抗寄生虫病药的药理.ppt

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1、 第四十二章第四十二章 抗疟药抗疟药疟疾疟疾 由疟原虫引起的一种寄生虫传染病。由疟原虫引起的一种寄生虫传染病。常见的疟原虫常见的疟原虫 间日疟原虫间日疟原虫-间日疟良性疟间日疟良性疟 三日疟原虫三日疟原虫-三日疟三日疟，轻，少见，轻，少见 恶性疟原虫恶性疟原虫-恶性疟恶性疟，较重，可致命，较重，可致命.良良性性疟疟抗疟药抗疟药(antimalarial drugs)是一类用来是一类用来预防预防或或治疗治疗疟疾的药物。疟疾的药物。特点特点 不同生长阶段的疟原虫对抗疟药敏感性不不同生长阶段的疟原虫对抗疟药敏感性不同同，了解疟原虫的生活史以及抗疟药的作用环，了解疟原虫的生活史以及抗疟药的作用环节，将

2、更好地发挥抗疟药的作用。节，将更好地发挥抗疟药的作用。第一节第一节 疟原虫生活史及疟原虫生活史及 抗疟药作用环节抗疟药作用环节有性生殖阶段有性生殖阶段 在雌性按蚊体内进行在雌性按蚊体内进行无性生殖阶段无性生殖阶段 在人体内进行在人体内进行疟原虫的生活史疟原虫的生活史原发性红细胞外期原发性红细胞外期原发性红细胞外期原发性红细胞外期(原发性红外期原发性红外期原发性红外期原发性红外期)继发性红细胞外期继发性红细胞外期继发性红细胞外期继发性红细胞外期(继发性红外期）继发性红外期）继发性红外期）继发性红外期）红细胞内期红细胞内期红细胞内期红细胞内期(红内期红内期红内期红内期)配子体形成期配子体形成期配子

3、体形成期配子体形成期 第二节第二节常用抗疟药及其分类常用抗疟药及其分类1.主要用于主要用于控制疟疾症状控制疟疾症状的抗疟药的抗疟药 氯喹氯喹、奎宁奎宁、青蒿素青蒿素2.主要用于主要用于控制疟疾复发和传播控制疟疾复发和传播的抗疟药的抗疟药 伯氨喹伯氨喹3.主要用于主要用于疟疾预防疟疾预防的抗疟药的抗疟药 乙胺嘧啶、磺胺类。乙胺嘧啶、磺胺类。一、主要用于控制疟疾症状的抗疟药物一、主要用于控制疟疾症状的抗疟药物主要杀灭红细胞内期疟原虫主要杀灭红细胞内期疟原虫吸收吸收 口服在肠道吸收快而完全口服在肠道吸收快而完全口服在肠道吸收快而完全口服在肠道吸收快而完全分布分布 氯喹（氯喹（chloroquine）

4、药动学药动学红细胞内红细胞内浓度比血浆高浓度比血浆高1020倍，倍，疟原虫红细胞中疟原虫红细胞中浓度比正常红细胞高浓度比正常红细胞高25倍，倍，肝肝、脾、肺、肾脾、肺、肾中浓度比血浆高中浓度比血浆高200700倍，倍，脑组织、脊髓脑组织、脊髓中浓度为血浆浓度的中浓度为血浆浓度的1030倍。倍。代谢代谢 肝内代谢成去乙基氯喹，仍有抗疟作用肝内代谢成去乙基氯喹，仍有抗疟作用排泄排泄 肾，缓慢肾，缓慢作用作用1抗疟作用抗疟作用 进进进进入入入入体体体体内内内内后后后后能能能能迅迅迅迅速速速速浓浓浓浓集集集集在在在在有有有有疟疟疟疟原原原原虫虫虫虫的的的的红红红红细细细细胞胞胞胞内内内内，杀杀杀杀灭灭

5、灭灭间间间间日日日日疟疟疟疟、三三三三日日日日疟疟疟疟及及及及敏敏敏敏感感感感的的的的恶恶恶恶性性性性疟疟疟疟原原原原虫虫虫虫红红红红内期的裂殖体内期的裂殖体内期的裂殖体内期的裂殖体。是控制疟疾症状的首选药物。是控制疟疾症状的首选药物。是控制疟疾症状的首选药物。是控制疟疾症状的首选药物。特特特特点点点点 作作作作用用用用快快快快，效效效效力力力力强强强强，作作作作用用用用持持持持久久久久，可可可可延延延延迟迟迟迟良良良良性性性性疟疟疟疟的的的的复复复复发发发发。对对对对红红红红外外外外期期期期无无无无效效效效，不不不不能能能能作作作作病病病病因因因因性性性性预预预预防防防防和和和和良性疟的根治

6、。良性疟的根治。良性疟的根治。良性疟的根治。2.抗肠道外阿米巴病作用抗肠道外阿米巴病作用 3.免疫抑制作用免疫抑制作用 抗疟作用机制抗疟作用机制抑制疟原虫抑制疟原虫抑制疟原虫抑制疟原虫DNADNA复制及复制及复制及复制及RNARNA转录，抑制其繁殖转录，抑制其繁殖转录，抑制其繁殖转录，抑制其繁殖 能能能能与与与与疟疟疟疟原原原原虫虫虫虫DNADNA中中中中的的的的鸟鸟鸟鸟嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤、胞胞胞胞嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶碱碱碱碱基基基基结结结结合，嵌入合，嵌入合，嵌入合，嵌入DNADNA中，并使中，并使中，并使中，并使DNADNA断裂断裂断裂断裂氯氯氯氯喹喹喹喹呈呈呈呈碱碱碱碱性性性性，使使使使虫虫虫

7、虫体体体体细细细细胞胞胞胞内内内内pHpH值值值值升升升升高高高高，改改改改变变变变了了了了蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分解解解解酶酶酶酶的的的的适适适适宜宜宜宜环环环环境境境境，使使使使疟疟疟疟原原原原虫虫虫虫分分分分解解解解利利利利用用用用血血血血红红红红蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的能能能能力力力力降降降降低低低低，导导导导致致致致必必必必需需需需氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸缺缺缺缺乏乏乏乏而而而而抑抑抑抑制制制制疟疟疟疟原原原原虫的生长繁殖虫的生长繁殖虫的生长繁殖虫的生长繁殖 用途用途1.控控制制各各种种疟疟疾疾的的急急性性发发作作（首首选选）和和根根治治恶性疟恶性疟 疗程和剂量应足够疗程和剂量应足够

8、 2.治疗阿米巴肝炎或肝脓肿治疗阿米巴肝炎或肝脓肿 甲硝唑治疗无效或禁忌时甲硝唑治疗无效或禁忌时 3.治疗自身免疫性疾病（大剂量）治疗自身免疫性疾病（大剂量）如如类类风风湿湿性性关关节节炎炎、系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮、肾肾病综合症病综合症。不良反应不良反应 头昏、头痛、烦躁、耳鸣、胃肠道反应、皮肤瘙头昏、头痛、烦躁、耳鸣、胃肠道反应、皮肤瘙头昏、头痛、烦躁、耳鸣、胃肠道反应、皮肤瘙头昏、头痛、烦躁、耳鸣、胃肠道反应、皮肤瘙痒等，停药可消失。痒等，停药可消失。痒等，停药可消失。痒等，停药可消失。长期用药长期用药长期用药长期用药 角膜及视网膜病变角膜及视网膜病变角膜及视网膜病变角膜及视网膜病变

9、、视力模糊、皮疹，、视力模糊、皮疹，、视力模糊、皮疹，、视力模糊、皮疹，甚至剥脱性皮炎、白细胞减少等较严重反应。甚至剥脱性皮炎、白细胞减少等较严重反应。甚至剥脱性皮炎、白细胞减少等较严重反应。甚至剥脱性皮炎、白细胞减少等较严重反应。少数病人少数病人少数病人少数病人 可引起阿斯综合征，甚至肝、肾损伤。可引起阿斯综合征，甚至肝、肾损伤。可引起阿斯综合征，甚至肝、肾损伤。可引起阿斯综合征，甚至肝、肾损伤。奎宁（奎宁（quinine）是是是是从从从从金金金金鸡鸡鸡鸡纳纳纳纳树树树树皮皮皮皮中中中中提提提提取取取取的的的的生生生生物物物物碱碱碱碱，因因因因不不不不良良良良反反反反应应应应较较较较多，已不

10、作首选药用。多，已不作首选药用。多，已不作首选药用。多，已不作首选药用。药动学药动学 吸收吸收吸收吸收 口服肠道迅速吸收口服肠道迅速吸收口服肠道迅速吸收口服肠道迅速吸收 分布分布分布分布 广泛，肝中浓度最高广泛，肝中浓度最高广泛，肝中浓度最高广泛，肝中浓度最高 代谢代谢代谢代谢 肝内氧化分解失效肝内氧化分解失效肝内氧化分解失效肝内氧化分解失效 排泄排泄排泄排泄 肾脏排出，肾脏排出，肾脏排出，肾脏排出，2424h h后几乎全部消除。后几乎全部消除。后几乎全部消除。后几乎全部消除。作用作用 1.1.抗抗抗抗疟疟疟疟作作作作用用用用 杀杀杀杀灭灭灭灭各各各各种种种种疟疟疟疟原原原原虫虫虫虫红红红红内

11、内内内期期期期裂裂裂裂殖殖殖殖体体体体，控控控控制制制制症症症症状，抗疟活性状，抗疟活性状，抗疟活性状，抗疟活性 氯喹，但极少产生抗药性。氯喹，但极少产生抗药性。氯喹，但极少产生抗药性。氯喹，但极少产生抗药性。2.2.抑抑抑抑制制制制心心心心肌肌肌肌（奎奎奎奎尼尼尼尼丁丁丁丁样样样样作作作作用用用用）抑抑抑抑制制制制心心心心肌肌肌肌收收收收缩缩缩缩力力力力，减减减减慢慢慢慢传传传传导导导导，延延延延长长长长不不不不应应应应期期期期，剂剂剂剂量量量量过过过过大大大大或或或或静静静静滴滴滴滴过过过过快快快快可可可可引引引引起起起起血压下降。血压下降。血压下降。血压下降。3.3.其其其其它它它它 有

12、有有有较较较较弱弱弱弱的的的的解解解解热热热热镇镇镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用；对对对对妊妊妊妊娠娠娠娠子子子子宫宫宫宫有有有有微微微微弱弱弱弱的兴奋的兴奋的兴奋的兴奋作用。作用。作用。作用。用途用途 用于抗氯喹恶性疟，尤其是脑型恶性疟。用于抗氯喹恶性疟，尤其是脑型恶性疟。用于抗氯喹恶性疟，尤其是脑型恶性疟。用于抗氯喹恶性疟，尤其是脑型恶性疟。不良反应不良反应1.1.金鸡纳反应金鸡纳反应金鸡纳反应金鸡纳反应 恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力及视恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力及视恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力及视恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力及视力减退等，停药后一般可以恢复。力减退等，停药后一般可以恢复。

13、力减退等，停药后一般可以恢复。力减退等，停药后一般可以恢复。2.2.特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应 少数恶性疟患者用小量奎宁可发生急少数恶性疟患者用小量奎宁可发生急少数恶性疟患者用小量奎宁可发生急少数恶性疟患者用小量奎宁可发生急性溶血引起高热、寒战、血红蛋白尿性溶血引起高热、寒战、血红蛋白尿性溶血引起高热、寒战、血红蛋白尿性溶血引起高热、寒战、血红蛋白尿(黑尿热黑尿热黑尿热黑尿热)，极极极极度贫血，尿闭等，可致死。度贫血，尿闭等，可致死。度贫血，尿闭等，可致死。度贫血，尿闭等，可致死。3.3.中枢神经系统紊乱中枢神经系统紊乱中枢神经系统紊乱中枢神经系统紊乱 头昏，精神不振、烦躁、谵妄

14、，头昏，精神不振、烦躁、谵妄，头昏，精神不振、烦躁、谵妄，头昏，精神不振、烦躁、谵妄，体温下降等。体温下降等。体温下降等。体温下降等。4.4.奎尼丁样反应奎尼丁样反应奎尼丁样反应奎尼丁样反应 静脉推注可致心肌抑制、心律失常、静脉推注可致心肌抑制、心律失常、静脉推注可致心肌抑制、心律失常、静脉推注可致心肌抑制、心律失常、血压下降等。血压下降等。血压下降等。血压下降等。5.5.肌内注射有刺激性，可致组织坏死。肌内注射有刺激性，可致组织坏死。肌内注射有刺激性，可致组织坏死。肌内注射有刺激性，可致组织坏死。青蒿素（青蒿素（artemisinin）特点：特点：1.高效、速效、低毒高效、速效、低毒2.胆汁

15、和脑中浓度高胆汁和脑中浓度高3.复发率高，与伯氨喹合用可降低复发率。复发率高，与伯氨喹合用可降低复发率。由于代谢和排泄均快，不利于彻底杀灭疟由于代谢和排泄均快，不利于彻底杀灭疟原虫。原虫。4.与周效磺胺和乙胺嘧啶合用，可延缓耐药与周效磺胺和乙胺嘧啶合用，可延缓耐药作用机制作用机制能杀灭红内期的滋养体，对能杀灭红内期的滋养体，对能杀灭红内期的滋养体，对能杀灭红内期的滋养体，对 红外期疟原虫无效红外期疟原虫无效红外期疟原虫无效红外期疟原虫无效 。通通通通过过过过产产产产生生生生自自自自由由由由基基基基，对对对对恶恶恶恶性性性性疟疟疟疟原原原原虫虫虫虫红红红红内内内内期期期期的的的的生生生生物物物物

16、膜膜膜膜产生严重的破坏作用；产生严重的破坏作用；产生严重的破坏作用；产生严重的破坏作用；或与原虫蛋白结合，使之死亡。或与原虫蛋白结合，使之死亡。或与原虫蛋白结合，使之死亡。或与原虫蛋白结合，使之死亡。用途用途 -控制间日疟、恶性疟的症状及耐氯喹虫株治疗；控制间日疟、恶性疟的症状及耐氯喹虫株治疗；控制间日疟、恶性疟的症状及耐氯喹虫株治疗；控制间日疟、恶性疟的症状及耐氯喹虫株治疗；-治疗凶险性恶性疟如脑型疟和黄疸型疟疾。治疗凶险性恶性疟如脑型疟和黄疸型疟疾。治疗凶险性恶性疟如脑型疟和黄疸型疟疾。治疗凶险性恶性疟如脑型疟和黄疸型疟疾。不良反应不良反应 胃肠道反应、四肢麻木和心动过速。胃肠道反应、四肢

17、麻木和心动过速。胃肠道反应、四肢麻木和心动过速。胃肠道反应、四肢麻木和心动过速。二、主要用于控制复发和传播的抗疟药二、主要用于控制复发和传播的抗疟药 伯氨喹（伯氨喹（primaquine）药动学药动学 吸收吸收吸收吸收 口服吸收快而完全口服吸收快而完全口服吸收快而完全口服吸收快而完全 分布分布分布分布 主要在肝脏，其次为肺、脑、心脏主要在肝脏，其次为肺、脑、心脏主要在肝脏，其次为肺、脑、心脏主要在肝脏，其次为肺、脑、心脏 代谢代谢代谢代谢 大部分代谢成无活性物质，小部分转化大部分代谢成无活性物质，小部分转化大部分代谢成无活性物质，小部分转化大部分代谢成无活性物质，小部分转化 变为有抗疟活性的变

18、为有抗疟活性的变为有抗疟活性的变为有抗疟活性的6-6-羟基衍生物，羟基衍生物，羟基衍生物，羟基衍生物，排泄排泄排泄排泄 1 1原形物由肾排出。原形物由肾排出。原形物由肾排出。原形物由肾排出。伯伯伯伯氨氨氨氨喹喹喹喹在在在在体体体体内内内内的的的的代代代代谢谢谢谢及及及及排排排排泄泄泄泄均均均均较较较较快快快快，故故故故 作用时间短。作用时间短。作用时间短。作用时间短。作用作用1.1.对良性疟继发性红外期的疟原虫有杀灭作用对良性疟继发性红外期的疟原虫有杀灭作用对良性疟继发性红外期的疟原虫有杀灭作用对良性疟继发性红外期的疟原虫有杀灭作用 用用用用于于于于控控控控制制制制良良良良性性性性疟疟疟疟的的

19、的的复复复复发发发发，对对对对红红红红内内内内期期期期作作作作用用用用弱弱弱弱，不不不不能用来控制症状。能用来控制症状。能用来控制症状。能用来控制症状。2.2.杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体 1.1.与氯喹合用可根治良性疟。与氯喹合用可根治良性疟。与氯喹合用可根治良性疟。与氯喹合用可根治良性疟。2.2.用于控制疟疾的传播。用于控制疟疾的传播。用于控制疟疾的传播。用于控制疟疾的传播。用途用途不良反应不良反应 毒性较大毒性较大毒性较大毒性较大1.1.治治治治疗疗疗疗量量量量 头头头头昏昏昏昏、恶恶恶恶

20、心心心心、呕呕呕呕吐吐吐吐、腹腹腹腹痛痛痛痛等等等等，少少少少数数数数病病病病人人人人可可可可出现药热及粒细胞缺乏症等，停药后可恢复。出现药热及粒细胞缺乏症等，停药后可恢复。出现药热及粒细胞缺乏症等，停药后可恢复。出现药热及粒细胞缺乏症等，停药后可恢复。2.2.特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应 先先先先天天天天性性性性红红红红细细细细胞胞胞胞G-6-PDG-6-PD缺缺缺缺乏乏乏乏的的的的特特特特异异异异质质质质病病病病人人人人服服服服用用用用后后后后，可可可可发发发发生生生生急急急急性性性性溶溶溶溶血血血血性性性性贫贫贫贫血血血血及及及及高高高高铁铁铁铁血血血血红红红红蛋蛋蛋蛋白白白

21、白血血血血症症症症，出现紫绀、胸闷、缺氧等严重反应。，出现紫绀、胸闷、缺氧等严重反应。，出现紫绀、胸闷、缺氧等严重反应。，出现紫绀、胸闷、缺氧等严重反应。伯伯伯伯氨氨氨氨喹喹喹喹在在在在体体体体内内内内代代代代谢谢谢谢成成成成氧氧氧氧化化化化性性性性较较较较强强强强的的的的喹喹喹喹啉啉啉啉酮酮酮酮衍衍衍衍生生生生物物物物能与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血。能与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血。能与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血。能与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血。1.1.正正正正常常常常情情情情况况况况下下下下NADPNADP在在在在G-6-PDG

22、-6-PD作作作作用用用用下下下下生生生生成成成成NADPHNADPH，后后后后者者者者与谷胱甘肽还原酶的共同作用下与谷胱甘肽还原酶的共同作用下与谷胱甘肽还原酶的共同作用下与谷胱甘肽还原酶的共同作用下GSSHGSSH转变成转变成转变成转变成GSHGSH。2.2.GSHGSH对对对对红红红红细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜、血血血血红红红红蛋蛋蛋蛋白白白白及及及及某某某某些些些些含含含含-SHSH的的的的酶酶酶酶具具具具有有有有保保保保护护护护作作作作用用用用，使使使使红红红红细细细细胞胞胞胞免免免免受受受受氧氧氧氧化化化化物物物物的的的的氧氧氧氧化化化化破破破破坏坏坏坏。3.先先天天性性G-6-PD缺

23、缺乏乏的的病病人人不不能能迅迅速速补补充充NADPH，导导致致GSH缺乏不能保护红细胞膜而溶血。缺乏不能保护红细胞膜而溶血。4.伯伯氨氨喹喹使使高高铁铁血血红红蛋蛋白白不不能能还还原原为为血血红红蛋蛋白白，引引起起高高铁血红蛋白血症，静注铁血红蛋白血症，静注美蓝美蓝可解救。可解救。三、主要用于预防的抗疟药三、主要用于预防的抗疟药 乙胺嘧啶（乙胺嘧啶（pyrimethamine）药动学药动学 吸收吸收 口服在肠道吸收慢而完全口服在肠道吸收慢而完全 分布分布 主要分布于肺、肝、肾，红、白细胞内主要分布于肺、肝、肾，红、白细胞内 排泄排泄 经肾缓慢排泄，粪便也有少量排出经肾缓慢排泄，粪便也有少量排出

24、 因排泄慢，作用维持时间长。因排泄慢，作用维持时间长。作用作用1.对对恶恶性性疟疟及及良良性性疟疟的的原原发发性性红红外外期期疟疟原原虫虫有有抑抑制制作用作用2.阻止疟原虫在蚊体内的有性生殖阻止疟原虫在蚊体内的有性生殖 疟原虫不能利用外源性叶酸，该药抑制疟原虫二氢喋酸还疟原虫不能利用外源性叶酸，该药抑制疟原虫二氢喋酸还原酶，使原酶，使FH2不能还原为不能还原为FH4，从而影响核酸的合成，导致从而影响核酸的合成，导致疟原虫的生长繁殖受到抑制。疟原虫的生长繁殖受到抑制。与磺胺类或砜类合用通过干扰叶酸形成的不同阶段，可达与磺胺类或砜类合用通过干扰叶酸形成的不同阶段，可达到双重阻断，增强疗效，又可减少

25、抗药性的产生。到双重阻断，增强疗效，又可减少抗药性的产生。疟原虫对乙胺嘧啶易产生耐药性。疟原虫对乙胺嘧啶易产生耐药性。作用机制作用机制病病病病因因因因性性性性预预预预防防防防的的的的首首首首选选选选药药药药 在在在在疟疟疟疟疾疾疾疾流流流流行行行行区区区区可可可可用用用用于于于于群群群群众性预防，以阻断疟疾的传播。众性预防，以阻断疟疾的传播。众性预防，以阻断疟疾的传播。众性预防，以阻断疟疾的传播。用途用途不良反应不良反应长长期期大大量量服服用用可可能能出出现现叶叶酸酸缺缺乏乏症症 引引起起巨巨幼幼红红细细胞胞性性贫贫血血或或白白细细胞胞减减少少症症，可可用用甲甲酰酰四四氢氢叶叶酸钙。酸钙。过过量量可可引引起起急急性性中中毒毒 儿儿童童误误服服中中毒毒，可可引引起起恶恶心、呕吐、发热、紫绀、惊厥，甚至死亡。心、呕吐、发热、紫绀、惊厥，甚至死亡。中中毒毒解解救救 洗洗胃胃、输输液液，静静注注巴巴比比妥妥以以对对抗抗惊惊厥厥等。等。口服一般剂量，副作用较少口服一般剂量，副作用较少