抗菌后效应的意义 抗菌后效应.docx

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1、抗菌后效应的意义 抗菌后效应 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药中，再祛除培育基中的抗菌药，在肯定时间内(以小时计算)细菌繁殖不能复原正常，这种现象称为抗菌后效应(PAE)或抗生素后效应。 PAE的机制 关于PAE的机制，目前尚未完全明确，一般认为：抗菌药造成细菌的非致死性损伤或靶位持续结合，使细菌复原再生长的时间延长；抗菌药的促白细胞效应(PALE)，抗菌药与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗菌药与白细胞的协同效应，从而使细菌损伤加重，修复时间延长；细菌新合成酶或核蛋白酶复原尚需肯定时间，而呈现PAE。 PAE的临床意义 PAE的

2、发觉和探讨，对指导合理制订抗菌药的给药方案具有重要意义。长期以来人们认为，抗菌药物必需达到并维持有效血药浓度才能发挥良好的抗菌效果，故一般依据细菌对药物的敏感程度和药物的有效血药浓度、半衰期、清除率等药物动力学参数确定给药剂量和给药间隔，而忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响以及人体免疫机制在杀灭细菌过程中所起的重要作用。随着PAE探讨的不断深化，人们渐渐相识到，很多抗菌药物的抗菌活性与药物的峰浓度亲密相关，即呈明显的剂量依靠性，其体内浓度不必始终维持在有效血药浓度之上。当血药浓度低于最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)时，由于高浓度产生的PAE使细菌的生长仍受到持续抑制。因此，对那些

3、半衰期短、消退快、PAE较长的抗菌药可适当延长给药间隔时间，削减用药次数，既保证疗效又降低不良反应。 重新设计给药方案 内酰胺类药物：内酰胺类药物对不同种类的细菌，在不同药物浓度下，产生的PAE有很大差别。青霉素类和头孢菌素类对革兰阳性球菌显示较长的PAE，并随药物浓度增加和接触时间延长，PAE也相应延长。在510 MIC，接触2小时为最高值，此时杀菌效应达到饱和。但对革兰阴性菌的PAE却很短或呈负值。而碳青霉素烯类对革兰阳性球菌和革兰阴性菌均有明显的PAE，并呈明显的浓度依靠性。在4 MIC时PAE延长明显，可达13小时，但过高浓度并不能使PAE延长。由于各类药物间的PAE具有差异，临床对不

4、同细菌引起的感染，应选择不同的内酰胺类药物治疗，设计给药方案时要区分对待。对革兰阳性球菌引起的感染，青霉素类和头孢菌素对其杀菌活性主要依靠于药物浓度、与细菌接触的时间，加之有较长的PAE，因此，目前主见适当增加给药剂量，快速静滴(1小时内滴入)，相对削减给药次数，2次日，以获得最佳抗菌效果。对于革兰阴性杆菌引起的感染，因内酰胺(碳青霉烯类除外)不具有明显的PAE，最适合给药间为血药浓度超过MIC时间，临床仍旧应当采纳多次给药方法维持血药浓度高于MIC。碳青霉烯类临床给药不同于其他内酰胺类药物，在治疗革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌引起的感染时，适当提高首次剂量，采纳每日1次给药的治疗方案是可行的。有

5、报道，亚胺培南对金黄色葡萄球菌的MIC为0.125 g/ml，药物浓度在20 MIC，接触2小时，PAE可达4.5小时，静滴0.5 g，在30分钟时滴完，其血药峰浓度为3035 mgL，虽然半衰期仅0.9小时，但是因药物浓度相当于480MIC，有效血药浓度可维持8.3小时，若运用单剂量0.5 g，则给药间隔至少13小时。 氨基糖苷类：氨基糖苷类药物为静止期杀菌剂，以往多采纳2次日或3次日给药方案，但易产生耳、肾毒性。近年来探讨表明氨基糖苷类对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有PAE，目氨基糖苷类的杀菌作用及对致病菌的PAE都有浓度依靠性，这就为1次日大剂量给药方案供应了理论依据。故有人提出1次日给药

6、法，既可提高疗效，又可降低其肾毒性、耳毒性，并对应用庆大霉素连续治疗的123例严峻感染病人随机进行试验，庆大霉素4 mgkg，1次日用药组和3次日用药组，均采纳静滴给药方法。结果：肾中毒发生率前组后组分别为5和24；显效率前组后组分别为91和78。表明庆大霉素每日总剂量不变的状况下，1次日给药法使药物的体内外杀菌活性及疗效均优于多次给药，且毒性反应小。同样用阿米卡星1次日和2次日给药方案也得出类似结论。 大环内酯类：大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂，其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MIC或MBC，在确定给药间隔时，可依据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定。阿奇霉素

7、对链球菌比内酰胺类有更长的PAE，同样阿奇霉素对呼吸道致病菌也有显著抑制效果，对化脓性链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌的PAE为3小时，对肺炎克雷伯杆菌也有长达2小时的PAE，另外，克拉霉素对结核杆菌的PAE为5.518小时，所以临床上大环内酯类可采纳1次日静滴给药方案。 喹诺酮类：该类药物和氨基糖苷类一样，其抗菌效果和对致病菌的PAE依靠于给药剂量，而不是频繁给药。因此类药有较长的半衰期和PAE，且无明显毒性，故采纳1次日或2次日的给药方案，仍能维持疗效，从而减轻不良反应的发生和耐药性的增加，保持致病菌的敏感性。例如该类药物在尿中杀菌浓度大多维持在48小时以上，故临床治疗尿路感染可采纳1次日连

8、续用35天的给药方案。环丙沙星随抗菌药物浓度的增加，PAE持续时间不再明显延长，因此每次给药200 mg，即能达到满足疗效。在抗分枝杆菌方面，环丙沙星500 mg日，氧氟沙星400800 mg日被举荐用于成人结核病的防治，已体现出优越性。新型氟喹诺酮类药物如司氟沙星、洛美沙星、培氟沙星等，由于有卓越的广谱速效作用，浓度依靠性，杀菌活性和明显的PAE，其1次日的给药方案，已应用于各种感染的治疗。 其他抗菌药物：因磷霉素对革兰阳性球菌比革兰阴性杆菌的PAE明显，且呈现肯定的浓度依靠性和明显的时间依靠性，提示在临床设计磷霉素给药方案时，应考虑PAE因素，可适当增加给药剂量，延长给药时间间隔，而不影响

9、其疗效，同时也给医护人员和患者带来便利。 联合用药评价对严峻的难治感染、病因未明的严峻感染、混合感染及防止细菌耐药性等，临床常采纳联合给药方案，以达到扩大抗菌谱，取得协同抗菌作用的目的。以往仅采纳体外药敏试验来评价其合理性。目前PAE和体外药敏试验一起作为联合用药合理性的指标。判定标准为：两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长1小时为协同作用；大致相等为相加：与单用PAE较大值相近为无关；比单用较小值还小为拮抗。内酰胺类与氨基糖苷类联合应用是常常采纳的给药方法。例如：对金黄色葡萄球菌和粪肠球菌，阿莫西林与庆大霉素或奈替米星联合，PAE多呈协同或相加作用；且与奈替米星联合PAE(710小时)比

10、与庆大霉素联合PAE(47小时)要长，在高浓度时联合PAE更长：对于伤寒杆菌和铜绿假单胞菌，头孢曲松钠与阿米卡星或妥布霉素联合，PAE多呈相加或协同作用：头孢曲松钠与阿米卡星联用的PAE(4.04.3小时)比头孢曲松钠与妥布霉素联用的PAE(0.62.4小时)要长；对大肠埃希菌，阿米卡星与头孢唑林合用的PAE均高于二者单独用药的PAE。说明阿米卡星与头孢唑林联用对大肠埃希菌较单独应用阿米卡星或头孢唑林更有效。环丙沙星与庆大霉素联用对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的PAE在不同浓度(0.54 MIC)均呈相加作用，对铜绿假单胞菌在低浓度时联合PAE有所延长，但呈无关作用，随着试验浓度的增大，也呈相加作用。甲氧苄啶(TMP)与庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素联用，可使它们对肺炎克雷伯杆菌的PAE显著延长，呈现相加、协同作用，并呈剂量依靠性，且已制备成TMP与庆大霉素的复方注射剂。联合应用磷霉素与环丙沙星对临床分别的16株细菌的PAE具有相加作用，尤其对金黄色葡萄球菌，较单用磷霉素差异有显著性。 总之，PAE在临床治疗学中既是评价抗菌药物药效学的参数之一，也是制订临床合理运用抗菌药方案的重要理论基础。它的意义主要是帮助临床医师设计最佳给药方案。随着对PAE探讨的深化及其机制的探究，PAE将会进一步应用于临床给药方案的优化，提高抗生素治疗水平。