庆大霉素PPT课件复习课程.ppt

《庆大霉素PPT课件复习课程.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《庆大霉素PPT课件复习课程.ppt（60页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、庆大霉素PPT课件氨基糖苷类抗生素分类氨基糖苷类抗生素分类n第一代：卡那霉素、链霉素、新霉素；含完全第一代：卡那霉素、链霉素、新霉素；含完全羟基化；对需氧羟基化；对需氧G-杆菌和粟粒性结核显著疗效；杆菌和粟粒性结核显著疗效；假单孢菌无效，有多重耐药，严重耳毒和肾毒。假单孢菌无效，有多重耐药，严重耳毒和肾毒。n第二代：庆大霉素、小诺米星；含有脱氧氨基第二代：庆大霉素、小诺米星；含有脱氧氨基糖对假单孢菌有抑杀能力；抗菌谱更广，对耐糖对假单孢菌有抑杀能力；抗菌谱更广，对耐药菌也有抑杀作用。药菌也有抑杀作用。n第三代：奈替米星和阿米卡星；耐钝化酶，对第三代：奈替米星和阿米卡星；耐钝化酶，对MRSA也有

2、效，耳毒、肾毒低。也有效，耳毒、肾毒低。【体内过程】【体内过程】强极性化合物（碱性抗生素），脂溶性小，胃肠道不吸收或强极性化合物（碱性抗生素），脂溶性小，胃肠道不吸收或极少吸收（极少吸收（1%）。）。除链霉素外，与血浆蛋白很少结合（除链霉素外，与血浆蛋白很少结合（10 xMIC)tomaximizeefficacy.vallowadrug-freeintervalof3-5hourstominimizetoxicityandpermitthereversaloftheadaptivepost-exposureresistance.耐药性耐药性v主要是细菌通过质粒传导产生钝化酶而形成的。主要是细

3、菌通过质粒传导产生钝化酶而形成的。v已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶，各分别已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶，各分别作用于相关碳原子上的作用于相关碳原子上的NH2或或OH基团，使之生成无效物。基团，使之生成无效物。v一种药物能被一种或多种酶钝化，而几种氨基糖苷类药物也能被一种药物能被一种或多种酶钝化，而几种氨基糖苷类药物也能被一种酶所钝化。一种酶所钝化。v因此，在不同的氨基糖苷类药物间存在着不完全的交叉耐药性。因此，在不同的氨基糖苷类药物间存在着不完全的交叉耐药性。v产生钝化酶的质粒（或产生钝化酶的质粒（或DNA片段）可通过接合方式在细菌细胞间片段）可通过接合方

4、式在细菌细胞间转移，使原来不耐药的细菌细胞产生耐药性。转移，使原来不耐药的细菌细胞产生耐药性。链霉素链霉素（streptomycin）1942年年Waksman从放线菌中分离出了链霉素并开发成为在临床使用从放线菌中分离出了链霉素并开发成为在临床使用的第二个抗生素。给当时被认为不治之病的结核病人带来福音。的第二个抗生素。给当时被认为不治之病的结核病人带来福音。链霉素对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，链霉素对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，限制了它的临床应用。限制了它的临床应用。目前临床主要用于：目前临床主要用于：鼠疫与兔热病鼠疫与兔热病，对此链霉素是首选药

5、；，对此链霉素是首选药；布氏杆菌病，链霉素与四环素合用也有满意的效果；布氏杆菌病，链霉素与四环素合用也有满意的效果；感染性心内膜炎，对草绿色链球菌引起者，以青霉素合并链霉素感染性心内膜炎，对草绿色链球菌引起者，以青霉素合并链霉素为首选；为首选；结核病，链霉素为最早的抗结核药，现仍有应用，但必须与其他结核病，链霉素为最早的抗结核药，现仍有应用，但必须与其他抗结核药联合应用，以延缓耐药性的发生；抗结核药联合应用，以延缓耐药性的发生；链霉素治疗时常可出现头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球链霉素治疗时常可出现头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。多是可逆的。震颤。多是可逆的。严重者可致永久性

6、耳聋严重者可致永久性耳聋。对。对肾脏的毒性为氨基肾脏的毒性为氨基苷类中最轻者苷类中最轻者，但肾功能不全者仍应慎用。，但肾功能不全者仍应慎用。庆大霉素（庆大霉素（gentamicin）Weinstein于于1963年发现，目前临床最为常用的广谱氨基苷类。年发现，目前临床最为常用的广谱氨基苷类。庆大霉素广泛用于治疗敏感菌的感染：庆大霉素广泛用于治疗敏感菌的感染：严重革兰阴性杆菌的感染如败血症严重革兰阴性杆菌的感染如败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、脑膜炎等、庆大霉素是首选药；脑膜炎等、庆大霉素是首选药；铜绿假单胞菌感染，庆大霉素常与羧苄西林合用可获协同作用，铜绿假单胞菌感染，

7、庆大霉素常与羧苄西林合用可获协同作用，但两药不可同时混合滴注，因后者可使本药的活力降低；但两药不可同时混合滴注，因后者可使本药的活力降低；病因未明的革兰阴性杆菌混合感染，庆大霉素与广谱半合成青霉病因未明的革兰阴性杆菌混合感染，庆大霉素与广谱半合成青霉素类（羧苄西林或哌拉西林等）或头孢菌素联合应用可以提高疗效；素类（羧苄西林或哌拉西林等）或头孢菌素联合应用可以提高疗效；与青霉素联合治疗肠球菌心内膜炎；与羧苄西林、氯霉素联合治与青霉素联合治疗肠球菌心内膜炎；与羧苄西林、氯霉素联合治疗革兰阴性杆菌心内膜炎；疗革兰阴性杆菌心内膜炎；庆大霉素口服可用于肠道感染或肠道术前准备；庆大霉素口服可用于肠道感染或

8、肠道术前准备；庆大霉素局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、耳、鼻部感染，但庆大霉素局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、耳、鼻部感染，但因可致光敏感反应，大面积应用易致吸收毒性，故少作局部应用。因可致光敏感反应，大面积应用易致吸收毒性，故少作局部应用。庆大霉素内耳毒性药理作用机制多认为是：庆大霉素内耳毒性药理作用机制多认为是：作用部位作用部位：内耳感觉上皮细胞膜和线粒体：内耳感觉上皮细胞膜和线粒体结果结果：毛细胞的蛋白质合成障碍，同时影响细胞内糖代谢的糖元储：毛细胞的蛋白质合成障碍，同时影响细胞内糖代谢的糖元储存，改变细胞内酶活性和离子浓度，毛细胞内环境紊乱，细胞各方存，改变细胞内酶活性和离子浓度，毛细

9、胞内环境紊乱，细胞各方面代谢障碍，致细胞变性、坏死，导致前庭和耳蜗功能损害。面代谢障碍，致细胞变性、坏死，导致前庭和耳蜗功能损害。庆大霉素内耳毒性作用，一直是药物致聋防治的重点、难点。庆大霉素内耳毒性作用，一直是药物致聋防治的重点、难点。庆大霉素可同时侵犯前庭和耳蜗，对前庭损害更严重。庆大霉素可同时侵犯前庭和耳蜗，对前庭损害更严重。庆大霉素除破坏前庭感受器外，还可损伤或干扰前庭系统暗细胞功庆大霉素除破坏前庭感受器外，还可损伤或干扰前庭系统暗细胞功能，减少内淋巴分泌。能，减少内淋巴分泌。用于用于治疗梅尼埃病提供了破坏前庭兴奋、抑制内淋巴分泌治疗梅尼埃病提供了破坏前庭兴奋、抑制内淋巴分泌的理论依的

10、理论依据。据。梅尼埃病是梅尼埃病是1861年法国医生年法国医生Meniere首次描述首次描述临床特点是发作性眩晕、耳鸣、波动性耳毒、耳胀满感。临床特点是发作性眩晕、耳鸣、波动性耳毒、耳胀满感。大多数学者认为膜迷路积水和内淋巴生成过多及吸收障碍有关。大多数学者认为膜迷路积水和内淋巴生成过多及吸收障碍有关。1948年年Fowler3首次报告了链霉素肌注，利用其内耳毒性作用首次报告了链霉素肌注，利用其内耳毒性作用治疗双耳梅尼埃病患者，从此开始了利用氨基苷类抗生素耳毒作用治疗双耳梅尼埃病患者，从此开始了利用氨基苷类抗生素耳毒作用的药理特性治疗梅尼埃病的探索。最初的临床应用因患者出现严重的药理特性治疗梅

11、尼埃病的探索。最初的临床应用因患者出现严重的听力下降、共济失调，后遗振动性幻觉等严重的副作用，故未受的听力下降、共济失调，后遗振动性幻觉等严重的副作用，故未受到专业人士的重视。到专业人士的重视。直到直到1978年年Beck等等4报告用鼓室内注射庆大霉素治疗单侧梅报告用鼓室内注射庆大霉素治疗单侧梅尼埃病，尼埃病，20多年来，目前庆大霉素治疗梅尼埃病又称多年来，目前庆大霉素治疗梅尼埃病又称“化学性迷路化学性迷路切除术切除术”，为治疗难治性梅尼埃病提供了一个很有前景的方法。，为治疗难治性梅尼埃病提供了一个很有前景的方法。3卡那霉素（卡那霉素（kanamycin）由链丝菌培养液获得。）由链丝菌培养液获

12、得。q其抗菌谱与链霉素相似，但稍强，对多数常见的革兰阴性菌及结其抗菌谱与链霉素相似，但稍强，对多数常见的革兰阴性菌及结核菌有效，但对绿脓杆菌无效。核菌有效，但对绿脓杆菌无效。q卡那霉素由于毒性及耐药菌较多见，其在临床应用已为庆大霉素卡那霉素由于毒性及耐药菌较多见，其在临床应用已为庆大霉素等其他氨基苷类药所取代。等其他氨基苷类药所取代。4.妥布霉素（妥布霉素（tobramycin）由链丝菌培养液提得，卡那霉素由链丝菌培养液提得，卡那霉素B脱氧脱氧抗菌作用与庆大霉素相似，抗菌作用与庆大霉素相似，对绿脓杆菌作用较庆大霉素强对绿脓杆菌作用较庆大霉素强24倍倍对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大

13、霉素略强；对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大霉素略强；但对沙雷菌和沙门菌的作用略差。但对沙雷菌和沙门菌的作用略差。妥布霉素与庆大霉素相同，主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感妥布霉素与庆大霉素相同，主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感染，但一般不作为首选药。对绿脓杆菌感染或需较长时间用药者，染，但一般不作为首选药。对绿脓杆菌感染或需较长时间用药者，如感染性心内膜炎，以选用妥布霉素为宜。如感染性心内膜炎，以选用妥布霉素为宜。妥布霉素的耳毒性较庆大霉素略低，但仍应警惕。妥布霉素的耳毒性较庆大霉素略低，但仍应警惕。5阿米卡星（阿米卡星（amikacin）丁胺卡那霉素，丁胺卡那霉素，其抗菌谱为本类药

14、物中最宽的。其抗菌谱为本类药物中最宽的。突出优点：对许多肠道革兰阴性菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳突出优点：对许多肠道革兰阴性菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，与羧苄西林或头孢噻吩合用。定，与羧苄西林或头孢噻吩合用。连续静脉滴注治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染，阿米连续静脉滴注治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染，阿米卡星仅可为革兰阴性菌所产生的一种乙酰转移酶卡星仅可为革兰阴性菌所产生的一种乙酰转移酶AAC（b）所钝化）所钝化而耐药而耐药由于细胞壁屏障作用，致使药物不能有效渗入细菌体也可导致耐由于细胞壁屏障作用，致使药物不能有效渗入细菌体也可导致耐药株产生。药株产生。6.奈替米星（奈替米星

15、（netilmicin）新型氨基苷类抗生素。新型氨基苷类抗生素。像像阿米卡星不被大多数钝化酶灭活阿米卡星不被大多数钝化酶灭活对一些革兰阴性杆菌较强抗菌活性对一些革兰阴性杆菌较强抗菌活性对某些耐其他氨基糖苷类的革兰阴性杆菌及耐青霉素类的金葡菌也对某些耐其他氨基糖苷类的革兰阴性杆菌及耐青霉素类的金葡菌也有效。有效。奈替米星的奈替米星的耳、肾毒性是氨基苷类抗生素中最低耳、肾毒性是氨基苷类抗生素中最低者。者。7.西索米星（西索米星（sisomicin）由小单孢菌发酵液中获得由小单孢菌发酵液中获得抗绿脓杆菌作用比庆大霉素强两倍抗绿脓杆菌作用比庆大霉素强两倍对金葡菌、克雷伯菌属、球菌属、大肠杆菌、变形杆菌

16、和化脓性球对金葡菌、克雷伯菌属、球菌属、大肠杆菌、变形杆菌和化脓性球菌也有良效。菌也有良效。毒性约比庆大霉素大两倍毒性约比庆大霉素大两倍。8.新霉素（新霉素（neomycin）抗菌谱似卡那霉素。抗菌谱似卡那霉素。毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聋和肾损害，毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聋和肾损害，口服很少吸收，毒性较小，可用于肠道感染和肠道消毒。口服很少吸收，毒性较小，可用于肠道感染和肠道消毒。局部外用治疗皮肤粘膜浅表感染。局部外用治疗皮肤粘膜浅表感染。药物相互作用药物相互作用o氨基苷类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万氨基苷类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万古霉素合用能增

17、加肾脏毒性。古霉素合用能增加肾脏毒性。o呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷类的耳呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷类的耳毒性。毒性。o苯海拉明、等抗组胺药可掩盖氨基苷类的耳毒性。苯海拉明、等抗组胺药可掩盖氨基苷类的耳毒性。o氨基苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松氨基苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用，可导致呼吸抑制。弛作用，可导致呼吸抑制。第四十章第四十章抗病毒药抗病毒药1根据病毒核酸基因分：根据病毒核酸基因分：DNA病毒病毒（乙肝）和（乙肝）和RNA病毒（病毒（HIV,SARS）2以引起疾病的流行病学和临床特点以引起疾病的流行病学和临床特点分

18、：呼吸道病毒，肠道病毒，肝炎病分：呼吸道病毒，肠道病毒，肝炎病毒，痘类病毒，疱疹病毒，毒，痘类病毒，疱疹病毒，HIVn病毒复制与人体细胞代谢与增殖的差异：许多病毒利病毒复制与人体细胞代谢与增殖的差异：许多病毒利用其特异性的用其特异性的DNA聚合酶并可能比人体细胞聚合酶并可能比人体细胞DNA聚合聚合酶对酶对DNA抑制剂更敏感。抑制剂更敏感。n因此许多因此许多核酸衍生物核酸衍生物被用作抗病毒药。被用作抗病毒药。n被病毒感染的细胞倾向于增加对这些抗病毒药的摄取，被病毒感染的细胞倾向于增加对这些抗病毒药的摄取，因此，增加特异性还可设计一些药物作用于病毒感染因此，增加特异性还可设计一些药物作用于病毒感染

19、有关的酶系统活化成有效药物，而不对正常细胞造成有关的酶系统活化成有效药物，而不对正常细胞造成影响。影响。n与抗生素相比，抗病毒药物的特异性仍较差，并随着与抗生素相比，抗病毒药物的特异性仍较差，并随着剂量的增加，特异性降低，对宿主的毒性增大。剂量的增加，特异性降低，对宿主的毒性增大。抗病毒药的基本原理抗病毒药的基本原理v与与病病毒毒竞竞争争细细胞胞表表面面的的受受体体，阻阻止止病病毒毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖。的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖。v改改变变细细胞胞膜膜电电荷荷，阻阻碍碍病病毒毒穿穿入入脱脱壳壳，金金刚刚烷烷胺胺能能抑抑制制流流感感病病毒毒的的脱脱壳壳而而预预防防流感。流感。v阻

20、阻碍碍病病毒毒生生物物合合成成，如如碘碘苷苷（疱疱疹疹净净）抑抑制制胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷合合成成酶酶，影影响响DNA的的合合成成；阿阿糖糖腺腺苷苷干干扰扰DNA聚聚合合酶酶，阻阻碍碍DNA的的合合成成；阿阿昔昔洛洛韦韦可可被被由由病病毒毒基基因因编编码码的的酶酶（如如胸胸苷苷激激酶酶）磷磷酸酸化化，因因而而可阻止病毒可阻止病毒DNA的合成。的合成。v增增强强宿宿主主抗抗病病能能力力的的物物质质如如干干扰扰素素抑抑制制病毒蛋白的合成，翻译和装配。病毒蛋白的合成，翻译和装配。抗病毒药的作用方式抗病毒药的作用方式二二常用抗病毒药常用抗病毒药抗疱疹病毒药（抗疱疹病毒药（HSV）1.阿昔洛韦，无环核

21、苷类阿昔洛韦，无环核苷类2更昔洛韦更昔洛韦3膦甲酸钠膦甲酸钠4阿糖腺苷阿糖腺苷5碘苷碘苷抗逆转录酶病毒药物抗逆转录酶病毒药物1.齐多夫定（齐多夫定（AZT）2.拉米夫定（拉米夫定（3TC）3HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂沙喹那韦沙喹那韦抗流感病毒药：抗流感病毒药：1利巴韦林（病毒唑）利巴韦林（病毒唑）2金刚烷胺金刚烷胺3神经氨酸酶抑制剂奥司它韦神经氨酸酶抑制剂奥司它韦(达菲达菲)抗肝炎病毒药：抗肝炎病毒药：1干扰素干扰素2拉米夫定拉米夫定3乙肝疫苗乙肝疫苗4阿德福韦（无环腺嘌呤核苷）阿德福韦（无环腺嘌呤核苷）5恩替卡韦恩替卡韦6替比夫定（替比夫定（环戊酰鸟苷类似物）环戊酰鸟苷类似物）l l阿昔

22、洛韦（阿昔洛韦（Acyclovir）英国葛兰素威康公司出品，无环鸟嘌呤核苷类似物。英国葛兰素威康公司出品，无环鸟嘌呤核苷类似物。抗抗疱疱疹疹病病毒毒I、II和和VZV的的首首选选药药，作作用用比比碘碘苷苷强强10倍倍，比比阿阿糖糖腺腺苷强苷强160倍。倍。它在感染细胞内经病毒（它在感染细胞内经病毒（EB和和CMV）胸苷激酶和细胞激酶催）胸苷激酶和细胞激酶催化生成三磷酸无环鸟苷，抑制病毒化生成三磷酸无环鸟苷，抑制病毒DNA多聚酶。多聚酶。口服吸收差，生物利用度为口服吸收差，生物利用度为15%37%，血浆，血浆t1/2约约2.5小时。小时。血浆蛋白结合率很低，易透过生物膜，进入脑脊液和眼房水。血浆

23、蛋白结合率很低，易透过生物膜，进入脑脊液和眼房水。不不良良反反应应较较少少。因因磷磷酸酸化化主主要要发发生生在在有有疱疱疹疹病病毒毒感感染染细细胞胞，其其产产物是单纯疱疹病毒物是单纯疱疹病毒DNA聚合酶强力选择性抑制剂和聚合酶强力选择性抑制剂和DNA链终止剂。链终止剂。广泛用于疱疹性角膜炎及脑炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹。广泛用于疱疹性角膜炎及脑炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹。更昔洛韦（更昔洛韦（Ganciclovir）瑞士罗氏制药有限公司出品瑞士罗氏制药有限公司出品对人类疱疹病毒的体外抑制作用大大超过阿昔洛韦，而且能抗对人类疱疹病毒的体外抑制作用大大超过阿昔洛韦，而且能抗巨细胞病毒（巨细胞病毒

24、（CMV），抗），抗CMV活性是阿昔洛韦的活性是阿昔洛韦的25100倍倍口口服服生生物物利利用用度度很很差差，输输注注2.5mg/kg，1h后后血血峰峰值值为为20.3mg/L，感染细胞内浓度高。感染细胞内浓度高。本品本品91从尿排泄。从尿排泄。主要不良反应为抑制骨髓而引起白细胞和血小板减少，也能损主要不良反应为抑制骨髓而引起白细胞和血小板减少，也能损害生殖器官以及轻度肝功能或肾功能异常。必须确诊为巨细害生殖器官以及轻度肝功能或肾功能异常。必须确诊为巨细胞病毒感染才能使用。胞病毒感染才能使用。仅仅限限于于免免疫疫缺缺陷陷患患者者威威胁胁生生命命或或视视力力的的严严重重巨巨细细胞胞病病毒毒感感染

25、染。如如艾滋病、器官移植艾滋病、器官移植、恶性肿瘤等的肺炎、肠炎及视网膜炎。、恶性肿瘤等的肺炎、肠炎及视网膜炎。膦甲酸钠膦甲酸钠foscarnetsodiuml l非核苷类焦磷酸类似物。非核苷类焦磷酸类似物。l l为为广广谱谱抗抗病病毒毒药药，主主要要能能过过干干扰扰或或抑抑制制A型型流流感感病病毒毒的的RNA和和CMV、EB、乙乙肝肝病病毒毒的的DNA聚聚合合酶酶和和逆逆转转录录酶酶等等而而显显示示抗抗病病毒活性。与酶的焦磷酸结合位点结合，抑制酶的活性。毒活性。与酶的焦磷酸结合位点结合，抑制酶的活性。l l用用于于治治疗疗AIDs患患者者伴伴发发的的巨巨细细胞胞病病毒毒视视网网膜膜炎炎、耐耐

26、更更昔昔洛洛韦韦的的全全身身巨巨细细胞胞病病毒毒感感染染及及耐耐阿阿昔昔洛洛韦韦的的单单纯纯疱疱疹疹病病毒毒和和带带状状疱疱疹疹病毒感染。与齐多夫定、干扰素类有协同作用。病毒感染。与齐多夫定、干扰素类有协同作用。l l但该药品服生物利用度很差，必须静脉给药。但该药品服生物利用度很差，必须静脉给药。l l肾肾毒毒性性为为膦膦甲甲酸酸钠钠的的主主要要毒毒性性反反应应，其其它它不不良良反反应应尚尚有有电电解解质质紊紊乱乱产产生生的的发发热热、恶恶心心、贫贫血血、头头痛痛、疲疲乏乏、血血细细胞胞减减少少、生生殖器溃疡和癫痫等。殖器溃疡和癫痫等。l l治疗停止后复发率较高。治疗停止后复发率较高。4阿糖腺

27、苷阿糖腺苷，嘌呤核苷类似物，最初于，嘌呤核苷类似物，最初于1960年作为抗癌药合成年作为抗癌药合成。磷磷酸酸化化为为无无活活性性核核苷苷酸酸，抑抑制制单单纯纯疱疱疹疹DNA聚聚合合酶酶，也也抑抑制制乙乙肝肝病毒病毒DNA聚合酶。聚合酶。不不良良反反应应：胃胃肠肠道道不不适适，幻幻觉觉、震震颤颤、精精神神错错乱乱和和昏昏迷迷，骨骨髓髓毒毒性等。性等。现现有有眼眼膏膏剂剂，适适用用于于疱疱疹疹性性角角膜膜炎炎，眼眼科科专专家家更更喜喜欢欢用用阿阿昔昔洛洛韦韦，在在此此之之前前非非肠肠道道给给药药用用于于治治疗疗严严重重的的疱疱疹疹感感染染和和免免疫疫低低下下患患者者的的单单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹

28、病毒感染。纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒感染。5碘碘苷苷(结结构构与与胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷类类似似)，最最早早广广泛泛应应用用的的抗抗病病毒毒药药。合成的嘧啶类似物，合成的嘧啶类似物，1962年用于疱疹型角膜结膜炎年用于疱疹型角膜结膜炎v与与胸胸腺腺嘧嘧啶啶竞竞争争而而掺掺入入病病毒毒和和细细胞胞的的DNA分分子子中中。抗抗病病毒毒活活性性限限于单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒。于单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒。v肝功能异常和严重的骨髓毒性。现已基本被阿昔洛韦取代肝功能异常和严重的骨髓毒性。现已基本被阿昔洛韦取代抗抗HIV感染药感染药u中国艾滋病病毒感染总人数已增长到近中国艾滋病病毒感染总人数已增长到

29、近100万，成为万，成为世界上艾滋病感染率增长最快的国家之一，艾滋病正世界上艾滋病感染率增长最快的国家之一，艾滋病正从高危人群向普通人群迅速蔓延散播。从高危人群向普通人群迅速蔓延散播。（2004）u2010年，中国艾滋病病毒感染者将超过年，中国艾滋病病毒感染者将超过1000万人。万人。届时，每届时，每130个中国人当中就有一个艾滋病病毒感染个中国人当中就有一个艾滋病病毒感染者。一项权威报告显示，在未来者。一项权威报告显示，在未来10年，艾滋病流行造年，艾滋病流行造成的损失将不少于成的损失将不少于225亿元。亿元。u2008年艾滋病死亡人数大约为年艾滋病死亡人数大约为220万万u2012年最高将

30、增加到年最高将增加到240万万u2030年将减少到年将减少到120万万u原因是鸡尾酒疗法在全球发展中国家原因是鸡尾酒疗法在全球发展中国家u继续得以推广继续得以推广六类六类抗抗HIVHIV病毒病毒药物药物n核苷类逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂（NRTINRTI）n非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTINNRTI）n蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（PIPI）n融合抑制剂（融合抑制剂（FIFI）n进入抑制剂（进入抑制剂（EIEI）n整合抑制剂（整合抑制剂（IIII）1、齐齐多多夫夫定定（AZT），3-叠叠氮氮-3-脱脱氧氧胸胸苷苷，1964年年为为抗抗癌癌药药开开发发。第第一一

31、个个用用于于治治疗疗AIDs药药物物，阻阻滞滞病病毒毒的的增增殖复制，但不能杀灭病毒。有抗殖复制，但不能杀灭病毒。有抗HBV活性。活性。q适适用用于于晚晚期期HIV感感染染包包括括AIDS和和相相关关综综合合症症（TH淋淋巴巴细细胞胞数数300mm3以以下下、体体重重减减轻轻、多多处处淋淋巴巴结结持持续续肿肿大大、原因不明的发热等原因不明的发热等HIV感染者。反复用药可产生耐药性。感染者。反复用药可产生耐药性。q胸胸苷苷激激酶酶磷磷酸酸化化：胸胸苷苷三三磷磷酸酸，后后者者对对HIV-RT有有高高亲亲合力，抑制其活性，干扰合力，抑制其活性，干扰DNA合成。合成。q口口服服生生物物利利用用度度65

32、%，可可透透过过血血脑脑屏屏障障，是是双双脱脱氧氧核核甙类中最易进入脑脊液的。甙类中最易进入脑脊液的。q不不良良反反应应：抑抑制制骨骨髓髓而而表表现现为为贫贫血血、白白细细胞胞减减少少、淋淋巴巴结结肿肿胀胀等等；还还可可能能有有头头痛痛、无无力力、恶恶寒寒、肝肝功功能能异异常常。宿主细胞线粒体宿主细胞线粒体DNA多聚多聚酶酶对药对药物敏感。物敏感。二核苷类抗逆转录酶病毒药物二核苷类抗逆转录酶病毒药物拉米夫定（拉米夫定（3TC）英国葛兰素威康公司生产，英国葛兰素威康公司生产，1995年首次在美国上市年首次在美国上市对齐多夫定耐药株有活性，与齐多夫定对齐多夫定耐药株有活性，与齐多夫定联用有协同作用

33、。联用有协同作用。细胞毒性低于细胞毒性低于AZT。胞嘧啶核苷类似物。胞嘧啶核苷类似物。主要与其它抗病毒药联合治疗进展性主要与其它抗病毒药联合治疗进展性AIDs。试试用用于于慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎能能抑抑制制体体内内乙乙肝肝病病毒毒核核酸酸（HBV一一DNA）水水平平，并并防防止止肝肝病病的的进进展展，特特别别适适用用于于对对干干扰扰素素缺缺乏乏反反应应的的病人。病人。口口服服吸吸收收良良好好，生生物物利利用用度度约约83，广广泛泛分分布布于于组组织织中中。大大部部分药物自尿中排出分药物自尿中排出两两条条肽肽链链组组成成的的同同质质二二聚聚体体。根根据据HIV前前体体蛋蛋白白P55的的结结构构

34、设设计计。对对齐齐多多夫夫定定耐耐药药的的HIV-1亦亦有有效效。但但生生物物利利用用度度很很低，多联合核苷类似物。低，多联合核苷类似物。代表药有沙喹那韦、英地那韦等代表药有沙喹那韦、英地那韦等强效和高选择性蛋白酶抑制剂。与其他强效和高选择性蛋白酶抑制剂。与其他核苷酸衍生物不同，不需经过代谢而直核苷酸衍生物不同，不需经过代谢而直接起作用。接起作用。半衰期：半衰期：13.2小时；脑脊液与血清浓度小时；脑脊液与血清浓度比为比为90。副作用：腹泻、头痛、腹胀、高脂血症、副作用：腹泻、头痛、腹胀、高脂血症、脂肪代谢障碍。易耐药。脂肪代谢障碍。易耐药。三三HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂利利巴巴韦韦林林（

35、病病毒毒唑唑），人人工工合合成成的的次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷类类药药物物，广广谱抗病毒药。谱抗病毒药。磷磷酸酸化化产产物物抑抑制制单单磷磷酸酸肌肌苷苷脱脱氢氢酶酶，抑抑制制单单磷磷酸酸鸟鸟苷苷合合成成。对对RNA（HCV）和）和DNA病毒（疱疹）均有抑制作用。病毒（疱疹）均有抑制作用。利利巴巴韦韦林林是是治治疗疗流流行行性性出出血血热热的的首首选选药药；口口服服对对甲甲、乙乙型型流流感感病病毒毒、腺腺病病毒毒肺肺炎炎、甲甲型型、丙丙型型肝肝炎炎、疱疱疹疹、麻麻疹疹等等均均有有防防治作用。治作用。喷喷雾雾和和滴滴鼻鼻治治疗疗上上呼呼吸吸道道病病毒毒感感染染及及静静脉脉注注射射治治疗疗小小儿儿腺腺

36、病病毒感染。脂肪餐促进药物吸收，抗酸药降低药物吸收。毒感染。脂肪餐促进药物吸收，抗酸药降低药物吸收。一一般般耐耐受受良良好好，较较轻轻副副作作用用包包括括金金属属味味觉觉，口口干干感感，腹腹胀胀、疲劳、头痛和失眠。长期大量使用，血红蛋白下降。疲劳、头痛和失眠。长期大量使用，血红蛋白下降。三抗流感病毒药三抗流感病毒药v只只对对A型型流流感感病病毒毒有有抑抑制制作作用用。选选择择性性作作用用于于包包膜膜蛋蛋白白M2，阻断通道功能，抑制病毒复制。阻断通道功能，抑制病毒复制。v干干扰扰RNA病病毒毒穿穿入入宿宿主主细细胞胞，它它还还能能抑抑制制病病毒毒脱脱壳壳及及核核酸酸的的释放。释放。可作为流感流行

37、期间高危人群的预防用药。可作为流感流行期间高危人群的预防用药。v不良反应有厌食、恶心、焦虑、失眠及精神集中困难。不良反应有厌食、恶心、焦虑、失眠及精神集中困难。v它还能抗震颤麻痹。它还能抗震颤麻痹。v口服后几乎完全吸收，约口服后几乎完全吸收，约4-6小时达血浆峰浓度。小时达血浆峰浓度。WHO建议应对老人和高危人群进行金刚烷胺建议应对老人和高危人群进行金刚烷胺预防治疗，以加强预防治疗，以加强接种疫苗的保护作用。接种疫苗的保护作用。感康（复方氨酚烷胺片）感康（复方氨酚烷胺片）金刚烷胺金刚烷胺Amantadine奥司他韦（达菲）奥司他韦（达菲）n奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由奥司他韦特异性抑制神

38、经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒等亚型流感病毒(本次世界流行的病毒为本次世界流行的病毒为H1N1流感病流感病毒毒)引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。n在起病后在起病后24小时内服用奥司他韦的患者，病程会减短小时内服用奥司他韦的患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%之间。之间。n报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的；报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的；发生率大于发生率大于1%的其他临床不良

39、反应还有腹泻、头晕、的其他临床不良反应还有腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。四、抗肝炎病毒药四、抗肝炎病毒药n干扰素干扰素n拉米夫定拉米夫定n乙肝疫苗乙肝疫苗l lIFN-是国际公认的较好的治疗各种慢性肝炎的抗病毒药。是国际公认的较好的治疗各种慢性肝炎的抗病毒药。一般剂量为一般剂量为500万万IU/d，注射给药，每日或隔日一次，疗程，注射给药，每日或隔日一次，疗程4个月。个月。l l1广谱抗病毒药，抑制病毒蛋白合成、转录广谱抗病毒药，抑制病毒蛋白合成、转录、装配和释放。、装配和释放。2免疫调节作用，抗肿瘤作用：免疫调节作用，抗肿瘤作用：可用于治疗毛细胞白血病、慢可用于

40、治疗毛细胞白血病、慢性髓细胞白血病和卡波济肉瘤；对一些有慢性乙肝和丙肝的性髓细胞白血病和卡波济肉瘤；对一些有慢性乙肝和丙肝的患者有帮助。患者有帮助。3抗细胞增殖作用：减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复。抗细胞增殖作用：减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复。4抗肝纤维化作用。抗肝纤维化作用。l l不良反应：发热、头痛、白细胞减少，骨髓抑制和低血压。不良反应：发热、头痛、白细胞减少，骨髓抑制和低血压。干扰素干扰素、拉米夫定的作用机制示意图拉米夫定的作用机制示意图A(n)mRNAcccDNAHBsAg 包膜包膜负负链链DNA包包裹裹后后的的前前基基因因 mRNA传染性传染性HBV病毒颗粒病毒颗粒传染性

41、传染性HBV病毒颗粒病毒颗粒部分双链部分双链DNA逆转录酶逆转录酶DNA聚合酶聚合酶拉米夫定拉米夫定肝肝细细胞胞第四十一章第四十一章抗结核病药抗结核病药全球现有结核病人全球现有结核病人2000万，其中万，其中95在发展中国家，每年在发展中国家，每年还会新发生还会新发生800-1000万肺结核病，其中万肺结核病，其中75的病人年龄在的病人年龄在1550岁。岁。中国是全球中国是全球22个结核病高负担国家之一，结核病人数位居世个结核病高负担国家之一，结核病人数位居世界第二位，仅次于印度。界第二位，仅次于印度。据调查全国三分之一的人口已感染了结核菌；受感染人数超据调查全国三分之一的人口已感染了结核菌；

42、受感染人数超过过4亿亿,受结核感染人群中有受结核感染人群中有10的人发生结核病。的人发生结核病。世界防治结核病日：世界防治结核病日：3月月24日日结核分枝杆菌感染的慢性传染病结核分枝杆菌感染的慢性传染病全国结核感染人数多，病人耐药率高，死亡率高，传染性全国结核感染人数多，病人耐药率高，死亡率高，传染性结核病人较结核病人较10年前几乎没有减少；年前几乎没有减少；目前我国约有目前我国约有5.5亿人感染了结核菌，感染率达亿人感染了结核菌，感染率达44.5，从目前我国总体结核病患病率看，农村高于城市从目前我国总体结核病患病率看，农村高于城市0.7倍，倍，西部地区是东部地区的西部地区是东部地区的1.7倍

43、。倍。从结核病涂阳患病率看，城市较从结核病涂阳患病率看，城市较1990年有上升年有上升在西部，实施世行贷款结核病控制项目省的涂阳患病率较在西部，实施世行贷款结核病控制项目省的涂阳患病率较1990年下降了年下降了27.2，而非项目省较，而非项目省较1990年上升了年上升了7.3。男性高于女性，青壮年活动性肺结核和涂阳性肺结核的患者男性高于女性，青壮年活动性肺结核和涂阳性肺结核的患者比例，分别占总病人数的比例，分别占总病人数的53和和61.6History nBefore1930sn1944streptomycinn1950sIsoniazidn1970SRifampinn1990sFluoroq

44、uinolones抗结核病药抗结核病药一线药一线药：疗效高、不良反应少、患者较易接受的如：疗效高、不良反应少、患者较易接受的如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等；异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等；二二线线药药：抗抗菌菌作作用用弱弱，毒毒性性较较大大，仅仅用用于于细细菌菌对对“一一线线药药”耐药，如耐药，如对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、卡那霉素等对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、卡那霉素等空洞损害组织快速繁殖菌：空洞损害组织快速繁殖菌：INH干酪样病灶组织间断缓慢繁殖菌：利福平、干酪样病灶组织间断缓慢繁殖菌：利福平、吡嗪酰胺吡嗪酰胺巨噬细胞、单核细胞中缓慢繁殖菌：巨噬细胞、单核细胞中缓

45、慢繁殖菌：利福平利福平一、各类抗结核病药一、各类抗结核病药1异烟肼（异烟肼（isoniazid,INH）疗效高、毒性小、）疗效高、毒性小、2口服方便、价廉口服方便、价廉3【抗菌作用】异烟肼对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，在【抗菌作用】异烟肼对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，在试管试管4中中0.0250.05mg/L的浓度即可抑菌，较高浓度对繁殖期细菌的浓度即可抑菌，较高浓度对繁殖期细菌有有5杀菌作用。杀菌作用。6抗菌机制活性产物与细菌的抗菌机制活性产物与细菌的-酮脂酰载体蛋白合成酶结合，抑制酮脂酰载体蛋白合成酶结合，抑制分分7枝菌酸的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。枝菌酸的合成

46、，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。8此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无菌无9作用。作用。10对细胞内外、静止繁殖结核杆菌一样有效，对细胞内外、静止繁殖结核杆菌一样有效，11为全杀菌药。透过血脑屏障。为全杀菌药。透过血脑屏障。【体内过程】口服吸收快而完全，广泛分布于全身体液和组织中，【体内过程】口服吸收快而完全，广泛分布于全身体液和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓度可与血浆浓度相近。穿透力强，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓度可与血浆浓度相近。穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病可渗入关节腔，

47、胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。异烟肼大部分在肝中代谢，最后与少量原形药一起由肾排异烟肼大部分在肝中代谢，最后与少量原形药一起由肾排出，异烟肼乙酰化分为快代谢和慢代谢型，慢型者在白种人中占出，异烟肼乙酰化分为快代谢和慢代谢型，慢型者在白种人中占50%60%，在中国人中慢代谢型约占，在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型者约，快代谢型者约占占49.3%。慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快。快、慢代谢型

48、的延长，显效较快。快、慢代谢型的t1/2分别为分别为0.51.5小时与小时与23小时。小时。对于每周一次给药，快代谢型比慢代谢型疗效差。对于每周一次给药，快代谢型比慢代谢型疗效差。抑制肝药酶抑制肝药酶Metabolism.AcetylationofisoniazidbyN-acetyltransferaseEuropeans，blackandwhiteAMabout50%slowinactivators.T1/2 5-6h；80-90%of Eskimos and many Asians are rapidinactivators.T1/270min【不良反应】【不良反应】1.神经系统毒性神经

49、系统毒性：周围神经炎系继发于维生素周围神经炎系继发于维生素B6缺乏，缺乏，多见于营养不良及慢乙酰化型患者，表现为手、脚震颤、多见于营养不良及慢乙酰化型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维生素麻木，同服维生素B6可治疗及预防此反应。结构与可治疗及预防此反应。结构与B6相似，相似，竞争同一代谢酶。竞争同一代谢酶。昏迷、惊厥、神经错乱，偶见有中毒性脑病或中毒性精神病。昏迷、惊厥、神经错乱，偶见有中毒性脑病或中毒性精神病。因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。可能与维生素因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。可能与维生素B6的利的利用降低有关，因用降低有关，因GABA生成减少。生成减少。肝药酶抑制剂，导致苯妥

50、英钠毒性。肝药酶抑制剂，导致苯妥英钠毒性。2.肝毒性肝毒性：以以35岁以上及慢代谢型患者较多见岁以上及慢代谢型患者较多见利福平利福平（rifampicin）bacteriocidalformyobacteriafirstdiscoveredinItaly(1959)producedbyStretptomyces mediterranei【抗菌作用】【抗菌作用】广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌和革广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药性金葡菌都有很强的抗菌作用，兰阳性球菌特别是耐药性金葡菌都有很强的抗菌作用，对革兰阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。对革兰阴性菌、某些