《环素和氯霉素类》PPT课件.ppt

《《环素和氯霉素类》PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《环素和氯霉素类》PPT课件.ppt（39页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第42章 四环素类及氯霉素类 四环素类和氯霉素类抗生素的抗菌谱广，包括革兰阴性菌和革兰阳性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、某些厌氧菌、放线菌，还具抗阿米巴原虫的作用，故常称之为广谱抗生素。第一节 四环素类抗生素一、四环素类抗生素的共性 基本化学结构为菲烷，仅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然产品和半合成产品两类。天然（第一代）产品：金霉素、土霉素（氧四环素）、四环素等。半合成(第二代)产品：米诺环素、多西环素(脱氧土霉素)、美他环素等。天然产品广泛用于临床后，由于细菌产生耐药性，疗效降低，又有相当的毒性，故较早进行了结构改变，发展出半合成衍生物。和四环素相比，半合成衍生物抗菌活性得

2、到加强，服药次数减少，不良反应轻。金霉素和土霉素的已经基本不用于全身给药。【抗菌作用】各种四环素类抗菌谱基本一致，强度各不相同。抗菌活性依次为：米诺环素多西环素 美他环素地美环素四环素 土霉素为快速抑菌剂，常规浓度时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。各品种间具有交叉耐药性。对G菌活性高于G菌。抗菌谱包括：临床常见的G菌和G菌 葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、李斯特菌、流感杆菌、布氏杆菌、破伤风梭菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、大多数弧菌属、布鲁氏菌等 对70以上的厌氧菌有效，但作用不及林肯霉素、氯霉素、甲硝唑，临床一般不选用治疗厌氧菌感染 立克次体、不典型分枝菌属、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌、

3、阿米巴原虫对四环素敏感。【作用机制】1、抑制细菌蛋白质合成 靶点：30S亚基 与A位结合，抑制氨基酰 tRNA进入A 位，抑制肽 链延长及蛋 白质合成2、引起细菌细胞膜通透性增加，细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，从而抑制细菌DNA的复制。哺乳动物细胞不存在主动转运四环素类药物的生物机制，其核糖体对药物的敏感性低，因此，机体内的四环素类药物仅抑制细菌蛋白质的合成。【耐药性】耐药机制包括：1.产生核蛋白体保护因子，保护核糖体。2.外膜孔蛋白表达降低，药物进入细胞内减少。3.诱导泵出因子表达，促进药物排出细胞外。4.细菌产生灭活酶。具有交叉耐药性。【体内过程】吸收：四环素和土霉素口服吸收不完全，

4、且受食物的影响。多西环素和米诺环素口服吸收快而完全，且不受食 物的影响。四环素类可与金属离子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的络合物，故应避免与铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。抗酸药降低胃液酸度，也不利于四环素类的吸收。分布：四环素类抗生素的血浆蛋白结合率差异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、脾、皮肤、骨髓、牙齿和骨骼。能很好地渗透到大多数组织和体液中。能透 过胎盘，进入乳汁；除米诺环素外，脑脊液 中浓度低，约为血药浓度的1/10。代谢与排泄：该类抗生素在肝脏中聚集浓缩，排入胆汁，其浓度为血药浓度的510倍，进入肠道后 可重新吸收形成肝肠循环。除多西环素和

5、米诺环素外，其余四环素类抗 生素主要以原形经肾小球滤过，从肾脏排泄。【临床应用临床应用】本类药不良反应突出，由于广泛而持久的应用使耐药性增加。近年来，其使用日益减少。鉴于该类药对于一些特殊病原体有相当活性，故仍作为首选或次选药物，主要选用多西环素（首选）、米诺环素。四环素类作为首选药物可用于：1.衣原体感染：性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、沙眼衣原体感染2.立克次体感染：流行及地方性斑疹伤寒、恙虫病、Q热等。3.支原体感染 支原体肺炎、泌尿生殖系统感染。4.回归螺旋体感染 至今四环素类仍是最有效药物。还可以首选用于：鼠疫、霍乱、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、卟啉单胞菌引

6、起的牙周炎等。1.局部刺激：不宜肌注。静注易脉管炎。口服刺激胃粘膜，引 起上腹部不适，个别患者出现消化道溃疡。【不良反应】2.二重感染：免疫功能低下者易发生二重感染。常见有白假丝酵 母菌引起的身体腔道感染，以鹅口疮和肠炎最常见。严重者发生耐四环素难辨梭菌引起的伪膜性肠炎。3影响牙齿和骨骼的发育：四环素类能沉积在胎儿和婴幼儿骨骼和牙齿中，引起牙釉质变黄及发育不全。妊娠、哺乳以及8岁 以下儿童禁用。4肝肾毒性：大剂量或静脉注射可引起肝细胞脂肪变性、坏死。肾功能正常者很少发生肾损害，但可加重原有肾功 能不全者的肾脏损害。多西环素和米诺环素较少发 生肾功能损害5光毒性 四环素类沉积于皮肤，导致紫外线吸

7、收增加，出现 皮肤损害。6 脑假瘤：头痛、颅内压升高、视神经乳头水肿、视力缺损等7前庭反应：头晕、眼花、恶心、呕吐等。米诺环素尤易发生。8过敏反应：皮症、药物热、神经血管性水肿、嗜酸性粒细胞 增多等二、各类四环素类药物二、各类四环素类药物（一）、四环素1、对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素，对G-菌 作用不及氨基糖苷类和氯霉素2、对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、绿脓杆菌、结核分 枝杆菌、真菌和病毒无效。3、由于耐药菌增多，不良反应大，一般不做首 选药。（二）多西环素（二）多西环素 应用四环素类药的首选 强效、速效和长效 很少引起二重感染（肠道中药物无活性）大部分随胆汁进入肠腔排泄 特别适用于肾外感染伴肾

8、衰或胆道系统感染（三）米诺环素（三）米诺环素 抗菌活性强于其他同类药物 组织穿透力强，分布广泛，脑脊液中浓度高于 同类其他药物 半衰期长（11-22h）一般不做首选药（可逆性前庭反应）第二节 氯霉素类抗生素 氯霉素类药物特点：大多数情况下为抑菌剂，脂溶性强，性质极为 稳定。抗菌谱广，对需氧菌作用好，对厌氧菌活性 亦十分强大，并对支原体、衣原体、立克次体 也有一定作用。口服吸收好，易透过血脑屏障。对血液系统有肯定的毒性作用。两品种间细菌对之有完全交叉耐药性。对G菌作用强于对G菌，在低浓度时即对流感杆菌、脑膜炎球菌和肺炎链球菌具有强大杀菌作用。对G菌不如青霉素类和四环素类对各类厌氧菌也有相当的抗菌

9、活性，如脆弱杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等。氯霉素氯霉素【药理作用】对病原体如立克次体、螺旋体、衣原体、支原体等敏感。但对分枝杆菌、真菌、病毒和原虫无作用。针对病原体不同，氯霉素有时是杀菌剂，更多情况下为抑菌剂抑菌剂。【作用机制】靶点：50S亚基抑制转肽反应：P 位肽链末端羧基 不能与A位氨基酰 tRNA的氨基缩合成 肽键n抑制细菌蛋白质合成由于哺乳动物线粒体的70S核蛋白体与细菌70S核蛋白体相似，高剂量的氯霉素也能抑制哺乳动物造血细胞线粒体的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性，对哺乳动物胞质80S核蛋白体抑制作用较弱。【耐药机制】氯霉素乙酰转移酶 氯霉素转化为无抗菌活性的乙酰化产物细

10、胞膜通透性发生改变 铜绿假单胞菌、沙雷菌及大肠杆菌【体内过程】1.吸收：氯霉素口服后吸收迅速而完全，棕榈氯霉素口服后须在十二指肠水解成氯霉素才能吸收，峰浓度出现较晚也较低。琥珀氯霉素亦为氯霉素的前体药物。广泛分布到全身组织和体液易透过血脑屏障 无论脑膜有无炎症，脑脊液中均可达治疗浓 度，在新生儿和婴儿的浓度更高。能透过胎盘屏障，可分泌到乳汁可进入细胞内 故对伤寒杆菌等细胞内感染有效。2分布：90%的药物在肝内与葡萄醛酸结合生成无活性产物，经肾小管分泌排出；5%10%的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄，可在尿中达有效治疗浓度。t1/2为4 h。此药为肝药酶抑制剂。3代谢与排泄：【不良反应】1血液系

11、统：氯霉素最重要的毒性反应是骨髓抑制，包括与剂量相关的可逆抑制和与剂量无关的不可逆抑制（再生障碍性贫血）。可逆性骨髓抑制：较为常见。氯霉素抑制线粒体铁螯合酶活性，抑制血红蛋白生成，出现贫血，同时可伴有白细胞或血小板减少。发生率及程度与剂量疗程相关。及时停药可恢复，但部分发展为致死性再障或畸形髓细胞性白血病再生障碍性贫血：其发生与剂量大小、疗程长短无关，单次用药亦可发生。一般发生在口服用药后，通常用药数周或数月后发生。偶发生在氯霉素长期滴眼后。少见、但后果严重，往往为不可逆、致死性。用药期间，检测血象，一有异常立即停药。用药期间，检测血象，一有异常立即停药。2灰婴综合征：早产儿和新生儿氯霉素用量

12、过大时，出现循环衰竭、呼吸抑制、难治性代谢性酸中毒、发绀、休克等，40患者在出现症状后23天死亡。发生原因：由于早产儿和新生儿的葡萄糖醛酸结合氯霉素能力低，肾脏清除能力弱。较大儿童或成人用药剂量过大、或肝肾功能不全时，也可发生。6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者容易诱发溶血性贫血。可引起末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎 缩及失明。也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。偶见各种皮疹、药热、血管神经性水肿、及接触性皮炎、结膜炎等。长期口服氯霉素可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向，还能引起二重感染。4其他：【临床应用】由于血液毒性以及细菌耐药性逐渐增多，氯霉素的临床应用日益

13、受到限制，逐渐被头孢菌素、喹诺酮类药物等所代替，一般不做首选药。该类药脂溶性大，通过血脑屏障、血眼屏障好，在某些感染性疾病中仍可应用。应用时须有明确的适应证；有血液病史、过敏史者避免使用；早产儿、新生儿、孕妇、哺乳期不宜使用；掌握剂量疗程；治疗过程定期查血象，必要时进行血药浓度检测。1耐药菌引起的严重感染 无法用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血 杆菌感染，且病情危重，危及生命2伤寒杆菌及其他沙门菌属感染 由于流行期伤寒杆菌对氯霉素耐药，一般用喹诺酮类 或三代头孢菌素治疗。非流行期伤寒杆菌一般对氯霉素敏感，可用于治疗散发 性伤寒。对复发病例仍可取得良好疗效。3.立克次体感染：对斑症伤寒、Q热和恙虫病等立克次体重度感染的孕 妇、儿童（8岁以下）或对四环素过敏者可选用。4.细菌性眼部感染：敏感菌引起的外眼、内眼、全眼感染，治疗沙眼。5.厌氧菌感染：厌氧菌引起的腹腔炎、盆腔炎。重症感染合用氨基糖 苷类抗生素。