氯霉素的研究发展课程13299.docx

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1、 氯霉素的研究发展 氯霉素的的简介氯霉素素（chllorammphennicoll，chllorommycettin）是是由委内瑞瑞拉链霉菌菌产生的抗抗生素。 化学中中文名称：D-苏式式-(-)-N-(羟羟基甲基)-羟羟基-对硝硝基苯乙基基-2,2-二氯氯乙酰胺 命名：（1R,2S）-N-(羟基基甲基)-羟基基-对硝基基苯乙基-2,22-二氯乙乙酰胺 化学英英文名称：2,2-Dichhloroo-N-2-hyydroxxy-1-(hyddroxyymethhyl)-2-(44-nittrophhenyll)ethhylaacetaamidee1 氯霉素的化化学结构含含有对硝基基苯基、丙丙二醇与

2、二二氯乙酰胺胺三个部分分，分子中中还含有氯氯。其抗菌菌活性主要要与丙二醇醇有关。 性状白色针针状或微带带黄绿色的的针状、长长片状结晶晶或结晶性性粉末；味味苦。在甲甲醇、乙醇醇、丙酮、丙丙二醇中易易溶。在干干燥时稳定定，在弱酸酸性和中性性溶液中较较安定，煮沸沸也不见分分解，遇碱碱类易失效效。 生化作用氯霉素素类抗生素素可作用于于细菌核糖核核蛋白体的的50S亚亚基，而阻阻挠蛋白质质的合成，属属抑菌性广广谱抗生素素。 细菌细细胞的700S核糖体体是合成蛋蛋白质的主主要细胞成成分，它包包括50SS和30SS两个亚基基。氯霉素素通过可逆逆地与 50S亚基基结合,阻阻断转肽酰酰酶的作用用，干扰带带有氨基酸

3、酸的胺基酰酰-tRNNA终端与与50S亚亚基结合，从从而使新肽肽链的形成成受阻，抑抑制蛋白质质合成。由由于氯霉素素还可与人人体线粒体体的70SS结合,因因而也可抑抑制人体线线粒体的蛋蛋白合成，对对人体产生生毒性。因为为氯霉素对对70S核核糖体的结结合是可逆逆的，故被被认为是抑抑菌性抗生生素，但在在高药物浓浓度时对某某些细菌亦亦可产生杀杀菌作用，对对流感杆菌菌甚至在较较低浓度时时即可产生生杀菌作用用。 氯霉素素对革兰阳阳性、阴性性细菌均有有抑制作用用，且对后后者的作用用较强。其其中对伤寒寒杆菌、流流感杆菌、副副流感杆菌菌和百日咳咳杆菌的作作用比其他他抗生素强强，对立克克次体感染染如斑疹伤伤寒也有

4、效效，但对革革兰阳性球球菌的作用用不及青霉霉素和四环环素。抗菌作用机机制是与核核蛋白体550S亚基基结合，抑抑制肽酰基基转移酶，从从而抑制蛋蛋白质合成成。 各种细细菌都能对对氯霉素发发生耐药性性，其中以以大肠杆菌菌、痢疾杆杆菌、变形形杆菌等较较为多见，伤伤寒杆菌及及葡萄球菌菌较少见。细细菌对氯霉霉素产生耐耐药性比较较慢，可能能是通过基基因的逐步步突变而产产生的，但但可自动消消失。细菌菌也可以通通过R因子子的转移而而获得耐药药性，获得得R因子的的细菌能产生生氯霉素乙乙酰转移酶酶（aceetylttranssferaase）使使氯霉素灭灭活。 作用机制氯霉素素自肠道上部吸吸收，一次次口服1.0g后

5、22小时左右右血中药物物浓度可达达到峰值（约约10113mg/L）。血血浆 t1/2平平均为2.5小时，668小时时后仍然维维持有效血血药浓度。氯氯霉素广泛泛分布于各各组织和体体液中，脑脑脊液中的的浓度较其其他抗生素素为高。氯氯霉素的溶溶解和吸收收均与制剂剂的颗粒大大小及晶型型有关。肌肌内注射吸吸收较慢，血血浓度较低低，仅为口口服同剂量量的50%70%，但维持持时间较长长。注射用用氯霉素为为琥珀酸钠钠盐，水中中溶解度大大，在组织织内水解产产生氯霉素素。 氯霉素素在体内代代谢大部分分是与葡萄萄糖醛酸相相结合，其其原形药及及代谢物迅迅速经尿排排出，口服服量5%15%的的有效原形形药经肾小小球过滤而

6、而排入尿中中，并能达达到有效抗抗菌浓度，可可用于治疗疗泌尿系统统感染。肾功能不良良者使用时时应减量。 编辑本段药药理性能为广谱谱抑菌剂。通通过脂溶性性可弥散进进入细菌细细胞内，主主要作用于于细菌700s核糖体体的50ss亚基，抑抑制转肽 酶，使肽链链的增长受受阻，抑制制了肽链的的形成，从从而阻止蛋蛋白质的合合成。高浓浓度时或对对本品高度度敏感的细细菌也呈杀杀菌作用。 氯霉素素一般对革革兰氏阴性性菌作用较较革兰氏阳阳性菌强。敏敏感菌有肠肠杆菌科细细菌（如大大肠杆菌、产产气肠杆菌菌、克雷伯伯氏菌、沙沙门氏菌等等）及炭疽疽杆菌、肺肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体

7、也对本品敏感。本品对厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等也有相当作用。但对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。 细菌对对氯霉素有有发展缓慢慢的耐药性性，主要产产生乙酰转转移酶。通通过质粒传递而而获得。某某些细菌的的一些菌株株（绿脓杆杆菌、变形形杆菌、克克雷伯菌等）也也因改变了了细菌胞壁壁通透性,使氯霉素素不能进入入菌体而耐耐药。 编辑本段临临床应用氯霉素素曾广泛用用于治疗各各种敏感菌菌感染，后后因对造血血系统有严严重不良反反应，故对对其临床应应用现已做做出严 格控制。可可用于有特特效作用的的伤寒、副伤伤寒和立克克次体病等等及敏感菌菌所致的严严重感染。氯氯霉素在脑脑脊

8、液中浓浓度较高，也也常用于治治疗其他药药物疗效较较差的脑膜膜炎患者。必必要时可用用静脉滴注注给药。由由于氯霉素素可引起严严重的毒副副作用，故故临床仅用用于敏感伤伤寒菌株引引起的伤寒寒感染、流流感杆菌感感染、重症症脆弱拟杆杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每34天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎，除非无其他药物替代而必须使用时方考虑，有条件时可进行血药浓度监测。 甲砜霉霉素与氯霉霉素是同一一类抗

9、生素素，仅是氯氯霉素苯环环上的硝基基为一甲砜砜基所取代代，其抗菌菌谱与氯霉霉素相似。甲甲砜霉素主主要从肾脏脏排泄,尿尿中活性浓浓度较氯霉霉素高,故故肾功能不不良时需减减小剂量。虽虽然也有血血液系统毒毒性，但均均为可逆性性变化，不不出现再生生障碍性贫贫血。有的的国家认为为其疗效优优于氯霉素素，但中国国认为疗效效并不优于于氯霉素。 不良反应主要不不良反应是是抑制骨髓髓造血机能能。症状有有二：一为为可逆的各各类血细胞胞减少，其其中粒细胞胞首先下降降，这一反反应与剂量量和疗程有有关。一旦旦发现，应应及时停药药，可以恢恢复；二是是不可逆的的再生障碍碍性贫血，虽虽然少见，但但死亡率高高。此反应应属于变态态

10、反应与剂剂量疗程无无直接关系系。可能与与氯霉素抑抑制骨髓造造血细胞内内线粒体中中的与细菌菌相同的770S核蛋蛋白体有关关。为了防防止造血系系统的毒性性反应，应应避免滥用用，应用时时应勤查血血象，氯霉霉素也可产产生胃肠道道反应和二二重感染。此此外，少数数患者可出出现皮疹及血管管神经性水水肿等过敏敏反应，但但都比较轻轻微。新生生儿与早产产儿剂量过过大可发生生循环衰竭竭（灰婴综综合征），这这是由于他他们的肝发发育不全，排排泄能力差差，使氯霉霉素的代谢谢、解毒过过程受限制制，导致药药物在体内内蓄积。因因此，早产产儿及出生生两周以下下新生儿应应避免使用用。 注意意事项 包括有有氯霉素、甲甲砜霉素及及无味

11、氯霉霉素等。氯氯霉素为广广谱抗生素素，由于其其对血液系系统的毒性性较大，故故已较少用用。外用其其滴眼剂防防治眼部感感染。注意意：主要不不良反应有有粒细胞及及血小板减减少、再生生障碍性贫贫血等。久久用可致视视神经炎 、共济失失调及二重重感染等。有有时有消化化道反应。新新生儿可致致灰婴综合合症，故禁禁用。精神神病人可致致严重反应应，故禁用用。肌注易易致严重反反应。甲砜砜霉素抗菌菌谱与氯霉霉素相似，且且不会出现现再生障碍碍性贫血。但但是肾功能能不良时需需减小剂量量。儿童可可服用无味味氯霉素。 编辑本段药药物相互作作用配伍注注意：本品品注射剂，遇遇强碱性及强酸酸性溶液，易被被破坏失效效。 （1）大环环

12、内酯类和和林可霉素素类抗生素素的抗菌作作用机理与与氯霉素相相似，可替替代或阻止止氯霉素与与细菌核糖糖体的500s亚基相相结合，故故两者同用用可发生拮拮抗而不宜宜联合应用用。 （2）氯氯霉素是抑抑制细菌蛋蛋白质合成成的抑菌剂剂，对青霉霉素类杀菌菌剂的杀菌菌效果有干干扰作用。应应避免两类类药物同用用。 （3）氯氯霉素能拮拮抗维生素素B6,使使机体对BB6的需要要量增加，亦亦能拮抗维维生素B112的造血血作用。 （4）氯氯霉素对肝肝脏微粒体体的药物代代谢酶有抑抑制作用，能能影响其他他药物的药药效，如显显著延长动动物的戊巴巴比妥钠麻麻醉时间等等。 （5）本品品与某些抑抑制骨髓的的药物如秋秋水仙碱、保泰

13、松和青青霉胺等同同用，可增增加毒性。制备 从从氯霉素的的化学结构构看，它的的基本骨架架是苯基丙丙烷，功能能基除苯环环上的硝基基外，C1及c3上各有有一个经基基，c22上有一个个二氯乙酰酰胺基。基基本骨架的的构成可以以有多种组组合方式，但但综合各方方面因素考考虑主要有有下面两种种： 具具有苯甲基基结构的起起始原料，可可以是苯甲甲醛或对硝硝基苯甲醛醛；而具有有苯乙基结结构的，则则可以是苯苯乙酮，对对硝基苯乙乙酮，苯乙乙烯，对硝硝基苯乙烯烯等化合物物。因为氯氯霉素 (1)有两个手手性碳原于于，若合成成方法不当当，可能产产生等量的的4个立体体异构体。因因此，从上上述原料出出发增加22个或1个个碳原子构

14、构成基本骨骨架和引入入所需官能能团时，都都必须考虑虑立体构型型问题。首首先要选择择合适的方方法，使产产物为所需需的一对苏苏型异构体体，然后对对消旋体的的拆分顺序序和拆分方方法进行研研究。采用用不对称合合成的方法法立体定向向地合成所所需的单一一光学异构构体是今后后研究的方方向。 要要解决氯霉霉素(1)立体构型型问题，应应注意以下下几点： (1)采用用刚性结构构的原料或或中间体 具有指指定空间构构型的刚体体结构化合合物进行反反应时，不不易产生差差向异构体体。如使用用反式溴溴代苯乙烯烯或反式桂桂皮醇为原原料合成氯氯霉素时，产产物为符合合要求的苏苏型。 (2)利用用空间位阻阻效应 如甘氨酸酸勺1分子子

15、对硝基苯苯甲醛反应应生成Scchifff碱，后者再进进行反应时时，由于立立体位阻的的影响，产产物主要是是苏型异构构体。 (3)使用用具有立体体选择性的的试剂 应用异丙丙醇铝为还原原剂使氯霉霉素中间体体碳基还原原时，生成成物中苏型型异构体占占优势；用用钠硼氢还原时，则则无立体选选择性。 下下面分别按按照上述22种基本骨骨架的组合合方式，讨讨论氯霉素素(1)的的合成路线线。2.1以对对硝基苯甲甲醛为起始始原料的台台成路线2.1.11对硝基苯苯甲醛与甘甘氨酸为起起始原料的的合成路线线 (11)对硝基基苯甲醛与与甘氨酸缩缩合的产物物不仅具备备了氯霉素素的苯甲基基结构基本本骨架，苯苯环上的硝硝基，C1上

16、的经经基，C2上的氨氨基也都具具备。至于于C3上上的经基，过过羧酸酯的的还原得到到。合成路路线如下：这条路线的的特点是在在第一步两两个分子的的对硝基苯苯甲醛与甘甘氨酸缩合合时，不仅仅形成了基基本骨架，同同时引入了了C1与C2上所所需的经基基和氨基，而而且利用一一分子对硝硝基苯甲醛醛与氨基生生成Schhiff碱碱(145)的空空间位阻效效应，使另另一分子对对硝基苯甲甲醛的碳基基与缩合物物的次甲基基进行加成成时形成的的2个手性性中心几乎乎全是苏型型结构，经经D酒石石酸拆分得得到单一异异构体。这这条路线的的优点是合合成步骤少少，所需物物料品种与与设备少。我我国曾经用用过此法生生产，由于于合成方法法中

17、存在的的实际问题题，现在已已经不再使使用该方法法。此法的的缺点是缩缩合时消耗耗过量的对对硝基苯甲甲醛，若减减少用量，则则得到的产产物全是不不需要的赤赤型对映体体，另外需需要解决还还原剂钙硼硼氢等原料的来源源问题。 (2)对硝硝基苯甲醛醛与己醛缩缩合经对硝硝基肉桂醇醇的合成路路线 对对硝基苯甲甲醛与乙醛醛进行经羟羟醛缩合得得到对硝基基肉桂醛后后，采用还还原剂将醛醛还原成醇醇然后从从反式对硝硝基肉桂醇醇(146)出发发经加成、环环氧化、LL酒石酸酸铵拆分等等步骤而得得氯霉素(11)。 本本路线的特特点是使用用符合立体体构型要求求的反式对对硝基肉桂桂醇为中间间体，经溴溴水加成一次引入22个功能基基(

18、147)，而而且最终产产物为符合合要求的苏苏型。这条条路线的合合成步骤不不多，各步步收率不低低，是一条条有发展前前途的合成成路线。2.1.22以苯甲醛醛为起始原原料的合成路线苯甲醛与乙乙醛反应后后再经还原原得到肉桂桂醇(1448)，然然后经下列列过程制得得氯霉（1141)。这条路路线的特点点是最后引引入硝基这是由于于缩酮化物物分子中酮酮基空间掩掩蔽效应的的影响使硝硝基利于进进入对位。这这条路线的的优点是起起始原料廉廉价易得，各各步反应收收率较高，技技术条件要要求不高。缺缺点是合成成步骤较多多，产生大大量的中间间体和副产产物如无无妥善的综综合利用途途径，必将将增加生产产负担和巨巨大的环境境污染，

19、对对操作者和和生产厂家家而言，无无法回避的的就是解决决劳动保护护和“三废”治理的问问题。2.2以乙乙苯为起始始原料经对对硝基苯乙乙酮的合成成路线2.2.11以乙苯为为原料的合合成路线 本本法的缺点点是工艺过过程复杂，原原料品种种种类较多，而而且邻位体体的综合利利用仍较困困难。故与与上述路线线相比并没没有显示多多少优越性性。 2.22.2以苯苯乙烯为起起始原料的的合成路线线 （1）从从苯乙烯出出发经-羟基对对硝基苯乙乙胺的合成成路线 在在氢氧化钠钠的甲醇溶溶液中，苯苯乙烯与氯氯气反应生生成氯代甲甲醚化物(1418)，经经硝化反应应后，用氨氨处理得到到。-羟基对对硝基苯乙乙胺(14419)，再再经

20、酰化、氧氧化反应，得得到乙酰胺胺基对硝基基苯乙酮(1413)，以以后备步与与对硝基苯苯乙酮路线线相同。这条合成路路线的优点点是原料苯苯乙烯价廉廉易得，合合成路线较较简单且各各步收率较较高。若硝硝化反应采采用连续化化工艺，则则收串高、耗耗酸少、生生产过程安安全。缺点点是胺化一一步收率不不够理想。 （2）从从苯乙烯出出发制成卤代苯苯乙烯经PPrinss反应的合合成路线烯烃与醛(通常是甲甲醛)在酸酸的催化下下生成1，33丙二醇及及其衍生物物的反应，称称为Priins反应应，反应的的结果不仅仅在碳链上上增加一个个碳原于，而而且在C1及C3上各引引入一个羧羧基。其步步骤如下： 综上氯氯霉素的合合成中间体

21、体甚多可根根据多方面面的因素考考虑选择合合适的路线线。2.3对硝硝基苯乙酮酮的生产工工艺原理及及其过程2.3.11对硝基乙乙苯的制备备2.3.11.1工艺艺原理 在在生产上，乙乙苯的硝化化采用浓硫硫酸与硝酸酸配成的混混酸做硝化化剂。在硝化过程程中，当局局部的酸浓浓度偏低月月有过星的的水存在时时则硝基基化合物生生成后即刻刻能转变为为其异构体体亚硝酸酪酪，后者在在反应温度度升高时遇遇水分解成成酚类。在乙苯硝化化制备对硝硝基乙苯的的过程中，还还生成二硝硝基乙苯酚酚，后者在在高温下能能迅速分解解，如不事事先除去，在在蒸馏硝基基乙苯的末末期就会发发生爆炸事事故。由于于二硝基乙乙苯酚的盐盐在水中的的溶解度

22、不不大，故在在生产过程程中必须注注意保证把把它全部洗洗去。二硝硝基乙苯酚酚为柠檬黄黄色，其钠钠盐为桶黄黄色，可根根据产物颜颜色的变化化来确定是是否完全洗洗净除去。2.3.11.2工艺艺过程在装有推进进式搅拌的的不锈钢混混酸罐内，先先加入922以上的的硫酸，在在搅拌及冷冷却下，以以细流加人人水，控制制温度在44045之间。加加毕，降温温至35，继续加加入96的硝酸，温温度不超过过40。加毕，冷冷至20。取样化化验，要求求配制的混混酸中，硝硝酸含量约约32，硫硫酸含量约约56。在安全问题题上，需特特别注意以以下几点：浓硝酸是是强氧化剂剂，遇有纤纤维、木块块等立即将将其氧化，氧氧化产生的的热量使硝硝

23、酸激烈分分解引起爆爆炸。浓硫硫酸、浓硝硝酸均有强强腐蚀性，应应注意防护护。在配制混混酸以及进进行硝化反反应时，因因有大量稀稀释热或反反应热放出出，故中途途不得停止止搅拌及冷冷却。如发发生停电事事故，应立立即停止加加酸。精馏完毕毕，不得在在高温下解解除真空放放人空气，以以免热的残残渣(含多多硝基化合合物)氧化化爆炸。5.3.11.3反应应条件及影影响因素(1)温度度对反应的的影响 作为一般般规律，温温度升高，反反应速度加加快，这对对反应是有有利的。但但在乙苯硝硝化反应中中，若温度度过高会升升成大量副副产物，严严重时有发发生爆炸的的可能性。乙乙苯的硝化化为激烈的的放热反应应，温度控控制不当，会会产

24、生二硝硝基化合物物，并有利利于酚类的的生成c所所以在硝化化过程中，要要有良好的的搅拌和冷冷却，及时时把反应热热除去，以以控制一定定的温度使使反应正常常进行。(2)配料料比对反应应的影响 为避免免产牛二硝硝基乙苯，硝硝酸的用量量不能过多多，可接近近理论量(乙苯与硝硝酸的摩尔尔比为1：1.055)。硫酸酸的脱水值值(DVSS值)也不不能过高(控制在2256，此此值比苯的的硝化的DDVS值大大，但比甲甲苯硝化的的DVS值值小)。(3)乙苯苯质量对反反应的影响响 应严严格控制乙乙苯质量，乙乙苯的含量量应高于995，其其外观、水水分等各项项指标应符符合质量标标准。乙苯苯中若水分分过多，色色泽不传，则则使

25、硝化反反府速度变变慢，而且且产品中对对位体含量量降低，致致使硝化收收率下降。2.3.22对硝基苯苯乙酮的制制备2.3.22.1工艺艺原理由于次甲基基比甲基易易被氧化，因因此对硝其其乙苯分子子中乙基在在较缓和的的条件下氧氧化时，次次甲基转变变为碳基而而生成对硝硝基苯乙酮酮(1410)；但是在激激烈的条件件下进行氧氧化，则生生成对硝基基苯甲酸。这这两个反应应并不是截截然分开的的，在对硝硝基乙苯氧氧化过程中中，注意控控制反应条条件，尽力力减少对硝硝基苯甲酸酸的生成。2.3.22.2工艺艺过程将对硝基乙乙苯加入氧氧化塔中，加加入硬脂酸酸钻及乙酸酸锰催化剂剂(内含载载体碳酸钙钙如)，其其量各为对对硝基乙

26、苯苯重量的十十万分之五五。从塔底底往塔内通通进压缩空空气，使塔塔内压力达达0.499MPa，并并调节尾气气压力使达达29KKPa左右右。逐渐升升温至1550以激发反反应，反应应开始后，随随即发生连连锁反应并并放热。这这时适当地地注反应塔塔夹层通水水使反应温温度平稳下下降，维持持在1355进行反应应。收集反反应生成的的水，并根根据汽水分分离器分出出的冷凝水水量判断反反应进行的的程度。当当反应生成成热量逐渐渐减少，生生成水的数数量和速度度降到一定定程度时停停止反应，稍稍冷，将物物料放出。反反应物中含含对硝基苯苯乙酮(11410)、对对硝基苯甲甲酸、未反反应的对硝硝基乙苯、微微量过氧化化物以及其其他

27、副产物物等。在对对硝基苯乙乙酮(14410)未未析出之前前，根据反反应物的含含酸量加入入碳酸钠溶溶液，使对对硝基苯甲甲酸转变为为钠盐。然然后充分冷冷却，使对对硝基苯乙乙困 (11410)尽尽量析出。过过滤，洗去去对硝基苯苯甲酸钠盐盐后，干燥燥，便得对对硝基苯乙乙酮(14410)。对对硝基苯甲甲酸的钠盐盐溶液经酸酸化处理后后，可得副副产物对硝硝基苯甲酸酸。 分分出对硝基基苯乙酮后后所得的油油状液体仍仍含有未反反应的对硝硝基乙苯。用用亚硫酸氢氢钠溶液分分解除去过过氧化物后后，进行减减压蒸馏，回回收的对硝硝基乙苯可可再用于氧氧化反应。2.3.22.3反应应条件与影影响因素 (1)催化化剂的作用用 大

28、大多数变价价金属的盐盐类及其氧氧化物均有有催化作用用。它们既既能促进游游离基的生生成，从而加速对硝硝基乙苯过过氧化物的的生成速度度；又能促促进其的分分解，得到到所需的产产物。铜盐盐和铁盐对对过氧化物物的分解作作用过于猛猛烈以至至会削弱连连锁反应，故故不宜采用用，且反应应中应注意意防止微量量铁的混入入。乙酸锰锰的催化作作用较为缓缓和，氧化化收率有明明显提高，同同时用碳酸酸钙作它的的载体，可可保护过氧氧化物不致致分解过速速，从而使使反应乎稳稳地持续下下去。 催催化剂乙酸酸锰的应用用，使对硝硝基苯乙酮酮的生产有有了很大改改观。但是是，随着生生产的发展展，发现乙乙酸锰也不不是十分理理想的催化化剂。主要

29、要问题是收收率不够高高，反应周周期长。目目前已找到到更好的催催化剂硬脂脂酸钻。在在采用硬脂脂酸钻催化化时，其最最突出的优优点是反应应温度比用用乙酸锰催催化低100，因而有有利于安全全生产。此此外反应应时间比以以前减少一一半以上，缩缩短了反应应周期；收收率有所提提高，而且且催化剂的的用量仅为为以前的ll15在在改用空气气氧化法后后，则采用用硬脂酸钻钻与乙酸锰锰碳酸钙的的混合催化化剂。 (2)反反应温度 对对硝基乙苯苯的催化氧氧化反应是是强烈的放放热反应，只只要开始供供给一定的的热就能激激发连锁反反应的进行行，此时若若不能及时时地将产生生的热量移移去，则产产生的游离离基越来越越多，温度度急剧上升升

30、，就会发发生爆炸事事故。但如如果冷却过过度，又会会造成连锁锁反应中断断，使反应应过早停止止。因此，当当反应激发发后，必须须适当降低低反应温度度，使反应应维持在既既不过分激激烈而又能能均匀出水水的程度。 (3)反应应压力 用用空气作氧氧化剂较用用氧气安全全，所以生生产上采用用空气氧化化法。根据据反应方程程式可以看看出加压对对反应应该该有利。实实际情况也也是如此。当当用空气常常压氧化时时，氧的浓浓度很低，反反应进行的的很慢，生生产周期长长。增大空空气压力，提提高了反应应液中对硝硝基苯乙酮酮的含量，加加快了反应应速度，有有利于反应应的进行。但但反应压力力超过o49MPPa时，对对硝基苯乙乙酮的含量量

31、增加不显显著，故生生产上采用用o499MPa压压力的空气气氧化方法法。 (4)对硝硝基乙苯质质量对氧化化反应的影影响如果使用质质量不好的的对硝基乙乙苯进行氧氧化，会使使对硝基苯苯乙酮，所所以要严格格控制对硝硝基乙苯的的质量，对对不符合质质量标难的的，应返工工处理。 2.4对硝硝基-乙酰胺胺基-羟基苯苯丙酮的生生产工艺原原理及其过过程2.4.11对硝基-乙酰胺胺基-羟基苯苯丙酮的制制备 对对硝基苯乙乙酮与溴作作用生成对对硝基-乙酰胺胺基-羟基苯苯丙酮的反反应是离子子型反应。溴溴对对硝基基苯乙酮烯烯醇式的双双键进行加加成，再脱脱去lmool溴化氢氢而得到所所需产物。由于此反应应是在烯醇醇化的形式式

32、下进行的的，所以需需要酮式结结构不断地地向烯醇型型结构转变变，溴化反反应的速度度取决于烯烯醇化的速速度。溴代代反应产生生的溴化氢氢是烯醇化化的催化剂剂。但由于于开始反应应时其量尚尚少，只有有经过一段段时间产生生了足够的的溴化氢后后，反应才才能以稳定定的速度进进行。 若若局部溴过过多，则能能产生二溴溴化物，它它不能与六六次甲基四四胺成盐。故故在下一步步成盐反应应后二演化化物仍留于于溶剂氯苯苯中。在生生产上可反反复套用溶溶剂氯苯。经经研究发现现二溴化物物在溴化氢氢的催化下下能与对硝硝基苯乙酮酮进行反应应，生成22mol对对硝基-溴代苯苯丙酮。这里生成的的溴又可参参加到对硝硝基苯乙酮酮的溴代反反应中

33、去。因因为溴化氢氢是这个反反应的催化化剂，在溴溴代反应期期间，应保保证反应物物中有一定定浓度的溴溴化氢。 22工艺过过程 将将对硝基苯苯乙酮及氯氯苯(含水水量低于oo2，可可反复套用用)加入到到溴代罐中中，在搅拌拌下先加入入少量的溴溴(约占全全量的23)。当当有大量溴溴化氢产生生且红棕色色的溴消失失时，表示示反应开始始。保持反反应温度在在26-228，逐渐将将其余的溴溴加人。溴溴的用量略略大于理论论量。反应应产生的溴溴化氢用真真空抽出，用用水吸收制制成氢溴酸酸回收。真真空度不宜宜过大，只只要使溴化化氢不从它它处溢出便便可。涣滴滴加完毕后后，继续反反应1h，然然后升温至至3537通压缩缩空气以尽

34、尽量排走反反应液中的的溴化氢，否否则影响下下一步成盐盐反应。静静置0.55h后，将将澄清的反反应液送至至下一步成成盐反应。罐罐底的残液液可用氯苯苯洗涤，洗洗液可套用用。 33反应条条件及影响响因素 (1)对硝硝基苯乙酮酮溴代反应应时，水分分的存在对对反应大为为不利，因因此必须严严格控制溶溶剂的水分分。 (2)本反反应应避免免与金属(铁)接触触，因为金金属离子的的存在能引引起芳香环环上的溴代代反应。 (3)对硝硝基苯乙酮酮的质量好好坏对溴化化反应的影影响也较大大。对硝基-氨基苯苯乙酮盐酸酸盐的制备备1工艺原原理对硝基-溴代苯苯乙酮经DDeleppine生生成对硝基基-氨基苯苯乙酮盐酸酸盐，这一一

35、反应是定定量进行的的。该盐在在酸性下水水解，得到到了伯胺的的盐酸盐伯伯胺的盐酸酸盐。2工艺过过程 将将经脱水的的氯苯或成成盐反应的的母液加入入干燥的反反应罐内，在在搅拌下加加入干燥的的六次甲基基四胺(比比理论量稍稍过量)，用用冰盐水冷冷至515，将除净净残渣的溴溴化液抽人人，3338反应1hh然后测测定反应终终点。对硝硝基-溴代苯苯乙酮六次次甲基四胺胺盐无须过过滤，冷却却后即可直直接用于下下一步水解解反应。将盐酸加入入搪玻璃路路内，降温温至79搅拌下加加入对硝基基-溴代苯苯乙酮六次次甲基四胺胺盐，继续续搅拌至产产物转变为为颗粒状后后，停止搅搅拌，静置置，分出氯氯苯。然后后加入甲醇醇和乙醇，搅搅

36、拌升温，在在3234宅反反应4h。33h后开始始测酸含量量，并使其其保持在225左左右(确保保反应在强强酸性下行行)。反应应完毕降降温，分去去酸水，加加入常水洗洗去酸后，加加入温水分分出二乙醇醇缩甲醛再再加入适量量水搅拌冷冷，至3，离心分分离，得到到对硝基-氨基苯苯乙酮盐酸酸盐 分出的氯苯苯用水洗去去酸，经干干燥后，循循环用于演演化及成盐盐反应。3反应条条件及影响响因素 (1)水和酸对对成盐反应应的影响水和酸的存存在能使六六次甲基四四胺分解生生成甲醛。 对对硝基溴代苯苯乙酮六次次甲基四胺胺盐与水发发生Sommmeleet反应，对对硝基苯乙乙酮醛，后后者很易聚聚合变成胶胶状物。因此溴化化反应完毕

37、毕后要尽量量徘走反应应液中的溴溴化氢，放放置一定时时间，使氯氯苯中所含含水分沉于于罐底，并并分去这部部分氢溴酸酸，而后才才能进行成成盐反应。加加入的氯苯苯应严格控控制水分，所所用的六次次甲基四胺胺也必须事事先干燥。(2)酸浓浓度对水的的影响对硝基溴代苯苯乙酮六次次甲基四胺胺盐转变为为伯胺必须须在强酸性性下进行并保证有有足够的酸酸。反应进进行是否完完全，不仅仅与盐酸的的用量有关关，而且与与盐酸的浓浓度有关。此此外，反应应消耗盐酸酸，随着反反应的进行行，酸浓度度将下降，反反应后盐酸酸应保持在在2左右右。如果反反应在PHH3.06.5之之间进行，则则伯卤烃将将发生Soommellet反应应而转变为为

38、醛。因为为对硝基氨基基苯乙酮盐盐酸盐是强强酸弱诚盐盐，在强酸酸性下才稳稳定。若盐盐酸浓度低低于177时由由于溶液平平衡的关系系，一部分分氨基被游游离出来，然然后进行双双分子缩合合，再与空空气中的氧氧接触，进进一步氧化化成紫红色色的吡嗪化化合物。 因因此，对硝硝基氨基苯乙乙酮盐酸盐盐不能由对对硝基溴代苯苯乙酮用氨氨直接氨解解或经Gaabrieel反应制制得。 三、对硝基基乙酰酰胺基苯乙乙酮的制备备1.工艺原原理 这是乙乙酸酐作为为酰化剂对对氨基进行行乙酰化的的反应。 如前所述述，游离的的对硝基氨基基苯乙酮盐盐酸盐很容容易发生分分子间的脱脱水缩合而而生成吡嗪嗪类化合物物。但是为为了实现分分子中氨基

39、基的乙酰化化，必须将将其从盐酸酸盐状态下下游离出来来。首先把把水、乙酸酸酐与“氨基物”盐酸盐混混悬，逐渐渐加入乙酸酸钠。当对对硝基氨基苯苯乙酮游离离出来，在在发生双分分子缩合反反应之前，立立即被乙酸酸酐所乙酰酰化，生成成对硝基乙酰酰胺基苯乙乙酮。因此此，本反应应必须严格格遵守先加加乙酸酐后后加乙酸钠钠的顺序，绝绝对不能颠颠倒。在整整个反应过过程中必须须始终保证证有过量的的乙酸酐存存在。乙酰酰化反应产产生的乙酸酸与加入的的乙酸钠形形成了缓冲冲溶液，也也使反应液液的PH值值保持稳定定，有利于于反应的进进行。2工艺过过程 往往反应罐中中加入母液液，冷至003，加入“水解物”对硝基乙酰胺胺基苯乙酮酮开

40、动搅拌拌，将结晶晶行碎成浆浆状，加入入乙酸酐，搅搅拌均匀后后，先慢后后快地加入入3840的的乙酸钠溶溶液。这时时温度逐渐渐上升，加加完乙酸钠钠时温度不不要超过222，在18822反应1hh测定反应应终点。 反反应液冷至至1013即析出结结晶，过滤滤，先用常常水洗涤结结晶，在以以1%1.5%碳酸氢钠钠溶液洗结结晶至PHH 7，避避光保存。滤滤液回收乙乙酸钠。3反应条条件及影响响因素 根根据实验经经验，反应应液的pHH值控制在在3545之之间为最好好。pH值值过低，在在酸的作用下反应应产物对硝硝基乙酰胺基基苯乙酮会会进一步环环合为恶唑唑类化合物物pH值过高高时，则不不仅游离的的氨基酮要要变为吡嗪嗪

41、类化合物物，而且乙乙酰化物也也会发生双双分子缩合合生成吡咯咯化合物四、对硝基基“乙酰酰氨基A经基苯丙丙酮的制备备1 工艺原理 在碱催化化剂的作用用下，羰基基碳上的氢氢原子以质质子的形式式脱去，生生成碳负离离子。后者者是强的亲亲核试剂，它它向甲醛部部分带正电电的碳基碳碳原子进攻攻发生经醛醛缩合反应应，生成对对硝基乙对硝基乙酰胺胺基羟基苯丙丙酮。 本反应应的溶剂是是醇水混合合溶剂，醇醇浓度维持持在6065为为好。在这这一步反应应中形成了了第一个手手性中心，产产物是外消消旋混合物物。2工艺过过程 将将“乙酰化物物”(1413)加加水调成糊糊状，测ppH值应为为70 将将甲醇加入入反应罐内内，升温22

42、833，加入甲甲醛溶液，随随后加入“乙酰化物物”(1413)及及碳酸氢钠钠，测PHH府为7.5。反应应放热，温温度逐渐上上升。此时时可不断地地取反应液液置于玻璃璃片上，用用显微镜观观察，可以以看到“乙酰化物物”(1413)的的针状结晶晶不断减少少而“缩合物”(1414)的的长方柱状状结晶不断断增多。经经数次观察察，确认针针状结晶全全部消失，即即为反应终终点。 反反应完毕，降降温至05，离心过过滤，滤液液回收醇，产产物经洗涤涤，干燥至至含水量00.2以以下，可送送至下一步步还原反应应岗位.3反应条条件与影响响因素 (11)酸碱度度对反应的的影响 酸酸碱度是经经醛缩合反反应的主要要影响因素素。反应

43、必必须保持在在弱碱性条条件下进行行，PH值值在7.55到8.00之间为佳佳。PH值值过低不发发生反应。PPH过高则则发生双缩缩合的副反反应，得到到双羟基化化产物。为为避免上述述副反应采用弱碱碱碳酸氢氢钠作催化化剂，同时时甲醛的用用量控制在在稍超过理论量。 （22)温度对对反应的影影响 反反应温度要要控制适当当，过高则则甲醛挥发发，过低则则甲醛聚合合。聚合的的甲醛需先先解聚后才能参加反反应，由于于解聚的速速度慢，因因此使用的的甲醛溶液液不应含有有聚甲醛。氯霉素的生生产工艺原原理及其过过程1.DL苏型l对硝基苯苯基2氨基l,3丙二醇的的制备 1工艺艺原理 “缩合物”(1414)转转变为DLL苏型1

44、对硝基苯苯基2氨皋1,3丙二醇要要经过五步步反应，异丙醇铝铝的制备；缩合反应应，形成六六元环过渡渡态；还原原反应，把把碳基还原原成仲醇基基；水解，把把乙酰基除除去；氨基游离离。 “缩缩合物”(1414)结结构中有一一个手性中中心当碳碳基还原为为仲醇时，又又出现1个个子性中心心。将碳基基还原成仲仲醇的方法法有多种，但但大多数方方法立体选选择性不高高有的在在还原碳基基的同时，分分子中的硝硝基亦被还还原。本反反应采用的的异丙醇铝铝异丙醇还还原法有较较高的立体体选择性，其反应产物物是占优势势的一对苏苏式立体异异构体，用用别的还原原方法可能能得到4种种立体异构构体。而且且，分子中中的硝基不不受影响。在进

45、行异丙丙醉铝异丙醇还还原时，异异丙醉铝的的铝原子与与经基上的的氧发生配配位结合，同同时又与“缩合物”(1414)分分子C3上的经经基发生脱脱异丙醇缩缩合，生成成一种平而而式六元环环过渡态(1432)，这这样就使得得原本可以以自由旋转转的C1一C2键变成成刚性结构构。由于CC2是手性性碳，所连连的2个基基团(H，一NNHCOCCH3)大小差差别较大，所所以，当异异丙氧基上上的氢想CC1转移时时,主要发发生在位阻阻较小的一一侧，即从从氢的一侧侧向Cl参考文献1Leevitoon 1Sepaaratiingfaact ffrom ficttion：the dataa behhind alleen#e

46、ss anddside effeects caussed bby peeniciillinns，cephhalossperiins aand ccarbaapeneemantibbiotiicsJJCurttPhannnDess，20033，9(122)：983-9882Huughess DExplloitiing ggenommies，geneeticss andd cheemisttry tto coombattantibbiotiic reesisttanceeJNat Rev Certeet20033，4(6)：432-4413WOOODWAARD RR BReceent AAdvannce iin thhe Chhemisstry of口一一LacttamAntibbiotiicsMM】Iaxtmm：The脚l Soocietty Chhemisstry，19800【4ERRNESTT I，GOSTTELI JGREEEGRASS8 C W，et aa1The Pc，a