失效模式和效果分析(FMEA)在制药行业的应用.docx

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1、第二讲 失效模模式和效效果分析析（FMMEA）在制药药行业的的应用 学习习要点 FMMEA是是一个经经验性定定量分析析的工具具，广泛泛应用于于风险评评估和质质量持续续改进过过程，这这个工具具是否可可以良好好的运用用是否可可以达到到预期的的目的，完全在在于团队队的知识识面是是否足够够理解工工艺和产产品本身身和团团队的合合作情况况。一、 ICH Q9对对于FMEEA的阐阐述FMEAA (ssee IECC 6008122) pprovvidees ffor an evaaluaatioon oof ppoteentiial faiilurre mmodees ffor proocesssess a

2、nnd ttheiir llikeely efffectt onn ouutcoomess annd/oor pprodductt peerfoormaancee. OOncee faailuure moddes aree esstabblisshedd, rriskk reeducctioon ccan be useed tto eelimminaate, coontaain, reeducce oor cconttroll thhe ppoteentiial faiilurres. FMMEA relliess onn prroduuct andd prroceess undderssta

3、nndinng. FMEEA mmethhodiicallly breeakss doown thee annalyysiss off coompllex proocesssess innto mannageeablle sstepps. It is a ppoweerfuul ttooll foor ssummmariizinng tthe impporttantt moodess off faailuure, faactoors cauusinng tthesse ffaillurees aand thee liikelly eeffeectss off thhesee faailuure

4、ss.FMEAA提供了了工艺的潜在在失败模式的的评估方法法，并据此评估这样的失失效的后后果以及及起对产产品性能能的影响响。一旦旦失效模模式被建建立起来来，就可可以用于于估计、含盖盖、减少或是是控制潜潜在的失失效行为为。FMEEA依靠靠的是对对工艺和产品本身身的理解解。FMMEA方方法将复复杂的工工艺分割成成小的可可管理的的步骤进进行分析析。本法法是汇总总失效项目、失失效原由由和可能能的后果果的重要要模型。Poteentiial Areeas of Usee(s) 潜在在的应用领域FMEAA caan bbe uusedd too prriorritiize rissks andd moonit

5、tor thee efffecctivveneess of rissk cconttroll acctivvitiies.FMEAA可以被被用于风风险级别别的甄选以及对风风险控制制活动效果的的监控。FMEAA caan bbe aapplliedd too eqquippmennt aand facciliitiees aand migght be useed tto aanallyzee a mannufaactuurinng ooperratiion andd itts eeffeect on prooducct oor pproccesss. IIt iidenntiffiess ell

6、emeentss/opperaatioons witthinn thhe ssysttem thaat rrendder it vullnerrablle. Thee ouutpuut/ ressultts oof FFMEAA caan bbe uusedd ass a bassis forr deesiggn oor ffurttherr annalyysiss orr too guuidee reesouurcee deeplooymeent.FMEAA可以在在设备和设施例如如水系统统中应用，也也可以用用于分析析一个制造过程例如如灭菌操作作及其其对产品或或工艺的影响。它可以确确认系统中的

7、那那些脆弱弱环节和操操作。FFMEAA的分析析结果可以以被用于于将来设设计、进一步分分析或是是资源配置置的基础础。二、 FMEAA的定义义、历史和分分类FMEAA(Faailuure Modde aand Efffectt Annalyysiss,失效效模式和和效果分分析)是是一种用用来确定潜潜在失效效模式及及其原因因的分析析方法。具体来来说，通通过实行FMEEA，可可在产品品设计或生生产工艺真正实现之前前发现产产品的弱弱点，可可在原形形样机阶段或在大批批量生产产之前确定定产品缺缺陷。FMEAA最早是是由美国国国家宇宇航局(NASSA)形形成的一一套分析析模式这个可可以理解解，我们们不能等等到

8、航天天飞机发射失败以后再再进行风险评评估，FFMEAA是一种种实用的的解决问问题的方方法，可可适用于于许多工程程领域，目目前世界界许多汽车生产商和电子制造造服务商(EMMS)都都已经采采用这种种模式进行设计和生生产过程的的管理和和监控。FMEAA有三种种类型，分别是系统FFMEAA、设计FFMEAA和过程FMEEA，本本质方法法没有区别，主主要是针针对的对象不同同：系统FMMEA用用于系统统或子系系统在初期期或设计计阶段的的分析，其重点点在于因因设计原因因引起的的与系统职能相相关的潜在在失效模模式。设计FMMEA用用于正式式投产前前的产品分析析。过程FMMEA用用于非生生产制造造、生产产制造及

9、及装配工工艺过程开始前、进行中及及开发后的的过程分析析。以下我们们主要讨讨论的是是过程FMEEA。 三、 FMEAA的分析析程序1确定定产品需需要涉及及的技术术、能够出现的问问题，包包括下述述各个方面：1.1 需要设设计的新新系统、产品和工工艺;对对现有设计和工工艺的改进;在新的的应用中中或新的的环境下，对以前的的设计和工工艺的保留留使用； 1.22 形成成FMEEA团队队。理想想的FMMEA团团队应包包括设计计、生产、组装、质量控制制、可靠靠性、服服务、采购、测试以及及供货方等所所有有关关方面的的代表。 2. 记录FFMEAA的序号号、日期期和更改改内容，保保持FMMEA始始终是一一个根据实

10、际际情况变化的的实时现现场记录录， 需要强强调的是是，FMMEA文文件必须须包括创建和更更新的日日期。3. 创创建工艺流程图。 工艺流程程图应按照照事件的的顺序和技技术流程程的要求求而制定定，实施施FMEEA需要要工艺流流程图，一般般情况下工艺流程图不要轻易变动。4. 列列出所有有可能的的失效模模式、效效果和原原因、以以及对于于每一项项操作的的工艺控制手手段： 4.11 对于于工艺流程中中的每一一项工艺，应确定可可能发生的失失效模式式. 如就就发酵工工艺而言言，涉及及的问题题可能包包括，培培养基的的灭菌控制制、接种种操作模模式、无无菌空气气的过滤、通气效效果、补补料操作作、发酵终点的判判断等。

11、 4.2 对于每每一种失效模模式，应应列出一一种或多种可能的的失效影影响， 例如，无菌接接种操作作可能要要影响到发酵罐是是否染菌菌，因此此在可能能的影响响方面应该该注明。4.3 对于每每一种失效模模式，应应列出一一种或多种可能的的失效原原因. 例如，影响无无菌接种种操作的可可能因素素包括接接种方式式、接种种环境的的控制以以及接种种量的控控制等。 4.4 现有的的工艺控制手手段是基基于目前前使用的的检测失效效模式的的方法，来避免一一些根本本的原因因。 例如，现有的的无菌接接种操作作工艺控制制手段可可能是对对发酵初初期菌种种生长状态态记录的的良好控控制过程程。 5. 对事件件发生的频率、严重程度度

12、和检测测等级进行排排序： 5.11 严重重程度是是评估可能能的失效效模式对对于产品的影影响，10为为最严重，1为为没有影影响；5.2 事件发发生的频率要记录录特定的的失效原原因和机机理多长长时间发发生一次次以及发发生的几几率。 如果为为10，则表示示几乎肯肯定要发发生，工工艺能力为00.333或者pppm大大于1000000。 5.3 检测等等级是评估所提提出的工工艺控制检测测失效模模式的几几率，列列为100表示不不能检测测，1表示示已经通通过目前工工艺控制的的缺陷检检测。附件1中中是笔者者就严重度、发生频率和检测测等级进行的的总结和汇总，不不同的企企业和团队在处理这类问问题是可可以根据据自己

13、的的经验和对工艺的理解解进行调整。5.4 计算风险优优先数RPPN(rriskk prriorrityy nuumbeer)。 RPPN是事事件发生生的频率、严重程度度和检测等级三者乘乘积，用用来衡量可可能的工工艺缺陷，以便采采取可能能的预防措施施.RPN = SSeveeritty(严严重度) x OOccuurreencee(发生生频率) xx Deetecctioon(检检测等级)减少关键键的工艺变变化，使使工艺更加可可靠。对对于工艺的矫正首先先应集中在在那些最最受关注和风险险程度最最高的环环节。RPN最最坏的情情况是10000，最最好的情情况是1，确确定从何何处着手的的最好方方式是利利

14、用RPPN的ppareeto图图，筛选那些些累积等级远低于于80%的项目目。6 推推荐出负负责的方方案以及及完成日日期，这这些推荐荐方案的的最终目的是是降低一一个或多个等级。对一些严重问题要时常考虑拯救方案案，如: 一一个产品品的失效效模式影影响具有风险险等级9或或10； 一一个产品品失效模模式/原原因事件件发生以以及严重程度度很高； 一个个产品具具有很高高的RPPN值等等等。7 在在所有的的拯救措措施确和和实施后后，允许许有一个稳稳定时期，然然后还应应该对修修订的事件件发生的频率、严重程度度和检测测等级进行重重新考虑虑和排序序。附件2提提供了FFMEAA分析程程序的流流程图供供大家参参考。四

15、、 FMEAA在制药药领域的的应用FMEAA实际上上意味着着是事件件发生之前前的行为为，并非事后后补救。因因此要想想取得最最佳的效效果，应应该在工工艺失效模模式在产产品中出现现之前完完成。任何产品品开发都都包括以以下5个个阶段： 计划划和界定定、设计计和开发、工工艺设计计、预生产、大批批量生产产。 针对过过程FMEEA来说说就应该涵盖盖整个产产品生命命周期进进行调整和改改进。作为一家家主要的的中国发发酵产品生产商，Shhangghaii Feermeentaatioon IInteernaatioonall Coo.,LLtd（SFII）已经经在生产工艺计划划和控制制中使用用了FMMEA管管理

16、，在在产品的的早期引引入FMMEA管管理对于于生产高质量的产品，记录录并不断改善工工艺。发酵产品品FMEEA分析析实例在新产产品立项会会议之后后，SFFI成立立一个FFMEAA团队，包括生生产总监监、工艺工程师、产品工程程师、实验室主主管、QQA主管管、材料料采购员员以及项目经理，QAA主管领领导该团团队。FMEEA首次次会议的的目标是加强强初始生生产工艺MPPI(MManuufaccturringg Prroceess Insstruuctiion)和测试试工艺TPPI(TTestt Prroceess Insstruuctiion)中的质质量控制制点同时时团队也也对产品有有更深入入的了解解

17、，一般般首次会会议期间和之后后的主要要任务包括： 1工工艺和产品工程师师一步一一步地介介绍工艺流程图，每一一步的工工艺功能和和要求都都需要界界定。2团队队一起讨论论并列出出所有可可能的失失效模式式、所有有可能的的影响、所有有可能的的原因以以及目前前每一步步的工艺艺控制，并对这这些因素素按RPPN进行行等级排序。例如，在发酵(feermeentaatioon)操操作中对对于染菌的的所有可可能失效效模式，现有的的工艺控制是是发酵培养基灭菌MS(Meddia steerille)、无菌接接种SII(Stteriile inoocullatiion)、无菌菌空气过过滤SAAF(SSterrilee A

18、iirfllow filltraatioon)、发酵液液无菌检检查（杂杂菌检查）、设备预预防性维护护PM(Preevenntivve MMainntennancce)和和染菌罐罐灭菌程程序。工工艺工程程师将目前前所有的的控制点点包括在在初始的的MPII中，如如确认发发酵培养基灭菌操作作、确认认无菌接接种方法、描描述无菌菌空气过过滤方法法、确认认发酵液液无菌检检查（杂菌检查）方方法、描描述设备备预防性性维护程程序和染染菌罐灭灭菌程序序等。 3. FFMEAA团队需需要有针针对性地地按照FFMEAA文件中中的控制制节点对现有的的生产线线进行审核，对目前的的生产线线的设置和其其他问题题进行综合考虑。

19、如接种种酒精棉棉球的放放置位置置，审核小小组建议该放在在接种口周周边3厘厘米等边边三角形形的位置置，以进进行接种口火火焰灭菌处理。4. FFMEAA的后续续活动在完成成新产品工工艺的大大致结构构之后，可以进进行FMEEA的后后续会议议。会议的内容包括括把现有的工工艺控制和和产品工艺大大致结构构的质量报告进行综合考虑，FMEEA团队队对RPPN重新新进行等等级排序，每一个个步骤首先考考虑前三个主要缺缺陷，确确定好推推荐的方方案、责责任和目目标完成日日期。 对于发酵的无无菌控制制工艺，首首要的两两个缺陷陷是无菌菌空气缺缺陷和无无菌接种种缺陷，可将下下面的解解决方案推推荐给工艺工程师：1) 对于无菌

20、菌空气缺缺陷，检检查无菌菌空气过过滤器完完整性，检查无无菌过滤滤器使用用周期和和管道阀阀门预防防性维护护(PMM)记录录2) 对于无菌菌接种缺缺陷，检检查接种种器的预防性维护护记录、检查人员无菌操操作培训训的记录、检查接种瓶受受污染的的可能性性。工艺工程程师参考公公司以往往生产经经验的研究报告表明明，管道道阀门的的漏损是是无菌空空气缺陷陷的主要要原因，接种瓶瓶受污染染是无菌菌接种缺缺陷的可可能原因因，因此此为下一一个设计计有效性性验证测测试结构构建立了了一个设设计实验验(DOOE)，进行下下阶段分析析调查。5. 对对于产品的设计计、应用、环境、物料料以及生生产工艺作出的的任何更更改，在在相应的

21、FMEEA文件件中都必必须及时更新。值得注意意的是FFMEAA更新会会议在产品进行批量量生产之前是是一项日常的的活动。批量生生产阶段段的FMMEA管管理 作作为一个工艺改进的历史性文文件，FFMEAA被转移移到生产产现场以以准备产产品的发布。FMEAA在生产产阶段的的主要作作用是检检查FMMEA文文件，以以在大规规模生产之前前对每一个控制节点进行掌握握，同时时审查生生产线的有有效性，所有在在新产品工工艺FMMEA阶阶段未受受质疑的项目都自自然而然然地保留留到批量量生产的现场。 人员培训是工工艺审核核之后的的一个主要考考虑因素，质量部门必必须对员员工进行培训以确保保员工知道道如何处处理紧急情况。

22、FMEEA团队队需要密密切监视视第一次次试生产，生产线线的性能能确认应应该与此此同时进进行。在试生产产之后，FMEEA需要要举行一一个会议议核查现有的的质量控制制与试生产的质量报告，主主要解决决每一个环环节的前前面三个个问题。 FMEEA管理理记录的的是一个个不断努力的的过程和连续续性的工工艺改进，FMEEA文件件应该总总是反映设设计的最最新状态态，包括括任何在在生产过过程开始后进行的更更改。讨讨论 使使用FMMEA管管理模式式在早期期确定项项目中的的风险，可可以帮助发酵产品制造造商提高高生产能力和和效率，降低产产品的损耗。 此外通过过这种模模式也可可使各类类专家对生产工艺从各个角度进行检测，

23、从而对生产过程进行改进。所推荐的的方案应应该是正正确的矫矫正，产生的效效益相当当可观。为了避免免缺陷的的产生，需需要对工艺和设计进进行更改改。使用用统计学学的方法法对生产工艺进行研究，并不断反馈给合适适的人员员例如如生产车车间的一一线技术人员或中控控人员，确保保工艺的的不断改进并避免免缺陷产产生。附件1 FMEEA 数数据评估表A 严重重程度的的评定等级等级严重程度度1客户*不不会注意意不利影影响或是影影响不明显2客户可能能会有轻微的麻麻烦3客户会由由于性能能的轻度降低低而烦恼恼4客户会由由于性能能的降低低而感到到不满意5由于性能能的不断断降低而而使客户户感到不不自在或或是导致生产力下降降6保

24、修或是是明显制制造或是是装配投投诉7由于组分分有缺陷陷而引起起客户的不满但尚未彻底失效效8由于失效效引起客客户的极度不满，但尚未影响安全或或是违反政府府条例9由于安全全系统的的反作用用而使客客户处于危危险之中，但在失失效或是是违反政府府条例之前前有预先警告10由于安全全系统的的反作用用而使客客户处于危危险之中，且安全全系统失效之之前或是是违反政府府条例之前前毫无预预先警告告*这里的的“客户”指代的的是受到到工艺/产品/操作作影响的的人或工工序B 发生生频率的评定等级能力已知知能力未知知等级发生的可可能性等级发生的可可能性11 inn 1,0000,0000 (Cpkk1.67)1发生的可可能性

25、很很小21 inn 200,0000 (Cpkk=1.33)2失败的比比例低，并且有支支持文件件说明31 inn 5,0000 (CCpk1)3失败的比比例低，但是没没有支持持文件说说明41 inn 2,0000 (CCpk1.67)100%1确信潜在在缺陷在在抵达下下一过程前被被发现或被被防止21 inn 200,0000 (Cpkk=1.33)99%2几乎可以以确定潜潜在的缺缺陷在抵抵达下一一个过程前前被发现现或被防防止31 inn 5,0000 (CCpk1)95%3潜在缺陷陷在抵达达下一个过过程前未未被发现现的可能能性很小小41 inn 2,0000 (CCpk1)90%4潜在缺陷陷在

26、抵达达下一个过过程前可可以由过过程控制制发现或防防止51 inn 500085%5潜在缺陷陷在抵达达下一个过过程前未未被发现现的可能能性属于中等等61 inn 100080%6潜在缺陷陷在抵达达下一个过过程前不大大可能由由过程控控制发现现或防止止71 inn 50070%7潜在缺陷陷在抵达达下一个过过程前被被发现的可可能性很很小81 inn 20060%8潜在缺陷陷在抵达达下一个过过程前被被发现的可可能性非非常小91 inn 10050%9目前的控控制方法法甚至可可能检测测不出潜潜在的缺缺陷101 inn 250%10目前的控控制方法法绝对不不可能检检测出潜潜在的缺缺陷附录2Chank(cha

27、nk2006) 第 11 页 共 11 页2022-11-17附件3 发酵工工艺FMMEA 分析实实例工序：AABC产产品发酵工序序 FMEEA编码码：FM00701101 项项目团队：ABCC产品工工作组 准准备人：QA主主管-CChannk工作地点点：第五五发酵车间 FMEEA时间间（原始始）：220077年1月月5日 修修改：工序潜在失效效模式潜在失效效影响SEV潜在失效效原因OCC当前工序序控制DETRPN推荐措施施负责人和和目标完成日日期发酵工序序培养基灭灭菌染菌8温度不够够4温度计264加强仪表表校验Janee, JJan., 2200778压力不够够4压力表264加强仪表表校验J

28、anee, JJan., 2200778时间不够够6手表296使用统一一的经过过校验的计时器，建立过过程记录Janee, JJan., 220077发酵罐罐罐体维护护漏洞/磨磨损8阀门垫圈圈磨损5目测5200采用不同同材质的垫圈，选用耐磨磨损的Paull, FFeb, 200078罐体缝隙隙4目测5160加强罐体体的维修和更更换，缩短大修修周期Mikee, MMarcch, 20007无菌接种种缺陷染菌8操作不当当2无348加强员工工培训Jefff, FFeb, 200078接种管道道泄漏2目测464建立管道道预检规规程并记录录，及时维维修保养Jefff, FFeb, 20007接种量不不足或

29、过过量4对菌种不不熟悉3计量224空气过滤滤缺陷过滤器破破损7压力大2压力表3427过滤器质质量不稳定6无6252更换新的的供应商，提提供更加加优良的过滤滤器Paull, FFeb, 20007发酵液无无菌检查查pH值超超标6投料不均均匀5pH计390菌丝检查查缺陷5取样不均均匀4无5100多点均匀匀取样杂菌检查查缺陷5取样不均均匀4无5100多点均匀匀取样染菌罐清清洗/灭菌缺陷陷外物污染染5清洁方法法缺陷4冲洗取样样检测360染菌6灭菌不彻彻底5无4120。*表格格格式可以以根据实实际习惯惯进行改改变！相关分析析根据我我本人的的经验判判断罗列列，不足足之处还还请修正正。注：这里里的发生生频率的的判断是是根据该该厂以往往10年年的实际际事故发发生率的的平均值值来评估估的。休息，休休息一下下！作业1：请用组组建项目目小组应应用FMMEA分分析贵司司任何一一个工艺艺过程，并使用用帕累托托图列出出每个事事件的“关键少少数”原因，最后提提出相关关的整改改意见。Whatt iss yoour queestiion aboout thiis llessson?