第四章药物致癌作用.doc

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1、|第四章 药物致癌作用肿瘤：指机体在各种因素长期作用下，所出现的丧失原有功能，而无限增殖的细胞；医学上癌：指对机体破坏性大的恶性肿瘤。人类癌症相关的环境因素WHO 指出，8090的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占 90以上。人类癌症相关的环境因素常见的职业病恶性肿瘤，如：（1）石棉：肺癌、间皮瘤；（2）联苯胺（一级致癌物，染料合成中间体）：膀胱癌；（3）苯：白血病；（4）砷：肺癌、皮肤癌人类癌症相关的因素环境因素（最主要） ；不良生活习惯（如：吸烟与乙肝病毒感染，食用发霉食物） ；遗传易感性；以上称为与人类癌症相关的三大因素。FDA 列出 2400 种可能对动物致癌的物质；已知

2、能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达 150 多种。目前公认八种对人类具有致癌性药物（1）环磷酰胺（目前广泛应用抗癌药物） ；（2）氯霉素（可诱发白血病） ；（3）美法仑（又称马法兰）（可用于治疗多种肿瘤） ；（4）非那西丁(诱发肾癌)；目前公认八种对人类具有致癌性药物（5）苯妥英（抗癫痫药；孕妇服用，婴儿易患神经母细胞瘤） ；（6）乙烯雌酚（曾用于防止流产，易导致子代女孩青春期患阴道腺癌） ；（7）氯甲基酮（抑菌剂） ；（8）萘氮芥（抗肿瘤料药） 。某些药物（特别是化学药物） ，在治疗疾病的同时，也可诱发肿瘤，产生致癌作用。药物致癌性评价，已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容。第一节 化

3、学致癌物的分类化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质。根据证据强度，化学致癌物可分为三大类： 类：确证人类致癌物，指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物，具有明确的量效关系； | 类：动物致癌物，有充分动物实验结果证明，但人类流行病学调查结果仍证据不充分的致癌物； 类：可疑致癌物，动物实验及流行病学调查有一定结果，但均未能确切证实其有致癌性的物质； 根据致癌物危害强度分类可分为多个级别，常见一级致癌物如下：黄曲霉素：来自烂花生、玉米、大米等；亚硝酸钠：来自工业盐、腌菜等；二恶英：来自焦油、沥青、塑料燃烧等；尼古丁：来自烟草

4、；苯并芘：来自废气、烧烤食物等；根据作用方式不同，将化学致癌物分为 3 大类： （1）直接致癌物 （2）间接致癌物 （3）促癌物第一类：直接致癌物1、直接致癌物（direct carcinogen）:指进入机体后 不需经代谢活化 ，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。如大部分烷化剂和某些金属致癌物（铬、镍、砷 等）等。总的特点：均为亲电子反应物，易与电子密度高的细胞大分子发生反应。直接致癌物 三氧化二砷俗称砒霜 ，是经某些特定的矿物处理过程所产生的副产品，属高毒性砷化合物；能直接破坏人体某些细胞呼吸酶, 导致代谢失常，慢性诱发肿瘤等疾病或产生急性中毒。香港大学研制治疗白血病的处方

5、药物口服砒霜，使患者体内畸形蛋白质产生自我消灭的能力，从而使白血球的生长恢复正常。无臭无味，易误服。烷化剂烷化剂：临床上较常用的一类抗肿瘤药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使 DNA 分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 常见的烷化剂烷化剂烷化剂：因对细胞有直接毒性作用，可导致细胞死亡，故被称为 细胞毒类药物。其生物效应与放射线照射作用相似，又称为拟放射线药物；有较严重的毒副作用，临床上多采用合并用药。烷化剂既是抗癌药，又会诱发继发性肿瘤。烷化剂盐酸氮芥盐酸氮芥：属于氮芥类烷化剂，第一

6、种临床治疗肿瘤的化疗药物。1942 年氮芥用于临床治疗淋巴癌以来，烷化剂的基础研究及应用迅速发展，成为肿瘤化学治疗药物中重要的一类药物。烷化剂盐酸氮芥的发展史|氮芥的研究始于硫芥，1859 年 Guthrie 合成硫芥（芥子气，代号 H）1917 年第一次世界大战，德国将 H 用为战争毒气1929 年 Berenblum 第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长1931 年 Adair 及 Bagg 试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃Ward 合成一系列含氮的硫芥类似物氮芥1942 年起，美英等国科学家系统研究氮芥类化合物的药理，并尝试用于临床病人。烷化剂顺铂顺铂（DDP）：中心以二价

7、铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。常用化疗药之一，抗癌谱广、疗效确切，但副作用大。作用靶点为 DNA，形成 DDPDNA 复合物，干扰 DNA 复制。属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性。2、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致癌性的化学物质。如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等；大部分致癌物属于间接致癌物。间接致癌物前致癌物或原致癌物: 未经代谢活化的间接致癌物;近致癌物: 在体内代谢生成的化学性质活泼，但寿命短暂的中间产物，又称“半致癌物”;终致癌物: 近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的、能与 DNA 等生物大分子发生反应的亲电子物

8、质。间接致癌物据来源不同分为天然和人工合成：（1）天然：如：黄曲霉毒素、环孢素 A 等；（2）人工合成：如：多环或杂环芳烃（如：苯并(a)芘 ） ，单环、双环或多环芳香胺类，喹啉类，硝基呋喃类，硝基杂环类等。天然间接致癌物黄曲霉毒素黄曲霉毒素：是一类化学结构类似化合物，均为二氢呋喃香豆素的衍生物，最强致癌物之一。黄曲霉毒素 B1(AFB1)，具有亲肝性，在细胞色素 P450 酶系统催化下，代谢为环氧AFB1(AFBO)，AFBO 具有基因毒性和致癌性。天然间接致癌物环孢素 A是由 11 个氨基酸组成的环状多肽，土壤中一种真菌的活性代谢物；属于强效免疫抑制剂，临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗

9、排异反应； 如：肾移植患者使用后，易产生淋巴癌等。因其在体内的活化，抑制人体防御机制，使肿瘤细胞无限制生长，产生恶性肿瘤。人工合成间接致癌物苯并(a)芘 一种五环多环芳香烃类，其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘，可致癌；黄曲霉菌、苯并芘、亚硝酸盐是世界公认的三大致癌物；苯并(a)芘广泛存在于煤焦油（如：汽车废气、香烟烟气等）以及烧烤食品中。 人工合成间接致癌物亚硝酸盐主要指亚硝酸钠，外观及滋味都与食盐相似，剧毒物质；在胃酸等环境下，亚硝酸盐与食物中的仲胺、叔胺和酰胺等反应生成强致癌物 N 一亚硝胺。食品中常违规用作防腐剂及增色剂（与肉肌红蛋白反应生成玫瑰色亚硝基肌红蛋白） ，腌制类食品中含量高。|

10、第三类：促癌物促癌物: 指此类物质本身并无致癌性，但它可与致癌物协同作用，诱发突变细胞克隆扩增，促进癌的发生，或在致癌物作用之后，反复作用于细胞，加速癌细胞发展成为癌瘤。如：佛波酯、巴豆油、煤焦油中的酚类、激素、卤代烃等。促癌物佛波酯佛波酯从青霉菌培养液中提制，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。高效肿瘤促进剂，可以促进皮肤瘤的形成；目前广泛用于体内外实验，是蛋白激酶 C（PKC ）激活剂。佛波酯在人体很难被代谢，因此此激活作用呈持续性，最终导致细胞癌变。使用时，必须做好防护。促癌物巴豆油巴豆是剧毒泻下药，主要毒性在油，巴豆油含巴豆醇二酯（属 “佛波酯”类双环酯） ；以带 EB 病毒（一种人类疱

11、疹病毒）的细胞为实验对象，发现巴豆油具有很强诱导 EB 病毒变“活跃”能力，EB 病毒大量复制，细胞内部控制分化增殖的信号通路产生异常，发生癌变。 促癌物激素己烯雌酚：雌激素药物，上世纪七八十年代广泛运用于口服避孕及防止流产。孕妇服用保胎，其子代女婴到青春期易患阴道腺癌。己烯雌酚是一种环境激素，与雌激素受体结合后会干扰人的内分泌，诱发生殖器病变与肿瘤。二、针对是否直接作用于遗传物质，又可分为“遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物”1、遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen):大多数化学致癌物进入细胞后与 DNA 共价结合，引起基因突变或染色体结构和数目的改变，最终导致癌变。因其作

12、用靶部位是机体的遗传物质，故称为遗传毒性致癌物。2、非遗传毒性致癌物：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增殖。因其并不直接作用于遗传物质，故称为非遗传毒性致癌物，或称为表观遗传性致癌物。非遗传毒性致癌物可分为六类（1）促癌剂（2）细胞毒物（3）激素及内分泌干扰剂（4）免疫抑制剂（5）特殊固态物质（6）过氧化物酶体增生剂非遗传毒性致癌物（1）促癌剂促癌剂（tumor promotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致癌作用。如：佛波酯（小鼠皮肤癌诱发试验催癌剂） ；苯巴比妥（对大鼠肝突变细胞有促癌作用） ；色氨酸

13、和糖精对膀胱癌有促癌作用。促癌剂苯巴比妥具有镇静、催眠、抗惊厥作用；微粒体混合功能氧化酶（MFO） ，主要存在肝细胞内质网中，特异性低，可催化几乎所有外源化合物的氧化反应；|小鼠经苯巴比妥给药后肝 MFO 系被诱导，再给以致癌物质（如：溴苯） ，溴苯氧化增强，其形成的溴苯环氧化物（强肝毒性物）增多，易引起肝癌。 促癌剂色氨酸人体不能合成的必需氨基酸，须从食物中吸取。高蛋白含量食物中含量丰富；色氨酸被转化成 5-羟色氨酸（5-HTP ） ，其后被转化成神经递质血清素，存在通过增加脑中血清素的水平改善抑郁症状的可能；色氨酸的异常代谢，可产生一些代谢产物（如 3-羟-2-氨基苯乙酮等） ，经排泄至膀

14、胱后，可诱发膀胱癌。 促癌剂糖精人工合成甜味剂，从煤焦油里提炼出来的甲苯，经过碘化、氯化、氧化等反应合成，叫邻磺酰苯酰亚胺；比蔗糖甜 500 倍，但无任何营养价值；不是食品，仅为食品添加剂；大鼠大量摄取糖精后，引起血小板减少而造成急性大出血、多脏器损害等， 引发膀胱癌。非遗传毒性致癌物(2)-细胞毒物细胞毒物 :能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物的敏感性而发挥致癌作用。如：氮川三乙酸。细胞毒物-氮川三乙酸氮川三乙酸（NTA） ：白色粉末，金属络合剂，广泛用于纺织印染、制皂工业和电镀行业。氮川三乙酸可致大鼠肾癌和膀胱癌，其将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上

15、皮重吸收。锌对细胞具有毒性，导致细胞死亡，引起增生和肾肿瘤。在尿液中 NTA 还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出，刺激细胞增殖，形成肿瘤。 非遗传毒性致癌物(3)-激素及内分泌干扰剂激素及内分泌干扰剂：雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成增多。如：己烯雌酚、3氨基三唑等。3氨基三唑：白色粉末，又称杀草强，化学除草剂。其可通过影响甲状腺球蛋白基因（tg） 、促甲状腺激素受体基因（ tshr） 等，干扰甲状腺素合成 ，诱发甲状腺癌。 非遗传毒性致癌物(4)-免疫抑制剂免疫抑制剂：对机体免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（ T 细胞和B 细胞等巨噬细

16、胞）的增殖和功能，降低抗体免疫反应。主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、自身免疫性溶血贫血等。非遗传毒性致癌物(4)-免疫抑制剂免疫血清：称抗血清，含有抗体的血清制剂。包括抗菌血清、抗病毒血清（如：抗狂犬病毒血清）等。非遗传毒性致癌物(4)-免疫抑制剂免疫抑制剂或免疫血清，由于抑制或影响免疫系统，会增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用，而导致肿瘤发生，常引起人体发生白血病或淋巴瘤。如：硫唑嘌呤、6巯基嘌呤、环孢素等。免疫抑制剂6巯基嘌呤6巯基嘌呤6-(Methylthio)purine” ：抗肿瘤药，治疗急性白血病效果较好。其化学结构与次黄嘌呤相似，通过竞争性抑制

17、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，抑制核酸的生物合成，防止细胞的增生；但会产生骨髓抑制，诱发继发性肿瘤。|免疫抑制剂硫唑嘌呤硫唑嘌呤：是 6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，为具有免疫抑制作用的抗代谢剂。主要抑制 T-淋巴细胞而影响免疫，所以可抑制迟发过敏反应及器官移植的排斥反应。在体内几乎全部转变成 6巯基嘌呤而起作用。由于其转变过程较慢，因而发挥作用缓慢，疗效需于治疗数周或数月后才出现。 产生骨髓抑制，出现白细胞减少症。 非遗传毒性致癌物(5)-特殊固态物质特殊固态物质：某些特殊固态物质长期接触机体，可诱发接触部位发生肿瘤。如：动物皮下包埋塑料，较长时间后可导致肉瘤形成；石棉在人体胸膜表面可引起胸膜间

18、皮瘤；石棉和铀矿或赤铁矿粉尘，可增加吸烟者患肺癌机率。特殊固态物质石棉石棉：具有可纺性的硅酸盐类矿物产品，由纤维束组成，是重要的防火、绝缘和保温材料。但由于其危害，西欧大部分国家选择全面禁用。危害来自于其粉尘，细小纤维粉尘被吸入人体内，附着并沉积在胸肺部，造成胸肺部疾病甚至肿瘤；潜伏期可以很长，可达 1040 年。 非遗传毒性致癌物(6)-过氧化物酶体增生剂能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质，均可诱发肝脏肿瘤，其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关。如：降血脂药氯贝丁酯、增塑剂二2乙基己基苯二甲酸酯、有机溶剂 1，1，2三氯乙烯等。过氧化物酶体增生剂氯贝丁酯临床应用较早的

19、一种降脂药（又称安妥明） ，因副作用较大，现已很少使用；能使动物肝脏中过氧化物酶体增生，引起细胞内氧自由基生成增多，进一步引起 DNA 的氧化损伤，导致肝细胞的破坏，诱发肝癌。过氧化物酶体增生剂 增塑剂二2乙基己基苯二甲酸酯又称为邻苯二甲酸二酯，一种粘稠油状液体，使用最广泛的增塑剂；存在于食品包装、玩具，甚至医疗用输血袋、药品中用作生产肠溶衣的非活性成分等；对孕妇及儿童影响最大，欧盟限制在儿童玩具中使用；过氧化物酶体增生剂，可诱发动物肝癌。非遗传毒性致癌物分类小结（1）促癌剂（tumor promotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致癌作用。如：佛波酯（皮肤癌） ；

20、苯巴比妥（肝癌） ；色氨酸和糖精（膀胱癌） 。（2）细胞毒物: 能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物的敏感性而发挥致癌作用。如：氮川三乙酸（肾肿瘤） 。非遗传毒性致癌物分类小结（3）激素及内分泌干扰剂：雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成增多。如：己烯雌酚（子代女性阴道腺癌） ；3氨基三唑（甲状腺癌） 。（4）免疫抑制剂：是通过增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用而影响肿瘤的发生，常引起人和动物发生白血病或淋巴瘤。如：硫唑嘌呤、6巯基嘌呤、环孢素等。非遗传毒性致癌物分类小结（5）特殊固态物质：某些特殊固态物质长期接触机体，可诱发接触部位发生

21、肿瘤。如：石棉（胸膜间皮瘤、肺癌） 。|（6）过氧化物酶体增生剂：能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质，均可诱发肝脏肿瘤，其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关。如：降血脂药氯贝丁酯、增塑剂二2乙基己基苯二甲酸酯。第二节 药物致癌作用1、解热镇痛药：吲哚美辛、保泰松（白血病） 、非那西丁（膀胱癌） 、 阿司匹林（膀胱癌）等。2、激素：甲睾酮、美雄酮、庚酸睾酮（肝癌） ；同化激素（如：苯丙酸诺龙、司坦唑醇-肝癌） ；枸橼酸氯米芬（卵巢癌） ；黄体酮（宫颈癌） ；绝经期和绝经后妇女使用雌激素，易患子宫内膜癌；己烯雌酚（子代女性阴道癌） ；第二节 药物致癌作用3、抗肿瘤药：甲氨蝶

22、呤（肾癌和乳腺癌） 、环磷酰胺（膀胱癌、恶性淋巴瘤、急性白血病） 、氟尿嘧啶、氮芥、苯丁酸氮芥、阿霉素等。4、免疫抑制药：硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、5- 氟尿 嘧啶、阿糖胞苷、环孢素、抗淋巴细胞球蛋白、肾上腺皮质激素等。可发生白血病、恶性淋巴瘤、宫颈癌、鳞癌等。第二节 药物致癌作用5、其他药物：苯妥英（孕期服用，新生儿患神经纤维母细胞瘤） ；氯霉素（可引起再生障碍性贫血，甚至白血病） ；液状石蜡（胃肠肿瘤） ；利血平（乳腺癌） ；异烟肼（可促使寻常性狼疮向癌症发展，此类患者禁用） ；右旋糖酐铁注射给药，可能致注射部位软组织肉瘤，贫血患者避免使用。解热镇痛药-吲哚美辛吲哚美辛：又称消炎痛，镇痛作用

23、很强，对炎症性疼痛作用显著，其镇痛效力相当于同剂量阿司匹林的 10-12 倍；但不良反应较大。吲哚美辛与食物分解产生的亚硝酸盐反应可生成亚硝酸，后者有致癌性。解热镇痛药-保泰松解热镇痛药-非那西丁 用于治疗发热头痛，神经痛等；其吸收后大部分在肝脏迅速去乙基生成对乙酰氨基酚（扑热息痛）而呈现解热、镇痛作用；小部分经去乙酰基生成对氨苯乙醚，后者使血红蛋白变为高铁血红蛋白，出现发绀毒性反应；美国流行病学研究显示其可致膀胱癌。许多国家被禁售；我国尚未完全禁止使用。 激素-甲睾酮、美雄酮、庚酸睾酮目前临床应用的雄激素，主要是睾酮的衍生物； 此类雄激素，能够促使乙肝患者患肝癌。因刺激雄性激素受体蛋白增多，

24、可能导致乙肝病毒基因复制发生突变，从而促使乙肝患者罹患癌症。 激素-同化激素同化激素: 亦称蛋白同化激素，是一种能促进细胞生长与分化，使肌肉扩增，甚至是骨头的强度与大小的甾体激素；是药物，非营养品。是由天然来源雄性激素经结构改造，降低雄激素活性，提高蛋白同化活性而得到的半合成激素类药物；常用于蛋白质缺乏症。同样能促使乙肝患者患肝癌；同化激素有苯丙酸诺龙、司坦唑醇等；运动员禁用。激素-枸橼酸氯米芬枸橼酸氯米芬是抗性激素药；对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，具有促进女性排卵及促进男性精子生成作用；治疗不孕的常用药物，作用机制尚为完全明了。具有副作用，可致畸胎；长期服用可导致卵|巢癌；一旦受孕，

25、应立即停药。激素-黄体酮黄体酮：由卵巢黄体分泌一种天然孕激素，为维持妊娠所必需。可治疗先兆及习惯性流产、月经不调等；处方药，不可滥用；国际上已不推荐用孕激素治疗先兆流产，尤其是妊娠早期更不宜使用。会导致胎儿致畸率高 8 倍；主张胚胎自身存在问题，不建议保胎；长期服用黄体酮，易患宫颈癌。 抗肿瘤药甲氨蝶呤甲氨蝶呤结构与叶酸近似，通过与二氢叶酸还原酶结合，使 DNA 和 RNA 合成受阻；临床上常用抗肿瘤药物；可治疗急性白血病、恶性葡萄胎、牛皮癣（少用）等；具有很强免疫抑制作用；长期应用可诱发肾癌和乳腺癌。 抗肿瘤药氟尿嘧啶临床目前应用广泛治疗肿瘤的抗嘧啶类药物；氟尿嘧啶是尿嘧啶同类物，尿嘧啶是核

26、糖核酸一个组分。氟尿嘧啶在细胞内转化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，干扰 DNA 及 RNA 的合成；产生骨髓抑制，易诱发继发性肿瘤。抗肿瘤药阿霉素又名多柔比星，一种抗肿瘤抗生素；可抑制 RNA 和 DNA 的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，具有强烈的细胞毒性作用。 一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药；具有骨髓抑制及较大心脏毒性；可诱发继发性肿瘤。免疫抑制药肿瘤的发生与机体的免疫机能状态密切相关，免疫抑制药可降低机体的免疫监视功能，甚至增强病毒诱导细胞的恶性转化，导致肿瘤产生。免疫抑制药抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白是一类球蛋白，适用于器官移植时的抗免疫排异治疗和治疗自身免疫性

27、疾病；治疗自身免疫性疾病应特别慎重，因长期应用使机体免疫监管功能降低，给癌变细胞发展可乘之机。 免疫抑制药阿糖胞苷主要作用于细胞 S 增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞 DNA 合成，干扰细胞增殖；抗肿瘤药物；副作用主要是骨髓抑制，白细胞及血小板减少，诱发继发性肿瘤。 其他药物苯妥英苯妥英为一种抗癫痫药，属抗心律失常药，具有膜稳定性，抑制快钠离子内流；孕期服用，胎儿易产生畸形，称为胎儿苯妥英综合症 ，以及新生儿可能会产生神经纤维母细胞瘤；因毒副作用大，一般用其钠盐，减少毒性。其他药物氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，属抑菌性广谱抗生素；对造血系统有严重不良反应，需慎重使用；可引起再生障

28、碍性贫血，甚至白血病。牛、羊、鸡等家禽饲料违规添加过量氯霉素，会造成其在肉品中的残留。|其他药物液状石蜡又称矿物油，从原油分馏所得到的无色无味混合物；医药上可用作泻药，但久服可干扰维生素 A、D、K 及钙、磷吸收，诱发胃肠肿瘤；应用广泛，存在于婴儿油、卸妆水以及水果打蜡等多方面；杂质多的矿物油具有较高致癌性（如：毒大米多掺入工业级石蜡油） 。 其他药物利血平一种吲哚型生物碱，可作为降血压及安定药；可出现抑郁、心律失常等副作用，当前不推荐为一线用药；长期服用可诱发乳腺癌，可能与其引起促泌乳刺激素水平升高有关。 其他药物异烟肼发明于 1952 年，其发明使治疗结核病起了根本性变化。目前它仍是治疗结

29、核病一个不可缺少的主药；可促使寻常性狼疮向癌症发展，故此类患者禁用异烟肼。 其他药物右旋糖酐铁注射液右旋糖酐铁注射液：适用于口服铁剂无效或疗效不满意的缺铁患者；右旋糖酐铁注射液，可能会致注射部位软组织肉瘤，贫血患者应尽量避免使用，应首先考虑口服制剂。取舍原则具有高致癌潜力的药物应当避免使用，尽量使用可替代的药物；但对于危及生命的患者，若治疗价值大于其可能的致癌危险性，则可考虑使用（如：烷化剂对于癌症患者） 。第三节 化学致癌作用分子机制一、对生物大分子的作用；二、对癌基因的影响；三、与 DNA 损伤修复；四、与表观遗传一、对生物大分子的作用遗传毒性致癌物或其代谢产物是化学性质活泼、带电荷的亲核

30、或亲电子物质，可与细胞内生物大分子物质（如：DNA、RNA、蛋白质等）进行共价或非共价结合并导致损伤效应。一、对生物大分子的作用1、DNA 加合物的形成（最主要和普遍的方式） ；2、蛋白质加合物的形成；3、DNA蛋白质交联。一、对生物大分子的作用1、DNA 加合物的形成致癌物或其代谢产物与 DNA 形成加合物是启动致癌作用的一个重要特征。一、对生物大分子的作用1、DNA 加合物的形成某些加合物可能通过干扰正常碱基配对的氢键引起碱基错配，而导致细胞分裂后的永久性|突变。一、对生物大分子的作用1、DNA 加合物的形成DNA 加合物形成是 DNA 化学损伤最重要和最普遍的形式；DNA 加合物形成后，

31、一旦逃避了自身的修复，就可能成为致突变、致畸、致癌的启动因子；DNA 加合物的形成DNA 加合物既可作接触标志物，反映毒物在靶部位的效应剂量；又可作效应标志物，反映DNA 的损伤程度。DNA 加合物的形成一、对生物大分子的作用2、蛋白质加合物的形成化学致癌物以原形或代谢物嵌入蛋白质分子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物-蛋白质加合物。一、对生物大分子的作用2、蛋白质加合物的形成蛋白质分子中有许多亲核基团，如：所有氨基酸分子中的氨基和羧基，精氨酸中的胍基，色氨酸中的吲哚基等，可与具有亲电子活性的致癌物或其代谢物相互作用，形成加合物；可导致蛋白质功能改变，细胞转化。一、对生物大分子的作用3、DNA

32、蛋白质交联是致癌物对生物大分子的一种遗传损伤，使蛋白质共价结合于 DNA，阻止正常的复制过程。二、对癌基因的影响1、致癌物诱导原癌基因活化;2、致癌物诱导抑癌基因失活。二、对癌基因的影响癌基因：是一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。在正常人体亦存在。二、对癌基因的影响1、致癌物诱导原癌基因活化：癌基因常以原癌基因形式，普遍存在于正常细胞的基因组内；原癌基因高度保守，在细胞中行使正常生物学功能，对细胞增值、分化和信息传递的调控起重要作用；二、对癌基因的影响1、致癌物诱导原癌基因活化：肿瘤的发生发展，与原癌基因的激活和过量表达有关。二、对癌基因的影响1、致癌物诱导原癌基因活化：致癌物可通过以下方式等激活原癌基因，引起细胞恶性转化：（1）基因突变；（2）基因扩增；（3）染色体畸变等。