失效模式和效果分析(FMEA)在制药行业的应用35372.docx

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1、第二讲 失效模式和效果分析（FMEA）在制药行业的应用 学习要要点 FFMEA是是一个经验验性定量分分析的工具具，广泛应应用于风险险评估和质质量持续改改进过程，这这个工具是是否可以良良好的运用用是否可以以达到预期期的目的，完完全在于团团队的知识识面是否否足够理解解工艺和产产品本身和团队的的合作情况况。一、 ICH QQ9对于FMEAA的阐述FMEA (seee IECC 608812) provvidess forr an evalluatiion oof pootenttial faillure modees foor prrocessses and theiir liikelyy efff

2、ect on ooutcoomes and/or pproduuct pperfoormannce. Oncee faiiluree moddes aare eestabblishhed, riskk redductiion ccan bbe ussed tto elliminnate, conntainn, reeducee or conttrol the poteentiaal faailurres. FMEAA rellies on pproduuct aand pproceess uunderrstanndingg. FMMEA mmethoodicaally breaaks ddow

3、n the anallysiss of compplex proccessees innto mmanaggeablle stteps. It is aa powwerfuul toool ffor ssummaariziing tthe iimporrtantt moddes oof faailurre, ffactoors ccausiing tthesee faiilurees annd thhe liikelyy efffectss of thesse faailurres.FMEA提提供了工艺艺的潜在失失败模式的评估方法，并并据此评估这样的失效效的后果以以及起对产产品性能的的影响。一

4、旦失失效模式被被建立起来来，就可以以用于估计计、含盖、减减少或是控控制潜在的的失效行为为。FMEAA依靠的是是对工艺和产品本身的的理解。FFMEA方方法将复杂杂的工艺分割成小小的可管理理的步骤进进行分析。本本法是汇总总失效项目、失效效原由和可可能的后果果的重要模模型。Potenntiall Areeas oof Usse(s) 潜在的的应用领域FMEA can be uused to ppriorritizze riisks and moniitor the effeectivvenesss off rissk coontrool acctiviitiess.FMEA可可以被用于于风险级别别的

5、甄选以及对风险险控制活动效果的监控。FMEA can be aappliied tto eqquipmment and faciilitiies aand mmightt be usedd to anallyze a maanufaacturring operratioon annd itts efffectt on prodduct or pproceess. It iidenttifiees ellemennts/ooperaationns wiithinn thee sysstem thatt rennder it vvulneerablle. TThe ooutpuut/ rresul

6、lts oof FMMEA ccan bbe ussed aas a basiis foor deesignn or furtther anallysiss or to gguidee ressourcce deeployymentt.FMEA可可以在设备备和设施例如水水系统中应用，也可可以用于分分析一个制造过程例如灭菌操作及及其对产品或工工艺的影响。它可以确认系统中的那些些脆弱环节节和操作。FFMEA的的分析结果可以被被用于将来来设计、进一步分析析或是资源配置的的基础。二、 FMEA的的定义、历史和分类FMEA(Faillure Modee andd Efffect Anallysiss,失

7、效模模式和效果果分析)是是一种用来确定潜在在失效模式式及其原因因的分析方方法。具体体来说，通过实行FMEAA，可在产产品设计或生产工艺真正实现之前发现产产品的弱点点，可在原原形样机阶段或在大批量量生产之前前确定产品缺缺陷。 FMEA最最早是由美美国国家宇宇航局(NNASA)形成的一一套分析模模式这个个可以理解解，我们不能等到到航天飞机发射失败以后再进行风险评估，FMMEA是一一种实用的的解决问题题的方法，可可适用于许许多工程领域，目前前世界许多汽车生产商和电子制造服服务商(EMSS)都已经经采用这种模式进行设计和生产过程的管管理和监控。 FMEA有有三种类型型，分别是系统FMMEA、设计FMM

8、EA和过程FMEAA，本质方法法没有区别，主要要是针对的对象不同： 系统FMEEA用于系系统或子系系统在初期或或设计阶段的的分析，其其重点在于于因设计原因引引起的与系统职能相关的潜在失失效模式。设计FMEEA用于正正式投产前前的产品分析。过程FMEEA用于非非生产制造造、生产制造及装装配工艺过过程开始前、进行中及开发发后的过程分析。以下我们主主要讨论的的是过程FMEAA。 三、 FMEA的的分析程序序1确定产产品需要涉涉及的技术术、能够出现的问题题，包括下下述各个方面：1.1 需需要设计的的新系统、产品和工艺;对现有设计和工艺的改进;在在新的应用用中或新的的环境下，对以前的设计计和工艺的保留使

9、使用； 1.2 形成FMMEA团队队。理想的的FMEAA团队应包包括设计、生产、组装、质量控制、可可靠性、服服务、采购、测试以及供供货方等所有有有关方面的代代表。 2. 记记录FMEEA的序号号、日期和和更改内容，保持持FMEAA始终是一一个根据实际情况变化的实时现现场记录， 需需要强调的的是，FMMEA文件件必须包括括创建和更新新的日期。 3. 创建建工艺流程图。 工艺流程图应按照事事件的顺序和技术流流程的要求求而制定，实实施FMEAA需要工艺艺流程图，一般情情况下工艺流程图不要轻易变动。 4. 列出出所有可能能的失效模模式、效果果和原因、以以及对于每每一项操作的工工艺控制手段段： 4.1

10、对于工艺流程中的的每一项工艺，应确定可能能发生的失效效模式. 如就发酵工工艺而言，涉涉及的问题题可能包括括，培养基的灭菌控制、接接种操作模式式、无菌空空气的过滤、通通气效果、补料操作作、发酵终点的判断等等。 4.2 对对于每一种失效模式式，应列出一种或多种可能的失失效影响， 例如，无无菌接种操操作可能要要影响到发酵罐是否否染菌，因因此在可能能的影响方方面应该注明。 4.3 对对于每一种失效模式式，应列出一种或多种可能的失失效原因. 例如，影影响无菌接接种操作的可能能因素包括括接种方式式、接种环环境的控制制以及接种种量的控制制等。 4.4 现现有的工艺控制手段段是基于目目前使用的的检测失效模模式

11、的方法法，来避免一些些根本的原原因。 例如，现现有的无菌接接种操作工艺控制手手段可能是是对发酵初期期菌种生长状态记记录的良好好控制过程程。 5. 对对事件发生的频率、严重程度和和检测等级进行排序序： 5.1 严重程度度是评估可能的的失效模式式对于产品的影响，10为最严重，1为没没有影响； 5.2 事事件发生的的频率要记录特定的的失效原因因和机理多多长时间发发生一次以以及发生的几率率。 如果果为10，则则表示几乎乎肯定要发发生，工艺能力为0.33或者者ppm大大于100000。 5.3 检检测等级是评估所提出出的工艺控制检测失效模模式的几率率，列为110表示不不能检测，1表示已已经通过目前工艺控

12、制的缺缺陷检测。 附件1中是是笔者就严重度、发生频率和检测等级进行的总结和汇总，不同同的企业和团队在处理这类问题题是可以根根据自己的的经验和对工艺的理解进行调整。5.4 计计算风险优先数RPNN(rissk prrioriity nnumbeer)。 RPN是是事件发生生的频率、严重程度和检测等级三者乘积积，用来衡量可能能的工艺缺陷，以以便采取可可能的预防措施.RPN = Sevveritty(严重重度) xx Occcurreence(发生频率) x Deteectioon(检测测等级)减少关键的的工艺变化，使使工艺更加可靠靠。对于工艺的矫正首先应集中在那那些最受关关注和风险程度最最高的环节

13、节。 RPN最坏坏的情况是是10000，最好的的情况是1，确定定从何处着手的最最好方式是是利用RPPN的paaretoo图，筛选那些累累积等级远低于80%的项目。 6 推荐荐出负责的的方案以及及完成日期期，这些推荐方方案的最终终目的是降降低一个或多个等级。对一些严重问题要时常考虑拯救方案，如如: 一个产产品的失效效模式影响响具有风险等级9或110； 一个个产品失效效模式/原原因事件发发生以及严重程度很很高； 一一个产品具具有很高的的RPN值值等等。 7 在所所有的拯救救措施确和和实施后，允允许有一个稳定时期，然后后还应该对对修订的事件发生的频率、严重程度和和检测等级进行重新新考虑和排序。 附件

14、2提供供了FMEEA分析程程序的流程程图供大家家参考。四、 FMEA在在制药领域的应用 FMEA实实际上意味味着是事件件发生之前的的行为，并非事后补救。因此此要想取得得最佳的效效果，应该该在工艺失效模式式在产品中出现之前前完成。任何产品开开发都包括括以下5个个阶段： 计划和界定定、设计和开发、工艺设计计、预生产、大批量量生产。 针对过程FMEAA来说就应该涵盖整整个产品生命命周期进行调整和改进。作为一家主主要的中国国发酵产品生产商，Shaanghaai Feermenntatiion IInterrnatiionall Co.,Ltdd（SFII）已经在在生产工艺计划和控控制中使用用了FMEE

15、A管理，在在产品的早早期引入FFMEA管管理对于生生产高质量的产品，记录并并不断改善工艺。发酵产品FFMEA分分析实例 在新产品立项会议议之后，SFFI成立一一个FMEEA团队，包包括生产总总监、工艺工程师、产品工程师、实验室主管管、QA主主管、材料料采购员以以及项目经理，QA主主管领导该该团队。FMEAA首次会议议的目标是加强初初始生产工艺MPII(Mannufaccturiing PProceess IInstrructiion)和和测试工艺TPII(Tesst Prrocesss Innstruuctioon)中的的质量控制制点同时团团队也对产品有更更深入的了了解，一般般首次会议议期间和

16、之后的的主要任务务包括： 1工艺艺和产品工程师一步步一步地介介绍工艺流程图，每一步步的工艺功能和要要求都需要要界定。 2团队一一起讨论并并列出所有有可能的失失效模式、所所有可能的的影响、所有可可能的原因因以及目前前每一步的的工艺控制，并对对这些因素素按RPNN进行等级排序。例例如，在发发酵(ferrmenttatioon)操作作中对于染菌的所所有可能失失效模式，现现有的工艺控制是发酵培养基灭菌MS(MMediaa steerilee)、无菌菌接种SII(Steerilee inooculaationn)、无菌菌空气过滤滤SAF(Sterrile Airfflow filttratiion)、发

17、发酵液无菌菌检查（杂杂菌检查）、设备预预防性维护PPM(Prrevenntivee Maiintennancee)和染菌菌罐灭菌程程序。工艺艺工程师将目前所所有的控制制点包括在在初始的MMPI中，如如确认发酵酵培养基灭菌操作、确确认无菌接接种方法、描述述无菌空气气过滤方法法、确认发发酵液无菌菌检查（杂菌检查）方法法、描述设设备预防性性维护程序序和染菌罐罐灭菌程序序等。 3. FMMEA团队队需要有针对对性地按照照FMEAA文件中的的控制节点点对现有的生生产线进行审核，对目前的生生产线的设置和其他他问题进行综合考虑。如接种酒精棉棉球的放置置位置，审审核小组建议该放在接种口周边3厘厘米等边三三角形

18、的位位置，以进进行接种口火焰焰灭菌处理。 4. FMMEA的后后续活动在完成新产产品工艺的大大致结构之之后，可以以进行FMEAA的后续会会议。会议的内容包括把把现有的工艺控制和产品工艺大致致结构的质量报告进行综合考虑，FMEAA团队对RRPN重新新进行等级排序，每每一个步骤首先考虑前三个主要缺陷陷，确定好好推荐的方方案、责任和目标完成日期期。 对于发酵的无菌菌控制工艺艺，首要的的两个缺陷是是无菌空气气缺陷和无无菌接种缺缺陷，可将将下面的解解决方案推荐荐给工艺工程师： 1) 对于无菌空空气缺陷，检检查无菌空空气过滤器器完整性，检检查无菌过过滤器使用用周期和管管道阀门预预防性维护(PM)记记录2)

19、 对于无菌接接种缺陷，检检查接种器器的预防性维护记记录、检查人员无菌操作作培训的记录、检查接种瓶受污污染的可能能性。工艺工程师师参考公司司以往生产产经验的研究报告表明，管管道阀门的的漏损是无无菌空气缺缺陷的主要要原因，接接种瓶受污污染是无菌接接种缺陷的的可能原因因，因此为为下一个设计计有效性验证证测试结构构建立了一一个设计实实验(DOOE)，进进行下阶段分析调查查。5. 对于于产品的设计、应用、环境、物料以以及生产工工艺作出的任任何更改，在在相应的FMEAA文件中都都必须及时更新。 值得注意的的是FMEEA更新会会议在产品进行批量生生产之前是一一项日常的活活动。 批量生产产阶段的FMEEA管理

20、 作为一个工艺改进的历史性文件件，FMEEA被转移移到生产现现场以准备产品的发布。 FMEA在在生产阶段段的主要作作用是检查查FMEAA文件，以以在大规模模生产之前对每一个控制节点进行掌握，同同时审查生产线的有效效性，所有有在新产品工艺FMMEA阶段段未受质疑的项目都自然然而然地保保留到批量量生产的现场。 人员培训是工艺艺审核之后后的一个主要考虑因素，质量部门必须须对员工进行培训以确保员工知道如如何处理紧急情况。FFMEA团团队需要密密切监视第一次次试生产，生产线的性能能确认应该该与此同时进行。 在试生产之之后，FMMEA需要要举行一个会议议核查现有的质量控制与试试生产的质量报告，主要要解决每

21、一个环节节的前面三三个问题。 FMEAA管理记录录的是一个不断努力的过程和连续性的工工艺改进，FMEAA文件应该该总是反映设计计的最新状态态，包括任任何在生产产过程开始后进行的更改改。 讨论 使用用FMEAA管理模式式在早期确确定项目中中的风险，可以以帮助发酵产品制造商商提高生产产能力和效效率，降低低产品的损耗。 此外通过这这种模式也也可使各类类专家对生产工艺从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。 所推荐的方方案应该是是正确的矫矫正，产生的效益益相当可观。为了避免缺缺陷的产生，需要要对工艺和设计进行更更改。使用用统计学的方方法对生产工艺进行研究，并不断反馈给合适的的人员例例如生产车车间的

22、一线技术人员或中控人人员，确确保工艺的的不断改进并避免缺缺陷产生。附件1 FFMEA 数据评估表A 严重程程度的评定等级等级严重程度1客户*不会会注意不利利影响或是影响不明显2客户可能会会有轻微的麻烦3客户会由于于性能的轻轻度降低而而烦恼4客户会由于于性能的降降低而感到到不满意5由于性能的的不断降低低而使客户户感到不自自在或是导导致生产力下降6保修或是明明显制造或或是装配投投诉7由于组分有有缺陷而引引起客户的不满但尚未彻底失效8由于失效引引起客户的的极度不满，但尚未影响安全或是是违反政府条例9由于安全系系统的反作作用而使客客户处于危险之中，但但在失效或或是违反政府条例之前有有预先警告10由于安

23、全系系统的反作作用而使客客户处于危险之中，且且安全系统统失效之前前或是违反政府条例之前毫毫无预先警告*这里的“客户”指代的是是受到工艺艺/产品/操作影影响的人或或工序B 发生频频率的评定等级能力已知能力未知等级发生的可能能性等级发生的可能能性11 in 1,0000,0000 (CCpk11.67)1发生的可能能性很小21 in 20,0000 (Cpk=1.333)2失败的比例例低，并且有支持持文件说明31 in 5,0000 (CCpk1)3失败的比例例低，但是是没有支持文文件说明41 in 2,0000 (CCpk11.67)100%1确信潜在缺缺陷在抵达达下一过程前被发现现或被防止止2

24、1 in 20,0000 (Cpk=1.333)99%2几乎可以确确定潜在的的缺陷在抵抵达下一个过程前被被发现或被防防止31 in 5,0000 (CCpk1)95%3潜在缺陷在在抵达下一一个过程前未未被发现的可能能性很小41 in 2,0000 (CCpk11)90%4潜在缺陷在在抵达下一一个过程前可可以由过程控制发现现或防止51 in 50085%5潜在缺陷在在抵达下一一个过程前未未被发现的可能能性属于中等61 in 10080%6潜在缺陷在在抵达下一一个过程前不大可可能由过程程控制发现现或防止71 in 5070%7潜在缺陷在在抵达下一一个过程前被被发现的可能能性很小81 in 2060

25、%8潜在缺陷在在抵达下一一个过程前被被发现的可能能性非常小小91 in 1050%9目前的控制制方法甚至至可能检测测不出潜在在的缺陷101 in 250%10目前的控制制方法绝对对不可能检测测出潜在的的缺陷附录2Chank(chank2006) 第 17 页 共 17 页2022-11-20附件3 发发酵工艺FMMEA 分分析实例工序：ABBC产品发酵工序 FMEAA编码：FM07701011 项目团队：ABC产产品工作组 准备人：QA主管管-Chaank工作地点：第五发酵车间 FMEEA时间（原原始）：22007年年1月5日日 修修改：工序潜在失效模模式潜在失效影影响SEV潜在失效原原因OC

26、C当前工序控控制DETRPN推荐措施负责人和目目标完成日期期发酵工序培养基灭菌菌 染菌8温度不够4温度计264加强仪表校校验Jane, Jann., 220078压力不够4压力表264加强仪表校校验Jane, Jann., 220078时间不够6手表296使用统一的的经过校验的计时器，建建立过程记录Jane, Jann., 22007发酵罐罐体体维护漏洞/磨损损8阀门垫圈磨磨损5目测5200采用不同材材质的垫圈，选用耐磨损的Paul, Febb, 200078罐体缝隙4目测5160加强罐体的的维修和更换，缩短大修周周期Mike, Marrch, 20077无菌接种缺缺陷染菌8操作不当2无348

27、加强员工培培训Jeff, Febb, 200078接种管道泄泄漏2目测464建立管道预预检规程并记录，及及时维修保养Jeff, Febb, 20007接种量不足足或过量4对菌种不熟熟悉3计量224空气过滤缺缺陷过滤器破损损7压力大2压力表3427过滤器质量量不稳定6无6252更换新的供供应商，提供供更加优良的过滤器Paul, Febb, 20007发酵液无菌菌检查pH值超标标6投料不均匀匀5pH计390菌丝检查缺缺陷5取样不均匀匀4无5100多点均匀取取样杂菌检查缺缺陷5取样不均匀匀4无5100多点均匀取取样染菌罐清洗洗/灭菌缺陷外物污染5清洁方法缺缺陷4冲洗取样检检测360染菌6灭菌不彻底底5无4120。*表格格式式可以根据据实际习惯惯进行改变变！相关分析根根据我本人人的经验判判断罗列，不不足之处还还请修正。注：这里的的发生频率率的判断是是根据该厂厂以往100年的实际际事故发生生率的平均均值来评估估的。 休息息，休息一一下！作业1：请请用组建项项目小组应应用FMEEA分析贵贵司任何一一个工艺过过程，并使使用帕累托托图列出每每个事件的的“关键少数数”原因，最最后提出相相关的整改改意见。What is yyour quesstionn aboout tthis lessson?