专科课件药理学拟胆碱药.ppt

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1、专科课件药理学拟胆碱药专科课件药理学拟胆碱药本章目录本章目录第一节 胆碱受体激动药第二节 抗胆碱酯酶药第三节 胆碱酯酶复活药第四节 有机磷酸酯中毒解救v一、一、M,N胆碱受体激动药胆碱受体激动药v乙酰胆碱乙酰胆碱v药理作用药理作用M样作用样作用N样作用样作用第一节第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药第一节 胆碱受体激动药 M、N-受体激动药：受体激动药：乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholine(ACh)M-受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱pilocarpine N-受体激动药受体激动药 烟碱烟碱一 M、N-受体激动药：乙酰胆碱ACh分子中的分子中的季铵基团季铵基团和和酯基酯基是药物

2、作用的关是药物作用的关键结构键结构在组织中在组织中易被胆碱酯易被胆碱酯酶破坏酶破坏，水溶液不稳，水溶液不稳定定不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障乙酰胆碱1.M1.M样样作作用用：激激动动M M受受体体，胆胆碱碱能能神神经经全全部部节节后后纤维兴奋纤维兴奋1.1.眼：眼：瞳孔扩约肌和睫状肌收缩，瞳孔扩约肌和睫状肌收缩，瞳孔变小瞳孔变小2.2.心血管：心血管：心率减慢（负性频率作用）心率减慢（负性频率作用）窦窦房房结结和和房房室室结结间间的的传传导导减减慢慢（负负性性传传导作用）导作用）心收缩力减弱（负性肌力作用）心收缩力减弱（负性肌力作用）（整体情况下，上述直接作用可被其反射作用所减弱）（整体情况

3、下，上述直接作用可被其反射作用所减弱）血管扩张血管扩张，血压下降，血压下降Ach与心脏与心脏M2 2受体结合受体结合抑制性抑制性G G蛋白（蛋白（G Gi/0i/0）激活）激活抑制抑制L-L-型钙通道型钙通道抑制腺苷酸环化酶（抑制腺苷酸环化酶（ACAC）cAMPcAMP水平下降水平下降心肌收缩减弱，心肌收缩减弱，房室结传导减慢房室结传导减慢心脏起搏电流减弱，心脏起搏电流减弱，自律性下降自律性下降钾通道激活钾通道激活钾外流，心肌动钾外流，心肌动作电位时程缩短，作电位时程缩短，收缩力减弱收缩力减弱激动血管内皮细胞的激动血管内皮细胞的M M受体受体释放释放NONO（内皮舒张因子（内皮舒张因子）血管平

4、滑肌扩张血管平滑肌扩张AchAch的扩血管作用依赖于完整的内皮的扩血管作用依赖于完整的内皮乙酰胆碱ACh3.腺腺体体：分分泌泌增增加加，包包括括唾唾液液腺腺、汗汗腺腺、支支气气管管粘膜、胃肠道粘膜等粘膜、胃肠道粘膜等4.支气管支气管：支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩5.胃肠道胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强6.泌尿道泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋泌尿道平滑肌兴奋，排尿增加，排尿增加N样作用样作用：激动激动N1胆碱受体胆碱受体 神经节上神经节上N1受体兴奋：全部自主神经节兴奋受体兴奋：全部自主神经节兴奋副交感神经兴奋副交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋 兴奋肾上腺髓质嗜铬

5、细胞，使释放兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使释放Adr激动激动N2胆碱受体胆碱受体骨骼肌收缩骨骼肌收缩中枢作用中枢作用：中枢中存在胆碱能神经元中枢中存在胆碱能神经元 拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘断药可引起镇静、健忘氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱作用与乙酰胆碱相似作用与乙酰胆碱相似不易被胆碱酯酶破坏，作用比乙酰胆碱持不易被胆碱酯酶破坏，作用比乙酰胆碱持久久对胃肠、泌尿道平滑肌选择性略高，兴奋对胃肠、泌尿道平滑肌选择性略高，兴奋作用较强作用较强目前除用目前除用0.751.5%的溶液治疗的溶液治疗青光眼青光眼外，外，基本不做全身用药基本不

6、做全身用药二 M-受体激动药：毒蕈碱毒蕈碱 muscarine生物碱生物碱毒性大毒性大生物效应与副交感神经节后纤维兴奋时产生物效应与副交感神经节后纤维兴奋时产生的效应相似，生的效应相似，M样作用样作用与与M胆碱受体结合胆碱受体结合症状：症状：M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。下降、休克等。毛果芸香碱pilocarpine 药理作用药理作用 激激动动M受受体体产产生生M样样

7、作作用用，对对眼眼睛睛和和腺腺体体作作用强，主要用于眼科用强，主要用于眼科眼：眼：1)缩瞳缩瞳:瞳孔扩约肌收缩瞳孔扩约肌收缩2)降降低低眼眼内内压压:虹虹膜膜向向中中心心拉拉紧紧，虹虹膜膜根根部部变薄，前房间隙扩大，房水流通。变薄，前房间隙扩大，房水流通。3)调调节节痉痉挛挛:（看看近近物物清清楚楚）：睫睫状状肌肌向向瞳瞳孔孔中中心心收收缩缩，悬悬韧韧带带松松驰驰，晶晶状状体体变变凸凸，适适合于视近物合于视近物 眼部结构巩膜巩膜虹膜虹膜角膜角膜晶状体晶状体悬韧带悬韧带睫状肌睫状肌 瞳孔括约肌（瞳孔括约肌（环状肌环状肌）存在）存在M受体受体 收缩时：瞳孔缩小收缩时：瞳孔缩小瞳孔扩大肌（瞳孔扩大肌

8、（辐射肌辐射肌）存在）存在a a受体受体 收缩时：瞳孔放大收缩时：瞳孔放大睫状肌睫状肌 环状肌环状肌 存在存在M受体受体 收缩时：向瞳孔方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸收缩时：向瞳孔方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸睫状肌睫状肌 辐射肌辐射肌 存在存在a a受体受体收缩时：向瞳孔反向收缩，悬韧带迁拉，晶状体变扁平收缩时：向瞳孔反向收缩，悬韧带迁拉，晶状体变扁平虹虹膜膜睫睫状状肌肌调节痉挛：调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊由睫状肌看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩收缩所致所致Schelemm管管睫状肌睫状肌房水的产生与青光眼开角型

9、开角型闭角型青光眼闭角型青光眼睫状肌上皮细胞产生睫状肌上皮细胞产生小梁网小梁网前房角前房角后房角后房角小梁网小梁网睫状肌上皮细胞产生睫状肌上皮细胞产生瞳孔瞳孔静脉窦静脉窦后房角后房角前房角前房角睫状前静脉睫状前静脉视野狭窄晶状体晶状体虹膜虹膜角膜角膜悬韧带悬韧带睫状体睫状体巩巩 膜膜 静静脉窦脉窦睫状肌收缩睫状肌收缩睫状肌舒张睫状肌舒张瞳孔缩小瞳孔缩小 M M受体兴奋受体兴奋 虹膜向中心收缩，虹膜向中心收缩，缩瞳缩瞳 悬韧带松弛，晶状体突出，悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清调节于近视，看近物清 楚，楚，远物模糊，称为远物模糊，称为调节痉挛调节痉挛 使房水回流顺畅，使房水回流顺畅，降

10、低眼内压降低眼内压瞳孔散大瞳孔散大缩瞳缩瞳腺体腺体：激动腺体激动腺体M受体受体 使腺体分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺使腺体分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺平滑肌平滑肌：激动消化道激动消化道M受体，受体，增增加加消消化化道道平平滑滑肌肌的的收收缩缩力力和和张张力力，大大剂剂量可致痉挛。量可致痉挛。激动呼吸道激动呼吸道M受体受体 使气管收缩，对哮喘病人有危险。使气管收缩，对哮喘病人有危险。临床应用1.青光眼青光眼（闭角型和开角型）（闭角型和开角型）2.虹膜炎虹膜炎：与阿托品交替使用，防止炎与阿托品交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体粘连症时虹膜与晶状体粘连注意注意滴眼时压迫内眦，避免药液经鼻腔滴眼时压迫内眦

11、，避免药液经鼻腔吸收，产生吸收，产生M样作用（出汗，唾液分样作用（出汗，唾液分泌等）泌等）Water and ions within the pore of the nicotinic acetylcholine receptor 三三 N-N-受体激动药受体激动药 烟碱烟碱 nicotine对对N1、N2受体及受体及中枢神经系统具有中枢神经系统具有作用。作用。小剂量小剂量激动激动受体，受体，大剂量则大剂量则阻断阻断受体。受体。第二节 胆碱酯酶抑制剂AchAch释放到间隙后，被间释放到间隙后，被间隙内的隙内的乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AchE)(AchE)所水解成所水解成乙酸乙酸和和胆胆碱碱。

12、每一分子的每一分子的AchE 1minAchE 1min内内可水解可水解10105 5分子分子AchAch。本类药物可抑制本类药物可抑制AchE,使使突触间隙突触间隙ACh增多增多,产生产生M样作用和样作用和N样作用样作用胆碱酯酶（AchE）乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶，（真性，（真性AchEAchE，特异性特异性AchE），主要存在于），主要存在于胆碱能神经突触后膜上，也存胆碱能神经突触后膜上，也存在于红细胞和肌肉组织中，水在于红细胞和肌肉组织中，水解解Ach速度快。速度快。丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶，（假性，（假性AchE，非特异性，非特异性AchE），主要存），主要存在于各型角质细胞、血浆及肝

13、在于各型角质细胞、血浆及肝脏中。水解甲酰胆碱及丁酰胆脏中。水解甲酰胆碱及丁酰胆碱等。碱等。胆碱酯酶分子表面有胆碱酯酶分子表面有两个能于两个能于Ach结合的部结合的部位，即带位，即带负电荷负电荷的的阴阴离子部位离子部位和和酯解部位酯解部位。结合结合，形成乙酰胆碱，形成乙酰胆碱胆碱酯酶复合物胆碱酯酶复合物酯解酯解，释放出胆碱，释放出胆碱，形成乙酰化胆碱酯酶形成乙酰化胆碱酯酶水解水解，乙酰化胆碱酯，乙酰化胆碱酯酶迅速分解成乙酸和酶迅速分解成乙酸和胆碱酯酶，胆碱酯酶胆碱酯酶，胆碱酯酶恢复活性恢复活性阴阴离离子子部部位位酯解部位酯解部位组组氨氨酸酸丝丝氨氨酸酸胆碱胆碱AchE乙酰基乙酰基醋酸醋酸AchA

14、chAch100 000 个个/min恢复恢复 AchE抑制剂抑制剂与与AchE的的亲亲和和力力比比Ach大大，结结合合物物分分解解慢慢或或不不易易分分解解，根根据据与与酶酶结结合合形形成成复复合合物物后后水水解解的难易，分为：的难易，分为：易易逆逆性性AchEAchE抑抑制制剂剂：与与AChE的的结结合合呈呈可逆性，故作用较温和。可逆性，故作用较温和。新斯的明新斯的明难难逆逆性性AchEAchE抑抑制制剂剂：与与AChE以以共共价价键键结结合合，使使酶酶难难恢恢复复活活性性，故故作作用用强强而而持持久，产生毒性作用。久，产生毒性作用。有机磷酸酯类有机磷酸酯类AchE乙酰基乙酰基胆碱胆碱抑制剂

15、抑制剂AchAchAchAch占座占座占座占座占座占座？恢复慢恢复慢 新斯的明新斯的明NeostigmineNeostigmine 可逆性抑制可逆性抑制 AChE结构中含有季铵基团，口服吸收少而不结构中含有季铵基团，口服吸收少而不规则规则不易透过BBB不易通过角膜对中枢和眼的作用很小一一 易逆性易逆性AchEAchE抑制剂抑制剂 药理作用与机制：药理作用与机制：与胆碱酯酶结合后形成与胆碱酯酶结合后形成氨基甲酰化胆碱酯酶氨基甲酰化胆碱酯酶，水，水解速度非常慢，抑制解速度非常慢，抑制AChE，使，使ACh堆积。堆积。氨基甲酰化胆碱酯酶氨基甲酰化胆碱酯酶水解后酯酶活性可恢复，因水解后酯酶活性可恢复，

16、因此酶的抑制是可逆的。此酶的抑制是可逆的。引起引起M、N样作用，故也称样作用，故也称间接拟胆碱药间接拟胆碱药。胆碱神经末稍损坏胆碱神经末稍损坏，新斯的明无效新斯的明无效，毛果芸香碱毛果芸香碱仍有效仍有效。药理作用与机制：药理作用与机制：引起副交感神经兴奋样作用：引起副交感神经兴奋样作用：腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，缩瞳腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，缩瞳低剂量兴奋神经节，高剂量抑制神经节低剂量兴奋神经节，高剂量抑制神经节对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱胃肠道、膀胱平滑肌作用强胃肠道、膀胱平滑肌作用强骨骼肌作用最强骨骼肌作用最强：新斯的明除抑制

17、新斯的明除抑制AChE外，外，还能直接激动还能直接激动N2受体受体，加强骨骼肌的收缩作，加强骨骼肌的收缩作用。用。临床应用临床应用：1.重症肌无力重症肌无力 一种自身免疫性疾病，体内产生一种自身免疫性疾病，体内产生抗抗N胆胆碱受体的抗体碱受体的抗体，使神经肌肉接头的，使神经肌肉接头的N2受受体受到损害。体受到损害。正常释放的正常释放的Ach不能使突触后膜胆碱受不能使突触后膜胆碱受体兴奋，骨骼肌呈进行性收缩无力体兴奋，骨骼肌呈进行性收缩无力。2.手术后腹气胀及尿潴留手术后腹气胀及尿潴留3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药非去极化型肌松药（筒箭毒碱）（筒箭毒碱）解毒解毒

18、5.青光眼和青少年假性近视青光眼和青少年假性近视不良反应 治疗时副作用较小。治疗时副作用较小。过量时引起过量时引起“胆碱能危象胆碱能危象”，表现为恶心、，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓，肌肉震颤或肌麻呕吐、出汗、心动过缓，肌肉震颤或肌麻痹痹其中其中M样作用可用阿托品对抗样作用可用阿托品对抗禁用于支气管哮喘，机械性肠梗阻、尿路禁用于支气管哮喘，机械性肠梗阻、尿路梗阻等患者（手术后）梗阻等患者（手术后）刚进行过肠道或膀胱手术的患者慎用刚进行过肠道或膀胱手术的患者慎用毒扁豆碱（physostigmine）叔胺类药物，属中枢性叔胺类药物，属中枢性AchE抑制剂抑制剂水溶液不稳定水溶液不稳定，见光易氧

19、化成红色，使见光易氧化成红色，使疗效减弱，刺激性增大疗效减弱，刺激性增大选择性作用很低选择性作用很低，毒性大毒性大 易通过易通过BBB，小剂量兴奋中枢，大剂量小剂量兴奋中枢，大剂量抑制抑制 临床应用临床应用主要局部用于治疗青光眼主要局部用于治疗青光眼 对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大但刺激性大抗胆碱药中毒：除用于治疗阿托品类抗胆碱药中毒：除用于治疗阿托品类药物中毒以外，一般不做全身应用药物中毒以外，一般不做全身应用 有机磷酸酯类：有机磷酸酯类：马拉硫磷马拉硫磷（Malathion）对硫磷对硫磷（Parathion）内吸磷内吸磷（Systox）敌百虫敌百

20、虫（Dipterex）敌敌畏（敌敌畏（DDVP）乐果乐果 （rogor）沙林、梭曼沙林、梭曼二 难逆性AchE抑制剂脂溶性高，易挥发脂溶性高，易挥发可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收吸收吸收后，肝脏含量最高吸收后，肝脏含量最高代谢：氧化、水解，代谢：氧化、水解，氧化后毒性增加，水解后毒性降低氧化后毒性增加，水解后毒性降低主要由肾脏排出主要由肾脏排出呼吸系统呼吸系统呼吸系统呼吸系统经口、消化道经口、消化道经口、消化道经口、消化道皮肤、粘膜皮肤、粘膜皮肤、粘膜皮肤、粘膜Point多数有机磷为脂溶性多数有机磷为脂溶性吸收迅速吸收迅速可由完整皮肤吸收可由完整皮肤吸

21、收 中毒机制中毒机制：1 与与AChEAChE形成共价结合形成共价结合，生成难解离的磷酰化胆生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，使碱酯酶，使AChE失去水解失去水解ACh能力能力2 AChACh在突触间隙聚集在突触间隙聚集，使使M和和N受体过度兴奋并受体过度兴奋并产生中枢症状产生中枢症状3 及时使用胆碱酯酶复活剂及时使用胆碱酯酶复活剂：阴阴离离子子部部位位酯解部位酯解部位组组氨氨酸酸丝丝氨氨酸酸P当中毒时间过长时：当中毒时间过长时：酶酶“老化老化”磷酰基上的烷氧键可能断裂磷酰基上的烷氧键可能断裂中毒酶的蛋白立体结构改变中毒酶的蛋白立体结构改变使使AChE在在“老化老化”之前就被活化，之前就被活化，恢复

22、功能恢复功能中毒症状中毒症状轻度中毒轻度中毒:M样样 作用症状作用症状中度中度中度中度:M N样样 作用症状作用症状重度中毒重度中毒:M N中枢中枢 症状症状M样作用症状 虹膜括约肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收虹膜括约肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收缩加强缩加强 瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；心动过缓，血压下降心动过缓，血压下降支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，严重者肺水肿严重者肺水肿恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁N样作用症状 激动激动N2受体受体肌肉震颤，抽搐肌肉震颤，抽搐严重

23、者，肌无力甚至呼吸麻痹严重者，肌无力甚至呼吸麻痹 激动激动N1受体受体引起交感神经节后纤维兴奋，可出引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高现血压升高中枢症状对中枢系统对中枢系统先兴奋先兴奋后抑制后抑制出现不安，震颤，谵妄，昏迷出现不安，震颤，谵妄，昏迷血管运动中枢抑制，血压下降血管运动中枢抑制，血压下降呼吸中枢麻痹，致呼吸停止呼吸中枢麻痹，致呼吸停止 解救原则解救原则1)迅速消除毒物以免继续吸收迅速消除毒物以免继续吸收 皮肤吸收：立即用肥皂水清洗皮肤（敌百虫不可）皮肤吸收：立即用肥皂水清洗皮肤（敌百虫不可）口服中毒：口服中毒：NaHCO3或盐水洗胃或盐水洗胃（敌百虫不可用碳酸氢钠）（敌百虫不

24、可用碳酸氢钠）2)尽快使用解毒药物尽快使用解毒药物阿托品阿托品：较大剂量，直至较大剂量，直至M症状消失或出现阿托品症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。轻度中毒症状（阿托品化）。阿托品阿托品AChEAChE复活剂复活剂：对中、重度中毒者，以减少对中、重度中毒者，以减少ACh含量，彻底消除病因。含量，彻底消除病因。第三节 胆碱酯酶复活剂 是一类具有肟（是一类具有肟（w）类结构）类结构(=NOH)的化合物，能使被有的化合物，能使被有机磷酯类抑制的机磷酯类抑制的AChE恢复恢复活性活性肟基肟基结构与结构与磷酰基团磷酰基团共价结共价结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离

25、出来，恢复酶复合物中游离出来，恢复酶的活力的活力对对“老化老化”的酶解毒效果差的酶解毒效果差 还可与体内还可与体内游离的有机磷酸游离的有机磷酸酯酯类直接结合，阻止游离的类直接结合，阻止游离的有机磷酸酯类对胆碱酯酶的有机磷酸酯类对胆碱酯酶的继续结合继续结合 P=NOH阴阴离离子子部部位位酯解部位酯解部位组氨酸丝氨酸P=NOH 溶液不稳定。刺激性大，需静脉注射溶液不稳定。刺激性大，需静脉注射 使失活的使失活的AChE恢复活性恢复活性 直接与体内游离的有机磷酸酯结合，防止它直接与体内游离的有机磷酸酯结合，防止它们进一步与们进一步与AChE结合结合1）可迅速解除）可迅速解除N2受体兴奋的症状（骨骼肌震

26、受体兴奋的症状（骨骼肌震颤症状）颤症状）碘解磷定碘解磷定（PAMI）2）大量使用可改善中枢症状，促使中毒的昏迷病）大量使用可改善中枢症状，促使中毒的昏迷病人恢复意识人恢复意识3）对体内已积聚的）对体内已积聚的ACh所产生所产生M样症状无对抗作样症状无对抗作用，需用阿托品对抗用，需用阿托品对抗M症状症状4）对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效果好）对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效果好 对敌百虫、敌敌畏疗效差对敌百虫、敌敌畏疗效差 对对乐果乐果中毒无效中毒无效5）溶解度小，溶液不稳定，）溶解度小，溶液不稳定，t1/2 短，需反复给药方短，需反复给药方可奏效可奏效与酶的老化与酶的老化速度有关速度有关不良反应治疗量治疗量：不良反应较少：不良反应较少静脉注射过速静脉注射过速：乏力、视力模糊、眩：乏力、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、心动过速晕、恶心、呕吐、心动过速剂量过大剂量过大：直接与胆碱酯酶结合，抑：直接与胆碱酯酶结合，抑制酶活性，加剧有机磷酸酯类中毒程制酶活性，加剧有机磷酸酯类中毒程度。度。含含碘碘：有时会引起咽痛及有时会引起咽痛及腮腺肿大腮腺肿大 氯解磷定（PAMCl）溶液稳定溶液稳定溶解度大溶解度大无刺激性无刺激性i.m.或或i.v.结束结束