氯霉素的研究发展4789.docx

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1、 氯霉素的研究发展 氯霉素的简介氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链霉菌产生的抗生素。 化学中中文名称称：D-苏式-(-)-N-(羟基基甲基)-羟基-对硝基基苯乙基基-22,2-二氯乙乙酰胺 命名：（1RR,2SS）-NN-(羟羟基甲基基)-羟基基-对硝硝基苯乙乙基-2,22-二氯氯乙酰胺胺 化学英英文名称称：2,2-DDichhlorro-NN-22-hyydrooxy-1-(hyddroxxymeethyyl)-2-(4-nnitrrophhenyyl)eethyylaacettamiide1 氯霉素的化化学结构构含有对对硝基苯苯基、丙丙二醇与

2、与二氯乙乙酰胺三三个部分分，分子子中还含含有氯。其其抗菌活活性主要要与丙二二醇有关关。 性状白色针针状或微微带黄绿绿色的针针状、长长片状结结晶或结结晶性粉粉末；味味苦。在在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。 生化作用氯霉素素类抗生生素可作作用于细细菌核糖糖核蛋白白体的550S亚亚基，而而阻挠蛋蛋白质的的合成，属属抑菌性性广谱抗抗生素。 细菌细细胞的770S核核糖体是是合成蛋蛋白质的的主要细细胞成分分，它包包括500S和330S两两个亚基基。氯霉霉素通过过可逆地地与 50S亚基基结合,阻断转转肽酰酶酶的作用用，干扰扰带有氨氨基

3、酸的的胺基酰酰-tRRNA终终端与550S亚亚基结合合，从而而使新肽肽链的形形成受阻阻，抑制制蛋白质质合成。由由于氯霉霉素还可可与人体体线粒体体的700S结合合,因而而也可抑抑制人体体线粒体体的蛋白白合成，对对人体产产生毒性性。因为为氯霉素素对700S核糖糖体的结结合是可可逆的，故故被认为为是抑菌菌性抗生生素，但但在高药药物浓度度时对某某些细菌菌亦可产产生杀菌菌作用，对对流感杆杆菌甚至至在较低低浓度时时即可产产生杀菌菌作用。 氯霉素素对革兰兰阳性、阴阴性细菌菌均有抑抑制作用用，且对对后者的的作用较较强。其其中对伤伤寒杆菌菌、流感感杆菌、副副流感杆杆菌和百百日咳杆杆菌的作作用比其其他抗生生素强，

4、对对立克次次体感染染如斑疹疹伤寒也也有效，但但对革兰兰阳性球球菌的作作用不及及青霉素素和四环环素。抗菌作用用机制是是与核蛋蛋白体550S亚亚基结合合，抑制制肽酰基基转移酶酶，从而而抑制蛋蛋白质合合成。 各种细细菌都能能对氯霉霉素发生生耐药性性，其中中以大肠肠杆菌、痢痢疾杆菌菌、变形形杆菌等等较为多多见，伤伤寒杆菌菌及葡萄萄球菌较较少见。细细菌对氯氯霉素产产生耐药药性比较较慢，可可能是通通过基因因的逐步步突变而而产生的的，但可可自动消消失。细细菌也可可以通过过R因子子的转移移而获得得耐药性性，获得得R因子子的细菌菌能产生生氯霉素素乙酰转转移酶（acetyltransferase）使氯霉素灭活。

5、作用机制氯霉素素自肠道道上部吸吸收，一一次口服服1.00g后22小时左左右血中中药物浓浓度可达达到峰值值（约110113mgg/L）。血血浆 t1/2平平均为22.5小小时，668小小时后仍仍然维持持有效血血药浓度度。氯霉霉素广泛泛分布于于各组织织和体液液中，脑脑脊液中中的浓度度较其他他抗生素素为高。氯氯霉素的的溶解和和吸收均均与制剂剂的颗粒粒大小及及晶型有有关。肌肌内注射射吸收较较慢，血血浓度较较低，仅仅为口服服同剂量量的500%770%，但但维持时时间较长长。注射射用氯霉霉素为琥琥珀酸钠钠盐，水水中溶解解度大，在在组织内内水解产产生氯霉霉素。 氯霉素素在体内内代谢大大部分是是与葡萄萄糖醛酸

6、酸相结合合，其原原形药及及代谢物物迅速经经尿排出出，口服服量5%155%的有有效原形形药经肾肾小球过过滤而排排入尿中中，并能能达到有有效抗菌菌浓度，可可用于治治疗泌尿尿系统感感染。肾功能能不良者者使用时时应减量量。 编辑本段药药理性能能为广谱谱抑菌剂剂。通过过脂溶性性可弥散散进入细细菌细胞胞内，主主要作用用于细菌菌70ss核糖体体的500s亚基基，抑制制转肽 酶，使肽链链的增长长受阻，抑抑制了肽肽链的形形成，从从而阻止止蛋白质质的合成成。高浓浓度时或或对本品品高度敏敏感的细细菌也呈呈杀菌作作用。 氯霉素素一般对对革兰氏氏阴性菌菌作用较较革兰氏氏阳性菌菌强。敏敏感菌有有肠杆菌菌科细菌菌（如大大肠

7、杆菌菌、产气气肠杆菌菌、克雷雷伯氏菌菌、沙门门氏菌等等）及炭炭疽杆菌菌、肺炎炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。本品对厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等也有相当作用。但对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。 细菌对对氯霉素素有发展展缓慢的的耐药性性，主要要产生乙乙酰转移移酶。通通过质粒粒传递而而获得。某某些细菌菌的一些些菌株（绿绿脓杆菌菌、变形形杆菌、克克雷伯菌等等）也因因改变了了细菌胞胞壁通透透性,使使氯霉素素不能进进入菌体体而耐药药。 编辑本段临临床应用用氯霉素素曾广泛泛用于治治疗各种种敏感菌菌感染，后后因对造造血

8、系统统有严重重不良反反应，故故对其临临床应用用现已做做出严 格控制。可可用于有有特效作作用的伤伤寒、副副伤寒和和立克次次体病等等及敏感感菌所致致的严重重感染。氯氯霉素在在脑脊液液中浓度度较高，也也常用于于治疗其其他药物物疗效较较差的脑脑膜炎患患者。必必要时可可用静脉脉滴注给给药。由由于氯霉霉素可引引起严重重的毒副副作用，故故临床仅仅用于敏敏感伤寒寒菌株引引起的伤伤寒感染染、流感感杆菌感感染、重重症脆弱弱拟杆菌菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织

9、细胞与血小板，并每34天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎，除非无其他药物替代而必须使用时方考虑，有条件时可进行血药浓度监测。 甲砜霉霉素与氯氯霉素是是同一类类抗生素素，仅是是氯霉素素苯环上上的硝基基为一甲甲砜基所所取代，其其抗菌谱谱与氯霉霉素相似似。甲砜砜霉素主主要从肾肾脏排泄泄,尿中中活性浓浓度较氯氯霉素高高,故肾肾功能不不良时需需减小剂剂量。虽虽然也有有血液系系统毒性性，但均均为可逆逆性变化化，不出出现再生生障碍性性贫血。有有的国家家认为其其疗效优优于氯霉霉素，但但中国认为为疗效并并不优于于氯霉素素。 不良反应主要不不良反应应是抑制制骨髓造血血机能。症症状有

10、二二：一为为可逆的的各类血血细胞减减少，其其中粒细细胞首先先下降，这这一反应应与剂量量和疗程程有关。一一旦发现现，应及及时停药药，可以以恢复；二是不不可逆的的再生障障碍性贫贫血，虽虽然少见见，但死死亡率高高。此反反应属于于变态反反应与剂剂量疗程程无直接接关系。可可能与氯氯霉素抑抑制骨髓髓造血细细胞内线线粒体中中的与细细菌相同同的700S核蛋蛋白体有有关。为为了防止止造血系系统的毒毒性反应应，应避避免滥用用，应用用时应勤勤查血象象，氯霉霉素也可可产生胃胃肠道反反应和二二重感染染。此外外，少数数患者可可出现皮皮疹及血血管神经经性水肿肿等过敏敏反应，但但都比较较轻微。新新生儿与与早产儿儿剂量过过大可

11、发发生循环环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。 注意意事项 包括有有氯霉素素、甲砜砜霉素及及无味氯氯霉素等等。氯霉霉素为广广谱抗生生素，由由于其对对血液系系统的毒毒性较大大，故已已较少用用。外用用其滴眼眼剂防治治眼部感感染。注注意：主主要不良良反应有有粒细胞胞及血小小板减少少、再生生障碍性性贫血等等。久用用可致视视神经炎炎 、共共济失调调及二重重感染等等。有时时有消化化道反应应。新生生儿可致致灰婴综综合症，故故禁用。精精神病人人可致严严重反应应，故禁禁用。肌肌注易致致严重反反

12、应。甲甲砜霉素素抗菌谱谱与氯霉霉素相似似，且不不会出现现再生障障碍性贫贫血。但但是肾功功能不良良时需减减小剂量量。儿童童可服用用无味氯氯霉素。 编辑本段药药物相互互作用配伍注注意：本本品注射射剂，遇遇强碱性性及强酸酸性溶液液，易被被破坏失失效。 （1）大环环内酯类类和林可可霉素类类抗生素素的抗菌菌作用机机理与氯氯霉素相相似，可可替代或或阻止氯氯霉素与与细菌核核糖体的的50ss亚基相相结合，故故两者同同用可发发生拮抗抗而不宜宜联合应应用。 （2）氯氯霉素是是抑制细细菌蛋白白质合成成的抑菌菌剂，对对青霉素素类杀菌菌剂的杀杀菌效果果有干扰扰作用。应应避免两两类药物物同用。 （3）氯氯霉素能能拮抗维维

13、生素BB6,使使机体对对B6的的需要量量增加，亦亦能拮抗抗维生素素B122的造血血作用。 （4）氯氯霉素对对肝脏微粒粒体的药药物代谢谢酶有抑抑制作用用，能影影响其他他药物的的药效，如如显著延延长动物物的戊巴巴比妥钠钠麻醉时时间等。 （5）本品品与某些些抑制骨骨髓的药药物如秋秋水仙碱碱、保泰松松和青霉霉胺等同同用，可可增加毒毒性。制备 从从氯霉素素的化学学结构看看，它的的基本骨骨架是苯苯基丙烷烷，功能能基除苯苯环上的的硝基外外，C1及cc3上上各有一一个经基基，c2上有有一个二二氯乙酰酰胺基。基基本骨架架的构成成可以有有多种组组合方式式，但综综合各方方面因素素考虑主主要有下下面两种种： 具具有苯

14、甲甲基结构构的起始始原料，可可以是苯苯甲醛或或对硝基基苯甲醛醛；而具具有苯乙乙基结构构的，则则可以是是苯乙酮酮，对硝硝基苯乙乙酮，苯苯乙烯，对对硝基苯苯乙烯等等化合物物。因为为氯霉素 (1)有两个个手性碳碳原于，若若合成方方法不当当，可能能产生等等量的44个立体体异构体体。因此此，从上上述原料料出发增增加2个个或1个个碳原子子构成基基本骨架架和引入入所需官官能团时时，都必必须考虑虑立体构构型问题题。首先先要选择择合适的的方法，使使产物为为所需的的一对苏苏型异构构体，然然后对消消旋体的的拆分顺顺序和拆拆分方法法进行研研究。采采用不对对称合成成的方法法立体定定向地合合成所需需的单一一光学异异构体是

15、是今后研研究的方方向。 要要解决氯氯霉素(1)立立体构型型问题，应应注意以以下几点点： (1)采采用刚性性结构的的原料或或中间体体 具具有指定定空间构构型的刚刚体结构构化合物物进行反反应时，不不易产生生差向异异构体。如如使用反反式溴溴代苯乙乙烯或反反式桂皮皮醇为原原料合成成氯霉素素时，产产物为符符合要求求的苏型型。 (2)利利用空间间位阻效效应 如甘氨氨酸勺11分子对对硝基苯苯甲醛反反应生成成Schhifff碱，后者再再进行反反应时，由由于立体体位阻的的影响，产产物主要要是苏型型异构体体。 (3)使使用具有有立体选选择性的的试剂 应用用异丙醇醇铝为还还原剂使使氯霉素中中间体碳碳基还原原时，生生

16、成物中中苏型异异构体占占优势；用钠硼硼氢还原时时，则无无立体选选择性。 下下面分别别按照上上述2种种基本骨骨架的组组合方式式，讨论论氯霉素素(1)的合成成路线。2.1以对对硝基苯苯甲醛为为起始原原料的台台成路线线2.1.11对硝基基苯甲醛醛与甘氨氨酸为起起始原料料的合成成路线 (11)对硝硝基苯甲甲醛与甘甘氨酸缩缩合的产产物不仅仅具备了了氯霉素素的苯甲甲基结构构基本骨骨架，苯苯环上的的硝基，CC1上上的经基基，C2上的的氨基也也都具备备。至于于C33上的经经基，过过羧酸酯酯的还原原得到。合合成路线线如下：这条路线的的特点是是在第一一步两个个分子的的对硝基基苯甲醛醛与甘氨氨酸缩合合时，不不仅形成

17、成了基本本骨架，同同时引入入了C1与与C2上上所需的的经基和和氨基，而而且利用用一分子子对硝基基苯甲醛醛与氨基基生成SSchiiff碱碱(1445)的空间间位阻效效应，使使另一分分子对硝硝基苯甲甲醛的碳碳基与缩缩合物的的次甲基基进行加加成时形形成的22个手性性中心几几乎全是是苏型结结构，经经D酒酒石酸拆拆分得到到单一异异构体。这这条路线线的优点点是合成成步骤少少，所需需物料品品种与设设备少。我我国曾经经用过此此法生产产，由于于合成方方法中存存在的实实际问题题，现在在已经不不再使用用该方法法。此法法的缺点点是缩合时消消耗过量量的对硝硝基苯甲甲醛，若若减少用用量，则则得到的的产物全全是不需需要的赤

18、赤型对映映体，另另外需要要解决还还原剂钙钙硼氢等等原料的来源源问题。 (2)对硝硝基苯甲甲醛与己己醛缩合合经对硝硝基肉桂桂醇的合合成路线线 对对硝基苯苯甲醛与与乙醛进进行经羟羟醛缩合合得到对对硝基肉肉桂醛后后，采用用还原剂剂将醛还还原成醇醇然后后从反式式对硝基基肉桂醇醇(1446)出发经经加成、环环氧化、L酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素(1)。 本本路线的的特点是是使用符符合立体体构型要要求的反反式对硝硝基肉桂桂醇为中中间体，经经溴水加加成一次引入22个功能能基(11477)，而而且最终终产物为为符合要要求的苏苏型。这这条路线线的合成成步骤不不多，各各步收率率不低，是是一条有有发展前前途的合合成

19、路线线。2.1.22以苯甲甲醛为起起始原料料的合成路线线苯甲醛与乙乙醛反应应后再经经还原得得到肉桂桂醇(11488)，然然后经下下列过程程制得氯氯霉（11411)。这这条路线线的特点点是最后后引入硝硝基这这是由于于缩酮化化物分子子中酮基基空间掩掩蔽效应应的影响响使硝基基利于进进入对位位。这条条路线的的优点是是起始原原料廉价价易得，各各步反应应收率较较高，技技术条件件要求不不高。缺缺点是合合成步骤骤较多，产产生大量量的中间间体和副副产物如无妥妥善的综综合利用用途径，必必将增加加生产负负担和巨巨大的环环境污染染，对操操作者和和生产厂厂家而言言，无法法回避的的就是解解决劳动动保护和和“三废废”治理理

20、的问题题。2.2以乙乙苯为起起始原料料经对硝硝基苯乙乙酮的合合成路线线2.2.11以乙苯苯为原料料的合成成路线 本本法的缺缺点是工工艺过程程复杂，原原料品种种种类较较多，而而且邻位位体的综综合利用用仍较困困难。故故与上述述路线相相比并没没有显示示多少优优越性。 2.22.2以以苯乙烯烯为起始始原料的的合成路路线 （1）从从苯乙烯烯出发经经-羟羟基对硝硝基苯乙乙胺的合合成路线线 在在氢氧化化钠的甲甲醇溶液液中，苯苯乙烯与与氯气反反应生成成氯代甲甲醚化物物(144188)，经经硝化反反应后，用用氨处理理得到。-羟基基对硝基基苯乙胺胺(144199)，再再经酰化化、氧化化反应，得得到乙酰酰胺基对对硝

21、基苯苯乙酮(1413)，以后后备步与与对硝基基苯乙酮酮路线相相同。这条合成路路线的优优点是原原料苯乙乙烯价廉廉易得，合合成路线线较简单单且各步步收率较较高。若若硝化反反应采用用连续化化工艺，则则收串高高、耗酸酸少、生生产过程程安全。缺缺点是胺胺化一步步收率不不够理想想。 （2）从从苯乙烯烯出发制制成卤代苯苯乙烯经经Priins反反应的合合成路线线烯烃与醛(通常是是甲醛)在酸的的催化下下生成11，3丙二醇醇及其衍衍生物的的反应，称称为Prrinss反应，反反应的结结果不仅仅在碳链链上增加加一个碳碳原于，而而且在CC1及及C33上各引引入一个个羧基。其其步骤如如下： 综上氯氯霉素的的合成中中间体甚

22、甚多可根根据多方方面的因因素考虑虑选择合合适的路路线。2.3对硝硝基苯乙乙酮的生生产工艺艺原理及及其过程程2.3.11对硝基基乙苯的的制备2.3.11.1工工艺原理理 在在生产上上，乙苯苯的硝化化采用浓浓硫酸与与硝酸配配成的混混酸做硝硝化剂。在硝化过程程中，当当局部的的酸浓度度偏低月月有过星星的水存存在时则硝基基化合物物生成后后即刻能能转变为为其异构构体亚硝硝酸酪，后后者在反反应温度度升高时时遇水分分解成酚酚类。在乙苯硝化化制备对对硝基乙乙苯的过过程中，还还生成二二硝基乙乙苯酚，后后者在高高温下能能迅速分分解，如如不事先先除去，在在蒸馏硝硝基乙苯苯的末期期就会发发生爆炸炸事故。由由于二硝硝基乙

23、苯苯酚的盐盐在水中中的溶解解度不大大，故在在生产过过程中必必须注意意保证把把它全部部洗去。二二硝基乙乙苯酚为为柠檬黄黄色，其其钠盐为为桶黄色色，可根根据产物物颜色的的变化来来确定是是否完全全洗净除除去。2.3.11.2工工艺过程程在装有推进进式搅拌拌的不锈锈钢混酸酸罐内，先先加入992以以上的硫硫酸，在在搅拌及及冷却下下，以细细流加人人水，控控制温度度在400455之间间。加毕毕，降温温至355，继继续加入入96的硝酸酸，温度度不超过过40。加毕毕，冷至至20。取样样化验，要要求配制制的混酸酸中，硝硝酸含量量约322，硫硫酸含量量约566。在安全问题题上，需需特别注注意以下下几点：浓硝硝酸是强

24、强氧化剂剂，遇有有纤维、木木块等立立即将其其氧化，氧氧化产生生的热量量使硝酸酸激烈分分解引起起爆炸。浓浓硫酸、浓浓硝酸均均有强腐腐蚀性，应应注意防防护。在配制制混酸以以及进行行硝化反反应时，因因有大量量稀释热热或反应应热放出出，故中中途不得得停止搅搅拌及冷冷却。如如发生停停电事故故，应立立即停止止加酸。精馏完完毕，不不得在高高温下解解除真空空放人空空气，以以免热的的残渣(含多硝硝基化合合物)氧氧化爆炸炸。5.3.11.3反反应条件件及影响响因素(1)温度度对反应应的影响响 作作为一般般规律，温温度升高高，反应应速度加加快，这这对反应应是有利利的。但但在乙苯苯硝化反反应中，若若温度过过高会升升成

25、大量量副产物物，严重重时有发发生爆炸炸的可能能性。乙乙苯的硝硝化为激激烈的放放热反应应，温度度控制不不当，会会产生二二硝基化化合物，并并有利于于酚类的的生成cc所以在在硝化过过程中，要要有良好好的搅拌拌和冷却却，及时时把反应应热除去去，以控控制一定定的温度度使反应应正常进进行。(2)配料料比对反反应的影影响 为避免免产牛二二硝基乙乙苯，硝硝酸的用用量不能能过多，可可接近理理论量(乙苯与与硝酸的的摩尔比比为1：1.005)。硫硫酸的脱脱水值(DVSS值)也也不能过过高(控控制在22566，此值值比苯的的硝化的的DVSS值大，但但比甲苯苯硝化的的DVSS值小)。(3)乙苯苯质量对对反应的的影响 应

26、严严格控制制乙苯质质量，乙乙苯的含含量应高高于955，其其外观、水水分等各各项指标标应符合合质量标标准。乙乙苯中若若水分过过多，色色泽不传传，则使使硝化反反府速度度变慢，而而且产品品中对位位体含量量降低，致致使硝化化收率下下降。2.3.22对硝基基苯乙酮酮的制备备2.3.22.1工工艺原理理由于次甲基基比甲基基易被氧氧化，因因此对硝硝其乙苯苯分子中中乙基在在较缓和和的条件件下氧化化时，次次甲基转转变为碳碳基而生生成对硝硝基苯乙乙酮(114110)；但是在在激烈的的条件下下进行氧氧化，则则生成对对硝基苯苯甲酸。这这两个反反应并不不是截然然分开的的，在对对硝基乙乙苯氧化化过程中中，注意意控制反反应

27、条件件，尽力力减少对对硝基苯苯甲酸的的生成。2.3.22.2工工艺过程程将对硝基乙乙苯加入入氧化塔塔中，加加入硬脂脂酸钻及及乙酸锰锰催化剂剂(内含含载体碳碳酸钙如如)，其其量各为为对硝基基乙苯重重量的十十万分之之五。从从塔底往往塔内通通进压缩缩空气，使使塔内压压力达00.499MPaa，并调调节尾气气压力使使达29KPPa左右右。逐渐渐升温至至1500以激激发反应应，反应应开始后后，随即即发生连连锁反应应并放热热。这时时适当地地注反应应塔夹层层通水使使反应温温度平稳稳下降，维维持在1135进行反反应。收收集反应应生成的的水，并并根据汽汽水分离离器分出出的冷凝凝水量判判断反应应进行的的程度。当当

28、反应生生成热量量逐渐减减少，生生成水的的数量和和速度降降到一定定程度时时停止反反应，稍稍冷，将将物料放放出。反反应物中中含对硝硝基苯乙乙酮(114110)、对对硝基苯苯甲酸、未未反应的的对硝基基乙苯、微微量过氧氧化物以以及其他他副产物物等。在在对硝基基苯乙酮酮(144100)未析析出之前前，根据据反应物物的含酸酸量加入入碳酸钠钠溶液，使使对硝基基苯甲酸酸转变为为钠盐。然然后充分分冷却，使使对硝基基苯乙困困 (114110)尽尽量析出出。过滤滤，洗去去对硝基基苯甲酸酸钠盐后后，干燥燥，便得得对硝基基苯乙酮酮(144100)。对对硝基苯苯甲酸的的钠盐溶溶液经酸酸化处理理后，可可得副产产物对硝硝基苯

29、甲甲酸。 分分出对硝硝基苯乙乙酮后所所得的油油状液体体仍含有有未反应应的对硝硝基乙苯苯。用亚亚硫酸氢氢钠溶液液分解除除去过氧氧化物后后，进行行减压蒸蒸馏，回回收的对对硝基乙乙苯可再再用于氧氧化反应应。2.3.22.3反反应条件件与影响响因素 (1)催催化剂的的作用 大大多数变变价金属属的盐类类及其氧氧化物均均有催化化作用。它它们既能能促进游游离基的的生成，从从而加速对硝硝基乙苯苯过氧化化物的生生成速度度；又能能促进其其的分解解，得到到所需的的产物。铜铜盐和铁铁盐对过过氧化物物的分解解作用过过于猛烈烈以至至会削弱弱连锁反反应，故故不宜采采用，且且反应中中应注意意防止微微量铁的的混入。乙乙酸锰的的

30、催化作作用较为为缓和，氧氧化收率率有明显显提高，同同时用碳碳酸钙作作它的载载体，可可保护过过氧化物物不致分分解过速速，从而而使反应应乎稳地地持续下下去。 催催化剂乙乙酸锰的的应用，使使对硝基基苯乙酮酮的生产产有了很很大改观观。但是是，随着着生产的的发展，发发现乙酸酸锰也不不是十分分理想的的催化剂剂。主要要问题是是收率不不够高，反反应周期期长。目目前已找找到更好好的催化化剂硬脂脂酸钻。在在采用硬硬脂酸钻钻催化时时，其最最突出的的优点是是反应温温度比用用乙酸锰锰催化低低10，因而而有利于于安全生生产。此此外反反应时间间比以前前减少一一半以上上，缩短短了反应应周期；收率有有所提高高，而且且催化剂剂的

31、用量量仅为以以前的ll155在改用用空气氧氧化法后后，则采采用硬脂脂酸钻与与乙酸锰锰碳酸钙钙的混合合催化剂剂。 (2)反应温温度 对对硝基乙乙苯的催催化氧化化反应是是强烈的的放热反反应，只只要开始始供给一一定的热热就能激激发连锁锁反应的的进行，此此时若不不能及时时地将产产生的热热量移去去，则产产生的游游离基越越来越多多，温度度急剧上上升，就就会发生生爆炸事事故。但但如果冷冷却过度度，又会会造成连连锁反应应中断，使使反应过过早停止止。因此此，当反反应激发发后，必必须适当当降低反反应温度度，使反反应维持持在既不不过分激激烈而又又能均匀匀出水的的程度。 (3)反反应压力力 用用空气作作氧化剂剂较用氧

32、氧气安全全，所以以生产上上采用空空气氧化化法。根根据反应应方程式式可以看看出加压压对反应应应该有有利。实实际情况况也是如如此。当当用空气气常压氧氧化时，氧氧的浓度度很低，反反应进行行的很慢慢，生产产周期长长。增大大空气压压力，提提高了反反应液中中对硝基基苯乙酮酮的含量量，加快快了反应应速度，有有利于反反应的进进行。但但反应压压力超过过o449MPPa时，对对硝基苯苯乙酮的的含量增增加不显显著，故故生产上上采用oo499MPaa压力的的空气氧氧化方法法。 (4)对对硝基乙乙苯质量量对氧化化反应的的影响如果使用质质量不好好的对硝硝基乙苯苯进行氧氧化，会会使对硝硝基苯乙乙酮，所所以要严严格控制制对硝

33、基基乙苯的的质量，对对不符合合质量标标难的，应应返工处处理。 2.4对硝硝基-乙酰酰胺基-羟羟基苯丙丙酮的生生产工艺艺原理及及其过程程2.4.11对硝基基-乙酰胺胺基-羟基基苯丙酮酮的制备备 对对硝基苯苯乙酮与与溴作用用生成对对硝基-乙乙酰胺基基-羟基苯苯丙酮的的反应是是离子型型反应。溴溴对对硝硝基苯乙乙酮烯醇醇式的双双键进行行加成，再再脱去llmoll溴化氢氢而得到到所需产产物。由于此反应应是在烯烯醇化的的形式下下进行的的，所以以需要酮酮式结构构不断地地向烯醇醇型结构构转变，溴溴化反应应的速度度取决于于烯醇化化的速度度。溴代代反应产产生的溴溴化氢是是烯醇化化的催化化剂。但但由于开开始反应应时

34、其量量尚少，只只有经过过一段时时间产生生了足够够的溴化化氢后，反反应才能能以稳定定的速度度进行。 若若局部溴溴过多，则则能产生生二溴化化物，它它不能与与六次甲甲基四胺胺成盐。故故在下一一步成盐盐反应后后二演化化物仍留留于溶剂剂氯苯中中。在生生产上可可反复套套用溶剂剂氯苯。经经研究发发现二溴溴化物在在溴化氢氢的催化化下能与与对硝基基苯乙酮酮进行反反应，生生成2mmol对对硝基-溴溴代苯丙丙酮。这里生成的的溴又可可参加到到对硝基基苯乙酮酮的溴代代反应中中去。因因为溴化化氢是这这个反应应的催化化剂，在在溴代反反应期间间，应保保证反应应物中有有一定浓浓度的溴溴化氢。 22工艺艺过程 将将对硝基基苯乙酮

35、酮及氯苯苯(含水水量低于于o22，可可反复套套用)加加入到溴溴代罐中中，在搅搅拌下先先加入少少量的溴溴(约占占全量的的23)。当有有大量溴溴化氢产产生且红红棕色的的溴消失失时，表表示反应应开始。保保持反应应温度在在26-28，逐渐渐将其余余的溴加加人。溴溴的用量量略大于于理论量量。反应应产生的的溴化氢氢用真空空抽出，用用水吸收收制成氢氢溴酸回回收。真真空度不不宜过大大，只要要使溴化化氢不从从它处溢溢出便可可。涣滴滴加完毕毕后，继继续反应应1h，然然后升温温至355377通通压缩空空气以尽尽量排走走反应液液中的溴溴化氢，否否则影响响下一步步成盐反反应。静静置0.5h后后，将澄澄清的反反应液送送至

36、下一一步成盐盐反应。罐罐底的残残液可用用氯苯洗洗涤，洗洗液可套套用。 33反应应条件及及影响因因素 (1)对对硝基苯苯乙酮溴溴代反应应时，水水分的存存在对反反应大为为不利，因因此必须须严格控控制溶剂剂的水分分。 (2)本本反应应应避免与与金属(铁)接接触，因因为金属属离子的的存在能能引起芳芳香环上上的溴代代反应。 (3)对对硝基苯苯乙酮的的质量好好坏对溴溴化反应应的影响响也较大大。对硝基-氨基基苯乙酮酮盐酸盐盐的制备备1工艺原原理对硝基-溴代代苯乙酮酮经Deeleppinee生成对对硝基-氨氨基苯乙乙酮盐酸酸盐，这这一反应应是定量量进行的的。该盐盐在酸性性下水解解，得到到了伯胺胺的盐酸酸盐伯胺

37、胺的盐酸酸盐。2工艺过过程 将将经脱水水的氯苯苯或成盐盐反应的的母液加加入干燥燥的反应应罐内，在在搅拌下下加入干干燥的六六次甲基基四胺(比理论论量稍过过量)，用用冰盐水水冷至55155，将将除净残残渣的溴溴化液抽抽人，333338反反应1hh然后后测定反反应终点点。对硝硝基-溴代代苯乙酮酮六次甲甲基四胺胺盐无须须过滤，冷冷却后即即可直接接用于下下一步水水解反应应。将盐酸加入入搪玻璃璃路内，降降温至779搅拌下下加入对对硝基-溴溴代苯乙乙酮六次次甲基四四胺盐，继继续搅拌拌至产物物转变为为颗粒状状后，停停止搅拌拌，静置置，分出出氯苯。然然后加入入甲醇和和乙醇，搅搅拌升温温，在332334宅反反应4

38、hh。3hh后开始始测酸含含量，并并使其保保持在225左右(确保反反应在强强酸性下下行)。反反应完毕毕降温温，分去去酸水，加加入常水水洗去酸酸后，加加入温水水分出二二乙醇缩缩甲醛再再加入适适量水搅搅拌冷，至至3，离心心分离，得得到对硝硝基-氨基基苯乙酮酮盐酸盐盐 分出的氯苯苯用水洗洗去酸，经经干燥后后，循环环用于演演化及成成盐反应应。3反应条条件及影影响因素素 (1)水和酸酸对成盐盐反应的的影响水和酸的存存在能使使六次甲甲基四胺胺分解生生成甲醛醛。 对对硝基溴溴代苯乙乙酮六次次甲基四四胺盐与与水发生生Sommmellet反反应，对对硝基苯苯乙酮醛醛，后者者很易聚聚合变成成胶状物物。因此溴化化反

39、应完完毕后要要尽量徘徘走反应应液中的的溴化氢氢，放置置一定时时间，使使氯苯中中所含水水分沉于于罐底，并并分去这这部分氢氢溴酸，而而后才能能进行成成盐反应应。加入入的氯苯苯应严格格控制水水分，所所用的六六次甲基基四胺也也必须事事先干燥燥。(2)酸浓浓度对水水的影响响对硝基溴代代苯乙酮酮六次甲甲基四胺胺盐转变变为伯胺胺必须在在强酸性性下进行行并保保证有足足够的酸酸。反应应进行是是否完全全，不仅仅与盐酸酸的用量量有关，而而且与盐盐酸的浓浓度有关关。此外外，反应应消耗盐盐酸，随随着反应应的进行行，酸浓浓度将下下降，反反应后盐盐酸应保保持在22左右右。如果果反应在在PH33.06.55之间进进行，则则伯

40、卤烃烃将发生生Sommmellet反反应而转转变为醛醛。因为为对硝基基氨基苯苯乙酮盐盐酸盐是是强酸弱弱诚盐，在在强酸性性下才稳稳定。若若盐酸浓浓度低于于177时由于溶溶液平衡衡的关系系，一部部分氨基基被游离离出来，然然后进行行双分子子缩合，再再与空气气中的氧氧接触，进进一步氧氧化成紫紫红色的的吡嗪化化合物。 因因此，对对硝基氨氨基苯乙乙酮盐酸酸盐不能能由对硝硝基溴代代苯乙酮酮用氨直直接氨解解或经GGabrriell反应制制得。 三、对硝基基乙酰胺胺基苯乙乙酮的制制备1.工艺原原理 这是乙乙酸酐作作为酰化化剂对氨氨基进行行乙酰化化的反应应。 如前所述述，游离离的对硝硝基氨基基苯乙酮酮盐酸盐盐很容

41、易易发生分分子间的的脱水缩缩合而生生成吡嗪嗪类化合合物。但但是为了了实现分分子中氨氨基的乙乙酰化，必必须将其其从盐酸酸盐状态态下游离离出来。首首先把水水、乙酸酸酐与“氨氨基物”盐盐酸盐混混悬，逐逐渐加入入乙酸钠钠。当对对硝基氨氨基苯乙乙酮游离离出来，在在发生双双分子缩缩合反应应之前，立立即被乙乙酸酐所所乙酰化化，生成成对硝基基乙酰胺胺基苯乙乙酮。因因此，本本反应必必须严格格遵守先先加乙酸酸酐后加加乙酸钠钠的顺序序，绝对对不能颠颠倒。在在整个反反应过程程中必须须始终保保证有过过量的乙乙酸酐存存在。乙乙酰化反反应产生生的乙酸酸与加入入的乙酸酸钠形成成了缓冲冲溶液，也也使反应应液的PPH值保保持稳定

42、定，有利利于反应应的进行行。2工艺过过程 往往反应罐罐中加入入母液，冷冷至03，加加入“水水解物”对对硝基乙乙酰胺基基苯乙酮酮开动搅搅拌，将将结晶行行碎成浆浆状，加加入乙酸酸酐，搅搅拌均匀匀后，先先慢后快快地加入入38400的乙乙酸钠溶溶液。这这时温度度逐渐上上升，加加完乙酸酸钠时温温度不要要超过222，在在1822反应11h测定定反应终终点。 反反应液冷冷至100133即析析出结晶晶，过滤滤，先用用常水洗洗涤结晶晶，在以以1%1.55%碳酸酸氢钠溶溶液洗结结晶至PPH 77，避光光保存。滤滤液回收收乙酸钠钠。3反应条条件及影影响因素素 根根据实验验经验，反反应液的的pH值值控制在在35545

43、之间间为最好好。pHH值过低低，在酸酸的作用下反应应产物对对硝基乙乙酰胺基基苯乙酮酮会进一一步环合合为恶唑唑类化合合物pH值过高高时，则则不仅游游离的氨氨基酮要要变为吡吡嗪类化化合物，而而且乙酰酰化物也也会发生生双分子子缩合生生成吡咯咯化合物物四、对硝基基“乙酰氨氨基AA经基基苯丙酮酮的制备备1 工艺原理 在碱催化化剂的作作用下，羰羰基碳碳上的氢氢原子以以质子的的形式脱脱去，生生成碳负负离子。后后者是强强的亲核核试剂，它它向甲醛醛部分带带正电的的碳基碳碳原子进进攻发生生经醛缩缩合反应应，生成成对硝基基乙对硝基乙酰酰胺基羟羟基苯丙丙酮。 本反应应的溶剂剂是醇水水混合溶溶剂，醇醇浓度维维持在660

44、65为好。在这一步反应中形成了第一个手性中心，产物是外消旋混合物。2工艺过过程 将将“乙酰酰化物”(1413)加水调调成糊状状，测ppH值应应为700 将将甲醇加加入反应应罐内，升升温288333，加加入甲醛醛溶液，随随后加入入“乙酰酰化物”(1413)及碳酸酸氢钠，测测PH府府为7.5。反反应放热热，温度度逐渐上上升。此此时可不不断地取取反应液液置于玻玻璃片上上，用显显微镜观观察，可可以看到到“乙酰酰化物”(1413)的针状状结晶不不断减少少而“缩缩合物”(1414)的长方方柱状结结晶不断断增多。经经数次观观察，确确认针状状结晶全全部消失失，即为为反应终终点。 反反应完毕毕，降温温至05，离

45、离心过滤滤，滤液液回收醇醇，产物物经洗涤涤，干燥燥至含水水量0.2以以下，可可送至下下一步还还原反应应岗位.3反应条条件与影影响因素素 (11)酸碱碱度对反反应的影影响 酸酸碱度是是经醛缩缩合反应应的主要要影响因因素。反反应必须须保持在在弱碱性性条件下下进行，PPH值在在7.55到8.0之间间为佳。PPH值过过低不发发生反应应。PHH过高则则发生双双缩合的的副反应应，得到到双羟基基化产物物。为避避免上述述副反应应采用用弱碱碳酸酸氢钠作作催化剂剂，同时时甲醛的的用量控控制在稍稍超过理论量。 （22)温度度对反应应的影响响 反反应温度度要控制制适当，过过高则甲甲醛挥发发，过低低则甲醛醛聚合。聚聚合

46、的甲甲醛需先先解聚后后才能参加反反应，由由于解聚聚的速度度慢，因因此使用用的甲醛醛溶液不不应含有有聚甲醛醛。氯霉素的生生产工艺艺原理及及其过程程1.DL苏型l对对硝基苯苯基22氨基基l,3丙丙二醇的的制备 1工艺艺原理 “缩缩合物”(1414)转变为为DL苏型1对对硝基苯苯基22氨皋皋1,3丙丙二醇要要经过五五步反应应，异异丙醇铝铝的制备备；缩缩合反应应，形成成六元环环过渡态态；还原反反应，把把碳基还还原成仲仲醇基；水解解，把乙乙酰基除除去；氨基游游离。 “缩缩合物”(1414)结构中中有一个个手性中中心当当碳基还还原为仲仲醇时，又又出现11个子性性中心。将将碳基还还原成仲仲醇的方方法有多多种，但但大多数数方法立立体选择择性不高高有的的在还原原碳基的的同时，分分子中的的硝基亦亦被还原原。本反反应采用用的异丙丙醇铝异丙醇醇还原法法有较高高的立体体选择性性，其反应产物物是占优优势的一一对苏式式立体异异构体，用用别的还还原方法法可能得得到4种种立体异异构体。而而且，分分子中的的硝基不不受影响响。在进行异