富含有机质的酸性土壤，5 5 5 5pHpHpHpH7 7 7 7红豆杉中紫杉醇的提取红豆杉中紫杉醇的提取红豆杉中紫杉醇的提取红豆杉中紫杉醇

15、的提取溶剂萃取：乙酸乙酯溶剂萃取：乙酸乙酯溶剂萃取：乙酸乙酯溶剂萃取：乙酸乙酯-丙酮（丙酮（丙酮（丙酮（1;1)1;1)1;1)1;1)；色谱技术分离；色谱技术分离；色谱技术分离；色谱技术分离；膜分离；膜分离；膜分离；膜分离；离子交换树脂离子交换树脂离子交换树脂离子交换树脂紫杉醇分子中含有紫杉醇分子中含有紫杉醇分子中含有紫杉醇分子中含有6-8-6-46-8-6-46-8-6-46-8-6-4环系，环系，环系，环系，含氧四元环含氧四元环含氧四元环含氧四元环对维持活性对维持活性对维持活性对维持活性有重要作用，是个必需的药效团。有重要作用，是个必需的药效团。有重要作用，是个必需的药效团。有重要作用，

16、是个必需的药效团。缺点：在植物体内含量低，水溶性小，生物利用度差。缺点：在植物体内含量低，水溶性小，生物利用度差。缺点：在植物体内含量低，水溶性小，生物利用度差。缺点：在植物体内含量低，水溶性小，生物利用度差。结构修饰：结构修饰：结构修饰：结构修饰：13131313位侧链对于抗癌作用非常重要。位侧链对于抗癌作用非常重要。位侧链对于抗癌作用非常重要。位侧链对于抗癌作用非常重要。Docetaxel(Docetaxel(Docetaxel(Docetaxel(多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛)水溶性增加，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药，已用于临床水溶性增加，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药，已用于临床水溶

17、性增加，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药，已用于临床水溶性增加，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药，已用于临床微管蛋白稳定剂不只限于来自植物的紫杉醇，从微生物微管蛋白稳定剂不只限于来自植物的紫杉醇，从微生物微管蛋白稳定剂不只限于来自植物的紫杉醇，从微生物微管蛋白稳定剂不只限于来自植物的紫杉醇，从微生物和海洋生物中分离的和海洋生物中分离的和海洋生物中分离的和海洋生物中分离的E1euherobinE1euherobinE1euherobinE1euherobin，Epothelones,Epothelones,Epothelones,Epothelones,DiscodermolideDiscodermol

18、ideDiscodermolideDiscodermolide等化合物的作用靶点也是促进微管蛋白等化合物的作用靶点也是促进微管蛋白等化合物的作用靶点也是促进微管蛋白等化合物的作用靶点也是促进微管蛋白聚合，并使其稳定化，抑制有丝分裂。聚合，并使其稳定化，抑制有丝分裂。聚合，并使其稳定化，抑制有丝分裂。聚合，并使其稳定化，抑制有丝分裂。E1euherobinE1euherobinE1euherobinE1euherobinE1euherobia sp.E1euherobia sp.E1euherobia sp.E1euherobia sp.Eleutherobin is a diterpene g

19、lycoside(Eleutherobin is a diterpene glycoside(Eleutherobin is a diterpene glycoside(Eleutherobin is a diterpene glycoside(二萜糖苷）二萜糖苷）二萜糖苷）二萜糖苷）initially isolated from the soft coral initially isolated from the soft coral initially isolated from the soft coral initially isolated from the soft coral E

20、leutherobiaEleutherobiaEleutherobiaEleutherobia sp.sp.sp.sp.from Western Australia.from Western Australia.from Western Australia.from Western Australia.EpothelonesEpothelonesSorangium cellulosumSorangium cellulosum纤维堆囊菌纤维堆囊菌纤维堆囊菌纤维堆囊菌DiscodermolideDiscodermolide多羟基多羟基多羟基多羟基-内酯类化合物。内酯类化合物。内酯类化合物。内酯类化

21、合物。Discodermia dissolutaDiscodermia dissolutaDiscodermia dissolutaDiscodermia dissoluta毒副作用毒副作用毒副作用毒副作用骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等改进：改进：改进：改进：疏水的内腔疏水的内腔疏水的内腔疏水的内腔亲水的外壁亲水的外壁亲水的外壁亲水的外壁1 1 1 1、环糊精包合、环糊精包合、环糊精包合、环糊精包合2 2 2 2、水溶

22、性高分子支载的紫杉醇前药水溶性高分子支载的紫杉醇前药水溶性高分子支载的紫杉醇前药水溶性高分子支载的紫杉醇前药聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇PEGPEGPEGPEG衍生物衍生物衍生物衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚甲基丙烯酸的共聚物聚甲基丙烯酸的共聚物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸聚天门冬氨酸的衍生物聚谷氨酸聚天门冬氨酸的衍生物聚谷氨酸聚天门冬氨酸的衍生物聚谷氨酸聚天门冬氨酸的衍生物什么是组合化学？什么是组合化学？什么是组合化学？什么是组合化学？2 2 2 2、组合化学、组合化学、组合化学、组合化学先导物的发现在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价先导物的发现在很大程度上取决于化合物的合成和生物评

23、价先导物的发现在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价先导物的发现在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度，合成的数量越多，速度越快，发现的概率越大。的速度，合成的数量越多，速度越快，发现的概率越大。的速度，合成的数量越多，速度越快，发现的概率越大。的速度，合成的数量越多，速度越快，发现的概率越大。新药创制的策略和方法发生了重大变革也反映了这种要求：新药创制的策略和方法发生了重大变革也反映了这种要求：新药创制的策略和方法发生了重大变革也反映了这种要求：新药创制的策略和方法发生了重大变革也反映了这种要求：更多地发现新靶点，尽快地进行筛选，快速合成大量化合物更多地发现新靶点，尽快地进行筛选，

24、快速合成大量化合物更多地发现新靶点，尽快地进行筛选，快速合成大量化合物更多地发现新靶点，尽快地进行筛选，快速合成大量化合物等。等。等。等。分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学(molecular biology)(molecular biology)(molecular biology)(molecular biology)、高通量筛选、高通量筛选、高通量筛选、高通量筛选(high(high(high(high throughput screening)throughput screening)throughput screening)throughput screening)和组合化学和

25、组合化学和组合化学和组合化学(combinatorial(combinatorial(combinatorial(combinatorial chemistry)chemistry)chemistry)chemistry)以及它们的关联配合以及它们的关联配合以及它们的关联配合以及它们的关联配合分子生物学和基因重组技术不仅能够发现和鉴别新的靶点，分子生物学和基因重组技术不仅能够发现和鉴别新的靶点，分子生物学和基因重组技术不仅能够发现和鉴别新的靶点，分子生物学和基因重组技术不仅能够发现和鉴别新的靶点，而且可制备大量纯净的酶或受体蛋白，用离体方法快速筛选而且可制备大量纯净的酶或受体蛋白，用离体方法快

26、速筛选而且可制备大量纯净的酶或受体蛋白，用离体方法快速筛选而且可制备大量纯净的酶或受体蛋白，用离体方法快速筛选和评价化合物活性，特别是用机器人和自动化方法在短时间和评价化合物活性，特别是用机器人和自动化方法在短时间和评价化合物活性，特别是用机器人和自动化方法在短时间和评价化合物活性，特别是用机器人和自动化方法在短时间内评价众多化合物的活性，即高通量筛选。高通量筛选节省内评价众多化合物的活性，即高通量筛选。高通量筛选节省内评价众多化合物的活性，即高通量筛选。高通量筛选节省内评价众多化合物的活性，即高通量筛选。高通量筛选节省了试验样品和生物学材料，而且缩短了研制周期。了试验样品和生物学材料，而且缩

27、短了研制周期。了试验样品和生物学材料，而且缩短了研制周期。了试验样品和生物学材料，而且缩短了研制周期。组合化学的特点是组合化学的特点是组合化学的特点是组合化学的特点是在同一时刻进行相同类型的反应，制备在同一时刻进行相同类型的反应，制备在同一时刻进行相同类型的反应，制备在同一时刻进行相同类型的反应，制备出多样性的群集分子，形成化合物库出多样性的群集分子，形成化合物库出多样性的群集分子，形成化合物库出多样性的群集分子，形成化合物库，用这些群体化合物，用这些群体化合物，用这些群体化合物，用这些群体化合物同时进行群集筛选。组合化学与高通量筛选相配合，形成同时进行群集筛选。组合化学与高通量筛选相配合，形

28、成同时进行群集筛选。组合化学与高通量筛选相配合，形成同时进行群集筛选。组合化学与高通量筛选相配合，形成了通过制造多样结构分子产生或优化先导化合物新途径。了通过制造多样结构分子产生或优化先导化合物新途径。了通过制造多样结构分子产生或优化先导化合物新途径。了通过制造多样结构分子产生或优化先导化合物新途径。组合化学的原理：起源于固相多肽合成组合化学的原理：起源于固相多肽合成组合化学的原理：起源于固相多肽合成组合化学的原理：起源于固相多肽合成固相合成的特点是将反应物连接于树脂上，反应的中间固相合成的特点是将反应物连接于树脂上，反应的中间固相合成的特点是将反应物连接于树脂上，反应的中间固相合成的特点是将

29、反应物连接于树脂上，反应的中间体不必分离和纯化，只需用适当的溶剂洗涤以除去过剩体不必分离和纯化，只需用适当的溶剂洗涤以除去过剩体不必分离和纯化，只需用适当的溶剂洗涤以除去过剩体不必分离和纯化，只需用适当的溶剂洗涤以除去过剩的原料、副产物和催化剂等，最后用化学方法将目的物的原料、副产物和催化剂等，最后用化学方法将目的物的原料、副产物和催化剂等，最后用化学方法将目的物的原料、副产物和催化剂等，最后用化学方法将目的物从树脂上切割下来。从树脂上切割下来。从树脂上切割下来。从树脂上切割下来。组合合成方法：多针法、茶袋法、一粒一肽法组合合成方法：多针法、茶袋法、一粒一肽法组合合成方法：多针法、茶袋法、一粒

30、一肽法组合合成方法：多针法、茶袋法、一粒一肽法多针法：在聚丙烯酸接枝的聚乙烯针头的表面作为反应多针法：在聚丙烯酸接枝的聚乙烯针头的表面作为反应多针法：在聚丙烯酸接枝的聚乙烯针头的表面作为反应多针法：在聚丙烯酸接枝的聚乙烯针头的表面作为反应器和载体。器和载体。器和载体。器和载体。96969696个针排列在微量滴板上，针头上平行合成个针排列在微量滴板上，针头上平行合成个针排列在微量滴板上，针头上平行合成个针排列在微量滴板上，针头上平行合成96969696个不同的寡肽。个不同的寡肽。个不同的寡肽。个不同的寡肽。茶袋法：将树脂分别放在数十个到数百个带孔的聚乙烯茶袋法：将树脂分别放在数十个到数百个带孔的

31、聚乙烯茶袋法：将树脂分别放在数十个到数百个带孔的聚乙烯茶袋法：将树脂分别放在数十个到数百个带孔的聚乙烯袋中，反应器类似于茶袋。袋中，反应器类似于茶袋。袋中，反应器类似于茶袋。袋中，反应器类似于茶袋。一粒一肽法：在粒状树脂上合成单一化合物。一粒一肽法：在粒状树脂上合成单一化合物。一粒一肽法：在粒状树脂上合成单一化合物。一粒一肽法：在粒状树脂上合成单一化合物。3 3 3 3、以生物化学为基础发现先导化合物、以生物化学为基础发现先导化合物、以生物化学为基础发现先导化合物、以生物化学为基础发现先导化合物一些重要的内源性物质，例如与疾病相关酶的底物或一些重要的内源性物质，例如与疾病相关酶的底物或一些重要

32、的内源性物质，例如与疾病相关酶的底物或一些重要的内源性物质，例如与疾病相关酶的底物或受体的配体等，是发现先导物的重要来源。受体的配体等，是发现先导物的重要来源。受体的配体等，是发现先导物的重要来源。受体的配体等，是发现先导物的重要来源。例例例例1 1 1 1：5-5-5-5-羟色胺受体调节剂羟色胺受体调节剂羟色胺受体调节剂羟色胺受体调节剂5-5-5-5-羟色胺是一个神经递质，由色氨酸在体内代谢生成。羟色胺是一个神经递质，由色氨酸在体内代谢生成。羟色胺是一个神经递质，由色氨酸在体内代谢生成。羟色胺是一个神经递质，由色氨酸在体内代谢生成。主要存在于肠、脑、血小板中。临床证明脑中的主要存在于肠、脑、

33、血小板中。临床证明脑中的主要存在于肠、脑、血小板中。临床证明脑中的主要存在于肠、脑、血小板中。临床证明脑中的5-5-5-5-羟色羟色羟色羟色胺水平低，引起偏头痛。胺水平低，引起偏头痛。胺水平低，引起偏头痛。胺水平低，引起偏头痛。5-5-5-5-羟色胺口服利用度低，不能药用；但可以作为先导物羟色胺口服利用度低，不能药用；但可以作为先导物羟色胺口服利用度低，不能药用；但可以作为先导物羟色胺口服利用度低，不能药用；但可以作为先导物对受体的选择性提高对受体的选择性提高对受体的选择性提高对受体的选择性提高对受体的选择性更高对受体的选择性更高对受体的选择性更高对受体的选择性更高Sumatriptan(Su

34、matriptan(舒马曲坦舒马曲坦舒马曲坦舒马曲坦)例例例例2 2 2 2：血小板糖蛋白：血小板糖蛋白：血小板糖蛋白：血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂被被被被IIb/IIIaIIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽残基三肽残基三肽残基三肽残基Arg-G1y-Asp(Arg-G1y-Asp(Arg-G1y-Asp(Arg-G1y-Asp(RGDRGDRGDRGD)。含有或模拟含有或模拟含有或模拟含

35、有或模拟RGDRGDRGDRGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，创制抗血栓药物的一个新途径。剂，创制抗血栓药物的一个新途径。剂，创制抗血栓药物的一个新途径。剂，创制抗血栓药物的一个新途径。血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体结合。受体结合。受体结合。受体结合。蛇毒或水蛭素中含有蛇毒或水蛭素中含有蛇毒或水蛭素中含有蛇毒或水蛭素中含有

36、RGDRGDRGDRGD的线形或环状肽，是阻断的线形或环状肽，是阻断的线形或环状肽，是阻断的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIaIIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。RGDRGDLamifibanLamifiban（拉米非班）：罗氏公司开发出新的抗血栓药物（拉米非班）：罗氏公司开发出新的抗血栓药物（拉米非班）：罗氏公司开发出新的抗血栓药物（拉米非班）：罗氏公司开发出新的抗血栓药物SibrofibanSibrofiban（西普非班）：（西普非班）：（西普非班）：（西普非班）：

37、MerckMerck公司开发的新药公司开发的新药公司开发的新药公司开发的新药4 4 4 4、基于药物代谢发现先导化合物、基于药物代谢发现先导化合物、基于药物代谢发现先导化合物、基于药物代谢发现先导化合物有些药物经代谢后活性反而提高，即发生有些药物经代谢后活性反而提高，即发生有些药物经代谢后活性反而提高，即发生有些药物经代谢后活性反而提高，即发生代谢活化代谢活化代谢活化代谢活化。以。以。以。以生物转化生成更强药理作用的代谢产物，可以作为先导生物转化生成更强药理作用的代谢产物，可以作为先导生物转化生成更强药理作用的代谢产物，可以作为先导生物转化生成更强药理作用的代谢产物，可以作为先导化合物，也可直

38、接作为药物。化合物，也可直接作为药物。化合物，也可直接作为药物。化合物，也可直接作为药物。例如：催眠药三氯乙醇磷酸酯钠例如：催眠药三氯乙醇磷酸酯钠例如：催眠药三氯乙醇磷酸酯钠例如：催眠药三氯乙醇磷酸酯钠催眠药水合氯醛在体内被代谢还原，生成三氯乙醇及催眠药水合氯醛在体内被代谢还原，生成三氯乙醇及催眠药水合氯醛在体内被代谢还原，生成三氯乙醇及催眠药水合氯醛在体内被代谢还原，生成三氯乙醇及其葡萄糖酸共轭体。其葡萄糖酸共轭体。其葡萄糖酸共轭体。其葡萄糖酸共轭体。三氯乙醇具有更强的镇静作用。后来研制出新的三氯乙醇具有更强的镇静作用。后来研制出新的三氯乙醇具有更强的镇静作用。后来研制出新的三氯乙醇具有更强

39、的镇静作用。后来研制出新的催眠药三氯乙醇磷酸酯钠，即三氯福司。催眠药三氯乙醇磷酸酯钠，即三氯福司。催眠药三氯乙醇磷酸酯钠，即三氯福司。催眠药三氯乙醇磷酸酯钠，即三氯福司。例如：解热镇痛药对乙酰氨基酚例如：解热镇痛药对乙酰氨基酚例如：解热镇痛药对乙酰氨基酚例如：解热镇痛药对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药Phenacetin(Phenacetin(Phenacetin(Phenacetin(非拉西丁非拉西丁非拉西丁非拉西丁)在体内代谢，氧化脱在体内代谢，氧化脱在体内代谢，氧化脱在体内代谢，氧化脱乙基后，生成对乙酰氨基酚，其解热镇痛作用更强。乙基后，生成对乙酰氨基酚，其解热镇痛作

40、用更强。乙基后，生成对乙酰氨基酚，其解热镇痛作用更强。乙基后，生成对乙酰氨基酚，其解热镇痛作用更强。例如：抗抑郁药的代谢活化例如：抗抑郁药的代谢活化例如：抗抑郁药的代谢活化例如：抗抑郁药的代谢活化抗抑郁药丙米嚎抗抑郁药丙米嚎抗抑郁药丙米嚎抗抑郁药丙米嚎(Imipramine)(Imipramine)(Imipramine)(Imipramine)在体内发生在体内发生在体内发生在体内发生N-N-N-N-去甲基化去甲基化去甲基化去甲基化,代谢代谢代谢代谢成地昔帕明成地昔帕明成地昔帕明成地昔帕明(Desipramine)(Desipramine)(Desipramine)(Desipramine)。

41、后者的活性更强，成为新抗抑。后者的活性更强，成为新抗抑。后者的活性更强，成为新抗抑。后者的活性更强，成为新抗抑郁药。郁药。郁药。郁药。推测：其它抗抑郁药的侧链和胺基推测：其它抗抑郁药的侧链和胺基推测：其它抗抑郁药的侧链和胺基推测：其它抗抑郁药的侧链和胺基N-N-N-N-去甲基化去甲基化去甲基化去甲基化,是否也活化？是否也活化？是否也活化？是否也活化？5 5 5 5、幸运发现先导化合物、幸运发现先导化合物、幸运发现先导化合物、幸运发现先导化合物例例例例1 1 1 1：青霉素的发现：青霉素的发现：青霉素的发现：青霉素的发现例例例例2 2 2 2：苯并二氮卓的发现：苯并二氮卓的发现：苯并二氮卓的发现

42、：苯并二氮卓的发现苯并二氮卓苯并二氮卓苯并二氮卓苯并二氮卓(Librium)(Librium)(Librium)(Librium)是最早的安定药，也是偶然发现的。是最早的安定药，也是偶然发现的。是最早的安定药，也是偶然发现的。是最早的安定药，也是偶然发现的。例例例例3 3 3 3：顺铂：顺铂：顺铂：顺铂CisplastinCisplastinCisplastinCisplastin的发现的发现的发现的发现1964196419641964年年年年RosenburgRosenburgRosenburgRosenburg在研究电流对大肠杆菌生长的影响时，观在研究电流对大肠杆菌生长的影响时，观在研究电

43、流对大肠杆菌生长的影响时，观在研究电流对大肠杆菌生长的影响时，观察到大肠杆菌细胞形态变长了。察到大肠杆菌细胞形态变长了。察到大肠杆菌细胞形态变长了。察到大肠杆菌细胞形态变长了。进一步研究发现是因为铂电极在电流作用下，被氧化并与氨进一步研究发现是因为铂电极在电流作用下，被氧化并与氨进一步研究发现是因为铂电极在电流作用下，被氧化并与氨进一步研究发现是因为铂电极在电流作用下，被氧化并与氨形成铂络合物，将此释放到培养液中，该络合物与细胞发生形成铂络合物，将此释放到培养液中，该络合物与细胞发生形成铂络合物，将此释放到培养液中，该络合物与细胞发生形成铂络合物，将此释放到培养液中，该络合物与细胞发生了作用。

44、了作用。了作用。了作用。后来证明培养液中的络合物为顺式二氯二氨铂后来证明培养液中的络合物为顺式二氯二氨铂后来证明培养液中的络合物为顺式二氯二氨铂后来证明培养液中的络合物为顺式二氯二氨铂(顺铂顺铂顺铂顺铂)，此物，此物，此物，此物引起了细胞形态学的改变。用顺铂对移植性肿瘤试验，表明引起了细胞形态学的改变。用顺铂对移植性肿瘤试验，表明引起了细胞形态学的改变。用顺铂对移植性肿瘤试验，表明引起了细胞形态学的改变。用顺铂对移植性肿瘤试验，表明有强效细胞毒作用。这一发现开辟了铂类抗肿瘤药物。有强效细胞毒作用。这一发现开辟了铂类抗肿瘤药物。有强效细胞毒作用。这一发现开辟了铂类抗肿瘤药物。有强效细胞毒作用。这

45、一发现开辟了铂类抗肿瘤药物。例例例例4 4 4 4：联苯双酯：联苯双酯：联苯双酯：联苯双酯由北五味子果实中由北五味子果实中由北五味子果实中由北五味子果实中分离的一种木质素分离的一种木质素分离的一种木质素分离的一种木质素五味子丙素，五味子丙素，五味子丙素，五味子丙素，具有具有具有具有肝脏保护作用，可肝脏保护作用，可肝脏保护作用，可肝脏保护作用，可保护小鼠肝脏免受保护小鼠肝脏免受保护小鼠肝脏免受保护小鼠肝脏免受四氯化碳的损伤。四氯化碳的损伤。四氯化碳的损伤。四氯化碳的损伤。在合成这类联苯化合物中，发现中间体在合成这类联苯化合物中，发现中间体在合成这类联苯化合物中，发现中间体在合成这类联苯化合物中，

46、发现中间体联苯双酯联苯双酯联苯双酯联苯双酯的保肝作的保肝作的保肝作的保肝作用强于五味子丙素。用强于五味子丙素。用强于五味子丙素。用强于五味子丙素。在初期确定五味子丙素的结构时，误将在初期确定五味子丙素的结构时，误将在初期确定五味子丙素的结构时，误将在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基和和和和亚甲二氧亚甲二氧亚甲二氧亚甲二氧基基基基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具试验

47、表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。二、先导化合物的优化二、先导化合物的优化剖裂剖裂剖裂剖裂(dissection)(dissection)(dissection)(dissection)拼合拼合拼合拼合(association)(association)(association)(association)局部修饰局部修饰局部修

48、饰局部修饰(local manipulation)(local manipulation)(local manipulation)(local manipulation)同系物同系物同系物同系物引入烯键引入烯键引入烯键引入烯键合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换改变基团的电性改变基团的电性改变基团的电性改变基团的电性生物电子等排生物电子等排生物电子等排生物电子等排剖裂剖裂剖裂剖裂(dissection)(dissection)(dissection)(dissection)：分子裁剪分子裁剪分子

49、裁剪分子裁剪，简化复杂结构。，简化复杂结构。，简化复杂结构。，简化复杂结构。例如：吗啡类镇痛药经环剖裂，优化出许多对中枢阿片例如：吗啡类镇痛药经环剖裂，优化出许多对中枢阿片例如：吗啡类镇痛药经环剖裂，优化出许多对中枢阿片例如：吗啡类镇痛药经环剖裂，优化出许多对中枢阿片 受体有激发作用的镇痛药受体有激发作用的镇痛药受体有激发作用的镇痛药受体有激发作用的镇痛药从古柯植物中分离的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，经从古柯植物中分离的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，经从古柯植物中分离的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，经从古柯植物中分离的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，经剖裂简化得到优卡因和普鲁卡因等合成的局部麻醉药。剖

50、裂简化得到优卡因和普鲁卡因等合成的局部麻醉药。剖裂简化得到优卡因和普鲁卡因等合成的局部麻醉药。剖裂简化得到优卡因和普鲁卡因等合成的局部麻醉药。拼合拼合拼合拼合(association)(association)(association)(association)拼合的方法与剖裂相反，是将两个药物的药效团经共价键拼合的方法与剖裂相反，是将两个药物的药效团经共价键拼合的方法与剖裂相反，是将两个药物的药效团经共价键拼合的方法与剖裂相反，是将两个药物的药效团经共价键结合成单一分子，尤如孪生分子，因而拼音得到的药物称结合成单一分子，尤如孪生分子，因而拼音得到的药物称结合成单一分子，尤如孪生分子，因而拼音