慢性丙型肝炎-邵清.ppt

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1、慢性丙型肝炎-邵清 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望慢慢 性性 丙丙 型型 肝肝 炎炎邵邵 清清肝肝 纤纤 维维 化化 无无 创创 诊诊 疗疗 中中 心心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Centerand Treatment Center隐匿杀手首次现形隐匿杀手首次现形 1989年，由Michael Houg

2、hton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白丙肝病毒模式图Choo QL,et al.Science.1989;244(4902):359-62.WHO.Wkly Epidemiol Rec.2000;75:18-19.HCV HCV 感染：感染：全球性流行全球性流行10%No data available1a,1b 2a,2b,3a1a,1b 2a,2b,2c,3a45a1b1b,61b,3a1b,3a3b4Fang JWS et al.Clin Liver Dis.1997;1:493-514.HCV HCV 感染：感染：全球全球 HCV HCV

3、基因型的地理分布基因型的地理分布1a,1b,2b,3a2aHCV HCV 感染：感染：“现状现状”全球性流行 3%慢性化的危险性 75%85%疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10%在感染后30年内达20%肝硬化相关性病死率 1%5%/年肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年的发生率1.WHO.Hepatitis C.Fact sheet no.164.2.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.3.CDC.Hepatitis C slide kit.September 25,2000.全年约全年约13万万中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高中国卫生

4、部报告的丙肝病例逐年大幅增高21145393805292770681923781084461178570200004000060000800001000001200001400002003200420052006200720082009(11月月)卫生部历年公布全国丙肝疫情卫生部历年公布全国丙肝疫情丙肝是中国漏报率最高的法定传染病丙肝是中国漏报率最高的法定传染病52%23%0102030漏报率(%)4025%23%50丙肝中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明,等.疾病监测 2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全国传染病总体数据源自国

5、内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出“水面”伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源Armstrong GL,et al.Hepatology.2000;31:777-782.Armstrong GL,et al.Hepatology.2000;31:777-782.中国丙肝防控形势非常严峻！既往既往HCVHCV感染者形成庞大的病毒库，是感染者形成庞大的病毒库，是HCVHCV传播传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除生自发的病毒清

6、除既往既往HCVHCV感染者随着病情的进展，将逐渐出现更感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担没有预防性和治疗性疫苗没有预防性和治疗性疫苗丙型肝炎传播途径丙型肝炎传播途径 HCVHCV主要经血液传播主要经血液传播:经输血和血制品传播。经输血和血制品传播。经破损的皮肤和黏膜传播。经破损的皮肤和黏膜传播。性传播性传播母婴传播母婴传播部分部分HCVHCV感染者的传播途径不明感染者的传播途径不明 肝肝 纤纤 维维 化化 无无 创创 诊诊 疗疗 中中 心心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosi

7、s Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Centerand Treatment Center已已知危险因素知危险因素1992 年前输血或血制品1胃肠外暴露：静脉药瘾1 医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1未未证实的或低危险因素证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2HCV HCV 感染：感染：危险因素危险因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.Alter MJ.Hepatology.1997;26(3 suppl

8、 1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别曾接受手术或侵入性操作的患者曾接受手术或侵入性操作的患者出现明显的高比例抗出现明显的高比例抗HCV阳性阳性J Viral Hepat.2006 Nov;13(11):775-82.患者比例(%)010203040506070809010036%18%消化道内镜检查抗HCV(+)组对照组 P0.0001153/427136/74915%7%流产P=0.02562/42755/74960%43%肌注P=0.027257/427319/74916%7%静注68/42754/749P=0.02715%8%62/427 62/749P=0.00

9、6美容24%14%美甲、修脚P=0.007104/427101/749医护人员是医护人员是HCV易感人群易感人群 余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫学杂志.2004;17(6):471-3.Catalani C,et al.Eur J Epidemiol.2004;19(1):73-7.医护人员一般人群中国 广东12其他科室口腔科医护人员一般人群P0.01P0.01人数比例%0.984.62 10.42.622.93 0.98中国 上海11医护人员一般人群意大利13P5041503140213021感染感染持续时间（年）持续时间（年）概率概率20 位患者位患

10、者20%痊愈痊愈HCV HCV 感染的预后感染的预后100 位位 HCV 急性感染急性感染80 位患者位患者80%持续感染持续感染24 位患者位患者30%稳定，慢性，无进展稳定，慢性，无进展Adapted from Alter HF,Seeff LB.Semin Liver Dis.2000;20:17-35.28 位患者位患者28 位患者位患者 56 位患者接受抗位患者接受抗病毒治疗病毒治疗持久性应答持久性应答(50%)肝脏疾病终末期，肝细胞肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡癌，肝脏移植，死亡治疗失败治疗失败(50%)30%呈严重进展呈严重进展40%有不同程有不同程度的进展度的进展32

11、 位患者位患者24 位患者位患者丙肝病毒丙肝病毒隐匿杀手隐匿杀手 Davis et al.Liver Transpl,2003,9:331-338;Hornbergeret al.J Viral Hepat,2006,13:377-386;Ward et al.Am FamPhysician,2004,69:1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.Census Bureau Population Division.Available at:WWW.census.gov/popest/national/asrh/files/NC-EST

12、2007-ALLDATA.doc.Released May 1,2008.Accessed February 24,2009慢性丙型肝炎进展的加速因素慢性丙型肝炎进展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄较大（40 岁）1男性1其他重叠发病：HIV/HCV 同时感染2HBV/HCV 同时感染3肥胖症1.Poynard T et al.Lancet.1997;349:825-832.2.Di Martino V et al.Hepatology.2001;34:1193-1199.3.Lana R et al.Med Clin(Barc).2001;117:607-610.Hadziy

13、annis SJ.J Eur Acad Dermatol Venereol.1998;10:12-21.HCV HCV 感染：感染：肝外表现肝外表现血液血液系统系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤皮肤病皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎肾脏肾脏肾小球肾炎肾病综合症内分泌内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病唾液唾液唾液腺炎眼眼角膜溃疡葡萄膜炎血管血管坏死性血管炎结节性多动脉炎神经神经肌肉肌肉肌无力/肌痛周围神经病关节炎/关节痛自身自身免疫性疾病免疫性疾病肢端硬皮综合症慢性丙肝的筛查、诊断流程慢性丙肝的筛查、诊断流程丙肝抗原抗体检测（+）丙肝病毒定性检测

14、（+）丙肝病毒定性检测（）已经自愈丙肝病毒的基因型检测基因1型基因2/3型派罗欣+RBV联合方案治疗HCV RNA定量检测派罗欣+RBV联合方案治疗中华医学会肝病分会、感染病分会丙肝防治指南丙肝诊断对治疗的意义丙肝诊断对治疗的意义丙肝基因型检测：基因型决定疗程和病毒唑剂量丙肝病毒载量检测：丙肝病毒载量检测：快速病毒学反应（RVR）、早期病毒学反应（EVR）对治疗预后有预测价值 肝肝 纤纤 维维 化化 无无 创创 诊诊 疗疗 中中 心心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Tre

15、atment Centerand Treatment CenterHCV HCV 的特的特性性黄病毒科有包膜 单股正链 RNA(9.6 kb)3000 氨基酸组成的多聚蛋白T:2.7 小时每日复制量：10 兆(1012)病毒颗粒RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种 HCVHCV感染宿主后，感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种群，称为准种(quasispecies)(quasispecies)。1.Purcell RH.NIH Consensus Conference on Hepatiti

16、s C.1997.2.Neumann AU et al.Science.1998;282:103-107.3.Rosenberg S.J Mol Biol.2001;313:451-464.4.Fang JWS et al.Clin Liver Dis.1997;1:493-514.5.Hepatitis C Council of South Australia Inc.Hepatitis C genotypes.6.Hoofnagle JH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.Quasispecies of Hepatitis Virus

17、HCV-Genome Virus genome:positive-sense RNA molecule 9.5kbVirus genome:positive-sense RNA molecule 9.5kb Translated as a large 3000 residue polypeptide which is then cleaved Translated as a large 3000 residue polypeptide which is then cleaved by both cellular and viral proteases by both cellular and

18、viral proteasesHCV-Genome and protease cleavagemetalloproteaseserine proteaseRNA helicaseRNA polymeraseCE1E2P7NS3NS4ANS5B5-UTR5-UTR3-UTR3-UTRNS2NS4B NS5AIRESIRESstructural proteinsstructural proteins Contains two functionally distinct segmentsContains two functionally distinct segmentsenvelope 1core

19、envelope 2cofactornon-structural proteinsnon-structural proteins当代丙型肝炎标准治疗方案（指南）当代丙型肝炎标准治疗方案（指南）基因型基因型PEG IFN RBV(mg/d)疗程疗程G1PEG IFN-2b(按体重按体重1.5 g/kg/w)按体重按体重 800-140048 周周G1PEG IFN -2a(180 g/w)1000-120048 周周G2/3PEG IFN -2a或或2b80024 周周National Institutes of Health.National Institutes of Health Cons

20、ensus Development Conference Statement:management of hepatitis C:2002.Hepatology 2002;36:S3 20.治疗目标治疗目标主要目标主要目标=治愈治愈无病毒1阻止疾病进展（坏死/纤维化）无症状次要目标次要目标=延缓延缓/预防预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.Worman HJ.Hepatitis C:current treatment.2.Peters MG et al.Medscape HIV/AIDS eJournal.2002;8(1).3.Nishig

21、uchi S et al.Lancet.1995;346:1051-1055.治疗应答的定义治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCV RNA 转阴(50 IU/mL)EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10非EVR治疗12周时，HCV RNA 下降2 x 1062 x 1062 x 106Fried研究疗程均为疗程均为4848周周派罗欣首先针对不同基因型患者确立了规范化的标准治疗方案84%79%0204060SV

22、R(%)基因1型8081%80%100基因2/3型24-LD24-SD48-LD48-SD96 144 99 153LD=利巴韦林800 mg/天 SD=利巴韦林1000/1200 mg/天Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346派罗欣180 g+利巴韦林29%41%42%52%n=101 118 250 271l 派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案l 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效Hadziyannis研究疗效影响因素疗效影响因素HCVH

23、CV基因型基因型2 2、3 3型；型；病毒水平病毒水平22106106拷贝拷贝/ml/ml；年龄年龄4040 40 岁岁）体表面积体表面积体重体重基线病毒载量基线病毒载量 （2 2 与与 2 x 10 2 x 106 6 copies/mL copies/mL）HCV HCV 基因分型基因分型（非（非 1 1 型与型与 1 1 型）型）基线组织学基线组织学 （F0/1/2 F0/1/2 与与 F3/4 F3/4）P 值值 OR0.821.411.390.860.991.474.621.720.1600.0850.0100.4840.9490.0040.0010.001PEGPEG干扰素联合治疗

24、中与干扰素联合治疗中与SVRSVR有关的独立宿主因素有关的独立宿主因素Hoffmann-La Roche.Data on file.Updated from Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.对于基因1型中国患者12周HCV RNA转阴是取得SVR最基本的预测因子1.Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.2.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.劉振驊 台大醫院 Clin Infect Dis余明隆 高雄醫學大學Hepatology12周周HCV

25、 RNA转阴转阴 00非非EVR SVR率率(%)02040608010084.9 79.1 无论是否获得无论是否获得RVR所有基因所有基因1型中国患者都应坚持型中国患者都应坚持48周疗程周疗程RVR 未获得RVR 3910002040608010024周治疗组48周治疗组9888.97616P0.001P=0.01SVR率率(%)P=0.0534.563.8 1.Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.2.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.RVR 未获得RVR P=0.002劉振驊 台大

26、醫院余明隆 高雄醫學大學基因基因1型型pEVR患者延长疗程患者延长疗程可获得更高的可获得更高的SVR率率pEVR=未获得RVR或cEVR，但HCV RNA下降2 log10Ferenci研究包括少量(800 000 IU/mL)9488141/150229/260派罗欣派罗欣(聚乙二醇化聚乙二醇化-2a 干扰素干扰素40KD)联合联合RBV：HCV 基因型基因型 2/3 型患者治疗型患者治疗 12 周时的预测周时的预测*HCV RNA 阴性或下降 2 log10 PCR法早期病毒学应答早期病毒学应答*97%(n=136)77%(n=105)3%(n=4)25%(n=1)HCV 基因型基因型2/

27、3 型型(n=140)Ferenci P.AASLD Annual Meeting.2001.SVR全部全部阴性预测值阴性预测值=75%是是否否基因基因2/3型患者维持型患者维持24周疗程周疗程是最终获得是最终获得SVR的关键的关键0SVR率率(%)829120406080100p=0.000616周周 n=458 24周周 n=405 所有纳入研究的基因所有纳入研究的基因2/3型患者均获得型患者均获得RVR并完成整个疗程并完成整个疗程 Shiffman ML,et al.NEJM 2007;357:124Rodriguez-Torres M,et al.20th APASL 2010;Abs

28、tract FP-102复发率复发率(%)15605101520p0.0001未获得未获得RVR的基因的基因2/3型患者型患者延长疗程可显著提高延长疗程可显著提高SVR率，降低复发率率，降低复发率6576*244ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天SVR复发24周周48周周RVR=治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mLWillems B,et al.J Hepatol.2007;46(Suppl 1):S6020406080100患者(%)n=34372927第第4周达到周达到RVR者获得者获得SVR的概率的概率佩乐能佩乐能1.5+RBV（N=1019）佩乐能佩乐能1.0

29、+RBV（N=1016）PEG2a180+RBV（N=1035）第第4周周达到达到 RVR患患者的者的SVR率率(PPV)92%(107/116)87%(69/79)80%(98/123)*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异 12%(显著差异显著差异)95%可信区间可信区间(3.9,21.2)*N Engl J Med 2009;361:580-93第第12周达到周达到cEVR者获得者获得SVR的概率的概率佩乐能佩乐能1.5+RBV（N=1019）佩乐能佩乐能1.0+RBV（N=1016）PEG2a180+RBV（N=1035）第第12周周达到达到cEVR患患者的者的SVR率率(PPV

30、)81%(328/407)83%(303/366)74%(344/466)*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异 cEVR:第12周 HCV RNA阴性 相差相差 7%(显著差异显著差异)95%可信区间可信区间(1.2,12.3)*N Engl J Med 2009;361:580-93坚持坚持888原则的重要性原则的重要性Peg2b 1.5/R（N=1019）Peg2b 1.0/R（N=1016）Peg2a 180/R（N=1035）坚持坚持888原则原则*70%(319/456)74%(327/442)61%(324/528)未坚持未坚持16%(87/563)10%(59/574)2

31、0%(99/507)*80%PEG-IFN/80%Ribavirin/80%Duration.*McHutchison JG et al.Gastroenterology.2002;123:10611069.46%(1426/3070)的病人坚持的病人坚持888原则原则,即接受了即接受了80%以上以上PEG IFN，80%以上以上RBV及及80%以上疗程以上疗程N Engl J Med 2009;361:580-93难治性慢性丙型肝炎的定义难治性慢性丙型肝炎的定义 难治性丙型肝炎的定义为：符合2004年慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C,CHC）防治指南制定的CHC诊断标准，

32、并因各种因素所致不能耐受干扰素联合利巴韦林的标准治疗或疗效不佳的丙型肝炎患者。肝肝 纤纤 维维 化化 无无 创创 诊诊 疗疗 中中 心心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Centerand Treatment Center难治性慢性丙型肝炎难治性慢性丙型肝炎HCV 基因型 1 型感染明显肝纤维化、代偿期肝硬化年龄、性别、BMI等脾功能亢进、干扰素骨髓抑制等合并其他疾病：2型糖尿病、甲状腺疾病等肝肝 纤纤 维维 化化 无无 创创 诊诊 疗疗 中中 心心Li

33、ver Fibrosis Noninvasive Diagnosis Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Centerand Treatment Center干扰素治疗中的问题及处理干扰素治疗中的问题及处理发热、类感冒症状白细胞下降血小板下降肝纤维化及代偿期肝硬化合并2型糖尿病合并甲状腺疾病失眠、精神症状自身免疫问题肝肝 纤纤 维维 化化 无无 创创 诊诊 疗疗 中中 心心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and T

34、reatment Centerand Treatment Center正在研究的蛋白酶抑制剂正在研究的蛋白酶抑制剂目前第二代的蛋白酶抑制剂已经进入期临床阶段。与每天用药3次的boceprevir和telaprevir相比，其疗效、安全性、可耐受性及抗耐药性方面都有了提高，而且每天只需用药1次，有利于提高患者的依从性。Ideo G,Bellobuono A.Curr Pharm Des.2002;8:959-966.其他新型小分子抑制剂其他新型小分子抑制剂核苷和非核苷聚合酶抑制剂NS5A抑制剂亲环素拮抗剂 1.Glue P.HepNet.2.Dymock BW et al.Antivir Che

35、m Chemother.2000;11:79-96.3.Cornberg M et al.Forum.2001;11:154-162.4.Locarnini SA,Bartholomeusz A.J Gastroenterol Hepatol.2002;17:442-447.RGT策略指导小分子治疗方案策略指导小分子治疗方案PEG-IFN+RBVPEG-IFN/RBVPEG-IFN/RBV+小分子小分子4周RVR非非RVR完成完成24周周48周疗程周疗程Kwo et al,AASLD 2009,oral(62)干扰素敏感患者可能无需小分子化合物治疗 防止额外的不良事件，节省支出，降低耐药风险R

36、VR和和EVR是小分子是小分子RGT策略的关键指标策略的关键指标l RVR决定了是否采用三联用药l RVR和EVR表明是否能及早、充分抑制病毒，减少耐药出现l 小分子治疗可能缩短疗程，RVR和EVR的差异可导致最终SVR的差异Ferenci P,et al.EASL 2010.Abstract 256.McHutchison JG,et al.N Engl J Med.2009 Aug 6;361(6):580-93.派罗欣派罗欣+RBVPeg-IFN-2b(12KD)+RBV 患者比例患者比例%IDEAL研究研究 PROPHESYS研究研究 随机对照研究随机对照研究 临床实际治疗临床实际治疗

37、 0204060RVR cEVR RVR cEVR p=0.01p=0.3112 45 8 36 23 33 16 21 P0.01 P=0.73P=0.01 P40），性别，BMI（30）,病毒载量（600 000），ALT（ULN），空腹血糖（5.6），肝脏皮脂腺病（0%），纤维化（METAVIR F34），RBV（13mg/kg/d）IL-28B和应答预测：它比得上其他基线指标么？SNPrs2979860 C/T等位基因型的全球分布频率可能说明其与SVR率地理变异之间的关系我国慢性丙肝的研究工作我国慢性丙肝的研究工作十五：北京医科大学附属人民医院魏来教授十一五：临床研究：北京医科大学附属人民医院魏来教授 流行病学研究：北京医科大学附属北大医院徐小元教授 难治性丙肝的研究：北京医科大学附属佑安医院陈新月教授 基础研究：病理研究：解放军第302医院赵景民教授 发病机制研究：解放军军事医学科学院十二五：谢谢 谢！谢！肝肝 纤纤 维维 化化 无无 创创 诊诊 疗疗 中中 心心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Centerand Treatment Center