肾上腺皮质激素类药 (2)讲稿.ppt

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1、关于肾上腺皮质激素类药(2)第一页,讲稿共四十九页哦神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统递质递质激素激素乙酰胆碱乙酰胆碱去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素甲状腺素甲状腺素胰岛素胰岛素关系?关系?下丘脑-垂体肾上腺胰岛甲状腺及甲状旁腺生殖腺等内分泌细胞第二页,讲稿共四十九页哦肾上腺结构与功能示意图肾上腺结构与功能示意图髄質髄質球状帯球状帯束状帯束状帯网网状帯状帯 球状帯球状帯(15%)盐皮质激素盐皮质激素 束状帯束状帯(78%)糖皮质激素糖皮质激素 网状带(网状带(7%)性激素性激素皮皮 质质肾上腺简称皮质激素,是肾上腺皮质所分泌的激素的总称简称皮质激素,是肾上腺皮质所分泌的激

2、素的总称肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 adrenocorticalhormones第三页,讲稿共四十九页哦(胆固醇胆固醇)(孕烯醇酮孕烯醇酮)(醛固酮醛固酮)(皮质酮皮质酮)(氢化可的松氢化可的松)(睾酮睾酮)(雌三醇雌三醇)肾上腺皮质激素的生物合成路线肾上腺皮质激素的生物合成路线(黄体酮黄体酮)第四页,讲稿共四十九页哦构效关系构效关系 C4-C5 双键双键 C3 酮基酮基 C20 羰基羰基甾核甾核n 糖皮质激素糖皮质激素:C17羟基羟基C11 酮基、羟基酮基、羟基n 盐皮质激素盐皮质激素:C17无羟基无羟基C11无氧、环氧无氧、环氧共同特点:共同特点:活性必要条件活性必要条件17345201

3、1ABCD第五页,讲稿共四十九页哦合成和分泌的调节合成和分泌的调节 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(corticotropin,ACTH)促皮质激素释放因子(促皮质激素释放因子(corticotropin releasing factor,CRF)第六页,讲稿共四十九页哦分泌调节分泌调节 下丘脑下丘脑垂体前叶垂体前叶肾上腺皮质肾上腺皮质 CRH ACTH GC促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素糖皮质激素糖皮质激素+-下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴-外源性糖皮质激素外源性糖皮质激素-第七页,讲稿共四十九页哦血浆氢化可的松的昼夜节

4、律血浆氢化可的松的昼夜节律第八页,讲稿共四十九页哦盐皮质激素盐皮质激素(mineralocorticoids,MC)n药物:醛固酮、药物:醛固酮、11-11-去氧皮质酮、皮质酮去氧皮质酮、皮质酮n作用:影响水盐代谢,留作用:影响水盐代谢,留NaNa+排排K K+n应用:阿狄森病应用:阿狄森病(Addisons disease)n毒性:水钠潴留、高血压、低血钾毒性:水钠潴留、高血压、低血钾 第九页,讲稿共四十九页哦糖皮质激素糖皮质激素Glucocorticoids,GC第十页,讲稿共四十九页哦CH3CH3/OHFC1-2 双键双键糖代谢作用糖代谢作用抗炎作用抗炎作用构效关系构效关系n C4-C5

5、 双键双键n C3 酮基酮基 n C20 羰基羰基n C17羟基羟基n C11 酮基、羟基酮基、羟基C6 甲基甲基 C9 氟氟 C16 羟基、甲基羟基、甲基第十一页,讲稿共四十九页哦 生理作用生理作用 1 1糖代谢糖代谢 血糖血糖,糖耐量,糖耐量2 2蛋白质代谢蛋白质代谢 蛋白质分解蛋白质分解,合成,合成3 3脂肪代谢脂肪代谢 脂肪分解脂肪分解,TC,重新分布,重新分布4.4.水盐代谢水盐代谢 弱盐皮质激素作用弱盐皮质激素作用 留钠排钾留钠排钾 低血钙,骨质疏松低血钙,骨质疏松升糖、解蛋、分脂、保钠升糖、解蛋、分脂、保钠第十二页,讲稿共四十九页哦Glucocorticoids,GCGlucoc

6、orticoids,GC【生理作用生理作用】1 1、糖代谢糖代谢(carbohydrate metabolismcarbohydrate metabolism)促进糖原异生(促进糖原异生(gluconeogenesisgluconeogenesis),),减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为COCO2 2的氧化过程,的氧化过程,减减少少外外周周组组织织对对葡葡萄萄糖糖的的摄摄取取和和利利用用,从从而使肝糖原、肌糖原合成增加,升高血糖。而使肝糖原、肌糖原合成增加,升高血糖。第十三页,讲稿共四十九页哦Glucocorticoids,GCGlucocorticoids,GC【生理作用生理作用】2 2、蛋

7、白质代谢蛋白质代谢(protein metabolismprotein metabolism)促进蛋白质分解;促进蛋白质分解;抑制蛋白质的合成,抑制蛋白质的合成,负氮平衡负氮平衡,第十四页,讲稿共四十九页哦Glucocorticoids,GCGlucocorticoids,GC【生理作用生理作用】3 3、脂肪代谢脂肪代谢(fat metabolismfat metabolism)加速脂肪的分解,加速脂肪的分解,抑制脂肪的合成。抑制脂肪的合成。脂肪重新分布脂肪重新分布第十五页,讲稿共四十九页哦Glucocorticoids,GCGlucocorticoids,GC【生理作用生理作用】4 4、水和

8、电解质代谢水和电解质代谢(water and salt metabolismwater and salt metabolism)糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用,糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用,能储钠排钾。能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素,产生利尿增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素,产生利尿作用。作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收,过多时可引起低血钙。管的重吸收,过多时可引起低血钙。第十六页,讲稿共四十九页哦药动学药动学n口服、注射、外用均可口服、注射、外用均可n大部分与皮质激素转运蛋白(大部分与皮质激素转运

9、蛋白(CBGCBG)结合,肝肾)结合,肝肾病时病时CBGCBG,游离药物,游离药物,作用,作用n肝代谢,肝代谢,C C3 3酮基和酮基和C C4-54-5双键被还原失活双键被还原失活n可的松、泼尼松在肝内转化为氢化可的松和可的松、泼尼松在肝内转化为氢化可的松和氢化泼尼松才有效(氢化泼尼松才有效(1111位加氢)位加氢)第十七页,讲稿共四十九页哦第十八页,讲稿共四十九页哦药理作用药理作用1.抗炎作用抗炎作用2.抗免疫作用抗免疫作用3.抗毒作用抗毒作用4.抗休克抗休克5.对血液与造血系统影响对血液与造血系统影响6.对中枢神经系统影响对中枢神经系统影响第十九页,讲稿共四十九页哦1.1.抗炎作用抗炎作

10、用强大,抑制各种因素引起的急慢性炎症反应强大,抑制各种因素引起的急慢性炎症反应机体对炎症的耐受性机体对炎症的耐受性炎症引起的血管反应与细胞反应炎症引起的血管反应与细胞反应(-)感染性与非感染)感染性与非感染性炎症,性炎症,无抗菌作用无抗菌作用急性炎症急性炎症 红、肿、热、痛红、肿、热、痛慢性炎症慢性炎症 粘连、疤痕,但延缓愈合导致感染扩散粘连、疤痕,但延缓愈合导致感染扩散注意:注意:必须同时应用足量有效的抗菌药物,必须同时应用足量有效的抗菌药物,以防以防 炎症扩散和原有病情恶化。炎症扩散和原有病情恶化。第二十页,讲稿共四十九页哦1.1.抗炎作用抗炎作用基本机制:基本机制:糖皮质激素(糖皮质激素

11、(GCGC)糖皮质激素受体(糖皮质激素受体(GRGR)启动启动/阻抑基因转录阻抑基因转录 +/-+/-特异性蛋白质合成特异性蛋白质合成 抑制炎症过程中的某些环节抑制炎症过程中的某些环节 抗炎症效应抗炎症效应强大,抑制各种因素引起的急慢性炎症反应强大,抑制各种因素引起的急慢性炎症反应基基因因效效应应 GRGRGR第二十一页,讲稿共四十九页哦mRNAGC翻译翻译介质蛋白介质蛋白 nGRE +GRE胞浆胞浆胞核胞核GRHSP90HSP90GR糖皮质激素作用机制示意图糖皮质激素作用机制示意图第二十二页,讲稿共四十九页哦抗炎作用的环节抗炎作用的环节:1)诱导抗炎因子的合成。)诱导抗炎因子的合成。(1)诱

12、导)诱导脂皮素脂皮素的合成,抑制的合成,抑制PLA2活性而减少活性而减少PGs和和LTs的生成。的生成。(2)诱导)诱导ACE合成,促进合成,促进缓激肽缓激肽降解和增加降解和增加血管紧张素血管紧张素的生成。的生成。(3)诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。)诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。(4)诱导)诱导IL-10的合成,而抑制的合成,而抑制M分泌分泌IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致炎因子。等致炎因子。2)抑制炎性因子的合成。)抑制炎性因子的合成。(1)抑制)抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及)及TNF.GM-

13、CSF的合成的合成分泌。分泌。(2)抑制)抑制M中中NOS的活性而减少炎性因子的活性而减少炎性因子NO的合成。的合成。(3)基因转录水平上抑制)基因转录水平上抑制COX-2的表达,抑制前列腺素的产生。的表达,抑制前列腺素的产生。3)诱导炎性细胞的凋亡。)诱导炎性细胞的凋亡。4)收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。)收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。5)抑制单核细胞、中性白细胞和)抑制单核细胞、中性白细胞和M向炎症部位的募集和吞噬功能。向炎症部位的募集和吞噬功能。第二十三页,讲稿共四十九页哦膜磷脂膜磷脂AALTPG/TX趋化性趋化性细胞聚集细胞聚集炎症炎症血管通透血管通透性增加性增加脂皮素脂皮素磷脂酶

14、磷脂酶A2GCACE5-HT、激肽、激肽肥大细胞血肥大细胞血小板小板(+)(+)(-)诱导诱导诱导诱导GC诱导脂皮素、血管调素的抗炎作用诱导脂皮素、血管调素的抗炎作用(+)(-)(+)AT IAT II血管收缩血管收缩促促NA释释放放醛醛固固酮酮BP血容量血容量(-)第二十四页,讲稿共四十九页哦2.2.免疫抑制作用免疫抑制作用(1)(1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。(2)(2)使血中淋巴细胞减少。使血中淋巴细胞减少。(3)(3)抑制抑制B B细胞转化为浆细胞的过程。细胞转化为浆细胞的过程。(4)(4)抑制炎症细胞释放炎性因子。抑制炎症细胞释放炎性因子。(5)

15、(5)小剂量抑制细胞免疫,大剂量抑制体液免疫。小剂量抑制细胞免疫,大剂量抑制体液免疫。第二十五页,讲稿共四十九页哦下丘脑下丘脑CRH神经元神经元脑垂体前叶脑垂体前叶ACTH分泌细胞分泌细胞肾上腺皮质肾上腺皮质束状带细胞束状带细胞免疫系统免疫系统淋巴细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞/单核细胞单核细胞中性细胞中性细胞IL-1IL-2IL-6TNF-皮质醇皮质醇(-)(-)(+)(+)下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴与免疫系统的双向调节肾上腺轴与免疫系统的双向调节(-)CRHACTH第二十六页,讲稿共四十九页哦3.3.抗毒作用抗毒作用提高机体对细菌内毒素的耐受力,减少内毒素对机提高机体对细菌内毒素的耐受

16、力,减少内毒素对机体的损害,但对内毒素无中和能力。体的损害,但对内毒素无中和能力。(1)(1)稳定溶酶体膜。稳定溶酶体膜。(2)(2)减少致炎物质和内源性致热原释放。减少致炎物质和内源性致热原释放。(3)(3)降低体温中枢对内热原的敏感性。降低体温中枢对内热原的敏感性。第二十七页,讲稿共四十九页哦4.4.抗休克作用抗休克作用广泛用于治疗感染性、过敏性和心源性休克,特广泛用于治疗感染性、过敏性和心源性休克,特别是感染性休克早期大剂量应用疗效较好。别是感染性休克早期大剂量应用疗效较好。作用机制:作用机制:n抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果;抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果;n解除血管痉挛,改善

17、微循环;解除血管痉挛,改善微循环;n稳定溶酶体膜,抑制心肌抑制因子的形成,增强心肌稳定溶酶体膜,抑制心肌抑制因子的形成,增强心肌收缩力,增加心输出量。收缩力,增加心输出量。第二十八页,讲稿共四十九页哦休克(休克(shock)n一种急性组织灌注量不足而引起的临床综合征。一种急性组织灌注量不足而引起的临床综合征。n主主要要临临床床表表现现:血血压压下下降降,面面色色苍苍白白,四四肢肢湿湿冷冷和和肢肢端端紫紫绀绀,浅浅表表静静脉脉萎萎陷陷,脉脉搏搏细细弱弱,全全身身无无力力,尿尿量量减少,烦躁不安,反应迟钝,神志模糊,甚至昏迷等。减少,烦躁不安,反应迟钝,神志模糊,甚至昏迷等。n包包括括:心心源源性

18、性休休克克;低低血血容容量量性性休休克克;感感染染性性休克;休克;过敏性休克;过敏性休克;神经源性休克;神经源性休克;第二十九页,讲稿共四十九页哦5.5.对血液及造血系统的影响对血液及造血系统的影响n增强骨髓造血机能,使红细胞、血红蛋白及纤维增强骨髓造血机能,使红细胞、血红蛋白及纤维蛋白原、血小板增加,缩短凝血时间;蛋白原、血小板增加,缩短凝血时间;n白细胞也增多,但抑制其功能。白细胞也增多,但抑制其功能。n使血液中淋巴细胞减少。使血液中淋巴细胞减少。第三十页,讲稿共四十九页哦 6.6.对中枢神经系统影响对中枢神经系统影响 提高中枢神经系统的兴奋性,导致精神行为异常,提高中枢神经系统的兴奋性,

19、导致精神行为异常,表现为欣快、激动、失眠、不安、焦虑等。大剂量表现为欣快、激动、失眠、不安、焦虑等。大剂量GCGC对儿童可致惊厥。对儿童可致惊厥。第三十一页,讲稿共四十九页哦327 7、其他作用、其他作用 (1)(1)胃肠道:胃液分泌胃肠道:胃液分泌,食欲,食欲,促消化;大剂量诱发,促消化;大剂量诱发溃疡。溃疡。(2)(2)对骨骼影响:抑制成骨细胞活力,促胶原和骨基对骨骼影响:抑制成骨细胞活力,促胶原和骨基质分解质分解骨形成障碍、骨质疏松。骨形成障碍、骨质疏松。(3)(3)退热作用退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应;抑制体温中枢对致热原的反应;稳定溶酶体膜,减少内热原的释放。稳定溶酶体膜,减

20、少内热原的释放。用于用于严重中毒性感染严重中毒性感染(肝炎、伤寒、败血症)。(肝炎、伤寒、败血症)。第三十二页,讲稿共四十九页哦临床应用临床应用n严重感染和炎症严重感染和炎症n休克休克n自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病和过敏性疾病n血液病血液病n替代疗法替代疗法n局部应用局部应用第三十三页,讲稿共四十九页哦严重急性感染或炎症严重急性感染或炎症 细菌性严重急性感染细菌性严重急性感染 用法:先用足量有效抗菌药物,再配伍用法:先用足量有效抗菌药物,再配伍GCSGCS,缓解,缓解症状,停药时先停症状,停药时先停GCSGCS,再停抗菌药,再停抗菌药病毒性感染病毒性感染,一般不用,一般不用GCSG

21、CS,对严重的感染可用于暂对严重的感染可用于暂时缓解症状。时缓解症状。防止炎症后遗症,减轻疤痕与粘连防止炎症后遗症,减轻疤痕与粘连第三十四页,讲稿共四十九页哦休克休克感染性休克:感染性休克:+抗菌药物,大剂量,早应用抗菌药物,大剂量,早应用过敏性休克:首选?,次选糖皮质激素过敏性休克:首选?,次选糖皮质激素心源性休克:结合病因治疗,效果不好时心源性休克:结合病因治疗,效果不好时+GS第三十五页,讲稿共四十九页哦自身免疫性疾病自身免疫性疾病:风湿病风湿病:风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎 全身性红斑狼疮全身性红斑狼疮 结节性动脉周围炎结节性动脉周围炎 皮肌

22、炎皮肌炎 硬皮病硬皮病 自身免疫性贫血自身免疫性贫血 肾病综合征肾病综合征 异体器官移植手术后异体器官移植手术后第三十六页,讲稿共四十九页哦过敏性疾病:过敏性疾病:皮肤过敏:荨麻疹、药热、皮疹、血清病皮肤过敏:荨麻疹、药热、皮疹、血清病 血管神经性水肿血管神经性水肿 过敏性鼻炎过敏性鼻炎 支气管哮喘支气管哮喘 严重输血反应严重输血反应 过敏性休克过敏性休克第三十七页,讲稿共四十九页哦血液病:血液病:急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 粒细胞减少症粒细胞减少症 血小板减少症血小板减少症 过敏性紫癜过敏性紫癜第三十八页,讲稿共四十九页哦替代疗法:替代疗法:用于急

23、慢性肾上腺皮质功不全,垂体前叶功能减用于急慢性肾上腺皮质功不全,垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。皮肤病:皮肤病:对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎,可局部外用,但对对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎,可局部外用,但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。第三十九页,讲稿共四十九页哦药理作用药理作用临床应用临床应用1 1抗炎抗炎急、慢性炎症急、慢性炎症与与GRGR结合,抗炎结合,抗炎炎症后遗症炎症后遗症局部应用局部应用严严重重急急性性感感染染2 2抗免疫抗免疫细胞免疫(小剂量)细胞免疫(小剂量)体液免疫(

24、大剂量)体液免疫(大剂量)自身免疫性疾病自身免疫性疾病过敏性疾病过敏性疾病3 3抗毒抗毒提高机体对内毒素的耐受力提高机体对内毒素的耐受力4 4抗休克抗休克抗炎、免疫抑制、抗毒作用抗炎、免疫抑制、抗毒作用改善微循环改善微循环稳定溶酶体膜,增强心功能稳定溶酶体膜,增强心功能各种休克各种休克5 5血液血液增增强强骨骨髓髓造造血血功功能能,红红细细胞胞、白白细细胞胞、血血小小板板增增多多,血血中中淋巴细胞减少淋巴细胞减少血液病血液病6 6中枢中枢兴奋性增高,诱发精神病兴奋性增高,诱发精神病替代疗法替代疗法第四十页,讲稿共四十九页哦1 1医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进2 2诱发和加重感

25、染诱发和加重感染3.3.肌肉萎缩、骨质疏松、延缓伤口愈合肌肉萎缩、骨质疏松、延缓伤口愈合4 4消化系统并发症消化系统并发症-溃疡病溃疡病5 5精神病、癫痫精神病、癫痫停药反应:停药反应:医源性肾上腺皮质机能减退、反跳现象医源性肾上腺皮质机能减退、反跳现象不良反应不良反应第四十一页,讲稿共四十九页哦禁忌症禁忌症 肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能亢亢进进症症、抗抗菌菌药药不不能能控控制制的的感感染染、精精神神病病、癫癫痫痫、严严重重高高血血压压、糖糖尿尿病病、心心力力衰衰竭竭、消消化化道道溃溃疡疡、角角膜膜溃溃疡疡、孕孕妇妇、骨骨折折、骨骨质质疏疏松松、创创伤伤修复期等禁用。修复期等禁用。第四十二页,

26、讲稿共四十九页哦1 1小剂量替代疗法:垂体前叶功能减退、阿狄森病、小剂量替代疗法:垂体前叶功能减退、阿狄森病、肾上腺皮质次全切除术后肾上腺皮质次全切除术后 2 2大剂量突击疗法:中毒性感染、休克大剂量突击疗法:中毒性感染、休克 3 3一般剂量长程疗法:一般剂量长程疗法:隔日疗法:长期大剂量治疗的慢性疾病隔日疗法:长期大剂量治疗的慢性疾病 用法和疗程用法和疗程 第四十三页,讲稿共四十九页哦血浆氢化可的松的昼夜节律血浆氢化可的松的昼夜节律第四十四页,讲稿共四十九页哦45隔日疗法药动学特性比较血浆血浆17-17-羟类固醇羟类固醇ug/100mlug/100ml正常分泌正常分泌外源激素使用后外源激素使

27、用后2020151510105 50 08AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.daydaynightnight8AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.8AM8AMdaydaynightnight24 Hour DayON 24 Hour DayON periodperiod24 Hour DayOFF period24 Hour DayOFF period中效激素泼尼松中效激素泼尼松第四十五页,讲稿共四十九页哦46隔日疗法药动学特性比较长效激素地塞米松长效激素地塞米松2020151510105 50 08AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.daydaynightni

28、ght8AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.8AM8AMdaydaynightnight24 Hour 24 Hour periodperiod24 Hour 24 Hour periodperiod第四十六页,讲稿共四十九页哦促皮质素促皮质素(ACTH)皮质激素抑制药:皮质激素抑制药:米托坦、美替拉酮米托坦、美替拉酮第四十七页,讲稿共四十九页哦1.肾上腺皮质激素包括肾上腺皮质激素包括 、和少量的和少量的 。2.糖皮质激素是由糖皮质激素是由 产生的。产生的。3.糖皮质激素的药理作用主要有糖皮质激素的药理作用主要有 、和、和 等作用。等作用。4.糖皮质激素临床可用于治疗糖皮质激素临床可用于治疗 、等。等。5.长期大剂量应用糖皮质激素类药物可引起长期大剂量应用糖皮质激素类药物可引起 、和和 等副作用。等副作用。5.糖皮质激素长期大剂量治疗各种慢性疾病时宜采用糖皮质激素长期大剂量治疗各种慢性疾病时宜采用 疗法。疗法。练习题:练习题:糖皮质激素盐皮质激素性激素胆固醇抗炎抗免疫抗毒抗休克严重感染及炎症休克自身免疫性疾病和过敏性疾病血液病替代疗法医源性肾上腺皮质功能亢进诱发和加重感染肌肉萎缩骨质疏松溃疡精神失常癫痫隔日第四十八页,讲稿共四十九页哦感谢大家观看第四十九页,讲稿共四十九页哦

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