非甾体抗炎药的研究进展.docx

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1、单位代码：007 分 类 号: R9西安创新学院本科毕业论文题目非甾体抗炎药的研究进展系部名称护理学院专业名称制药工程学生姓名穆蓉蓉学生学号1747241023指导老师曹晓霞毕业时间二零二一年六月非甾体抗炎药（NSAIDs）的研究进展摘要目的：随着人们对健康关注的越来越多，非甾体抗炎药也随之受到了很大的关注，目前非甾体抗炎药是全球使用最多的药物种类之一，全世界大约每天有上千万人在使用非甾体抗炎药。随着非甾体抗炎药使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。关键词：作用机理，研究进展，不良反应等Researchprogressofnon-steroida

2、lanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)AbstractObjective:Aspeoplepaymoreandmoreattentiontohealth,non-steroidalanti-inflammatorydrugshavealsoreceivedalotofattention.Atpresent,non-steroidalanti-inflammatorydrugsareoneofthemostuseddrugsintheworld.Approximatelytensofmillionsofpeopleusenon-steroidalanti-inflamma

3、torydrugseveryday.Withtheincreaseintheuseofnon-steroidalanti-inflammatorydrugs,thesafeuseofthesedrugshasalsoattractedmoreandmoreattentionfromclinicians,pharmacists,patients,societyandthegovernment.Keywords:mechanismofaction,researchprogress,adversereactions,etc.目录1前言12非甾体抗炎药的概述12.1药理作用机制12.1.1解热作用22

4、.1.2镇痛作用22.1.3消炎作用22.1.4预防肿瘤22.2非甾体抗炎药的分类23非甾体抗炎药的临床应用33.1抗炎作用33.2治疗阿尔兹海默症43.3预防心血管疾病及肿瘤54非甾体抗炎药的不良反应及预防措施54.1不良反应及其具体表现64.2预防措施75新型非甾体抗炎药76小结97参考文献10延安大学本科毕业论文（设计）1前言现今在医疗卫生方面，非甾体抗炎药多用于抗风湿，退热，镇痛和抗凝血的作用，为了更好的使用非甾体抗炎药，了解它的药理作用及其研究进展显得尤为重要。非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，其具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关

5、节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。本文从非甾体抗炎药的药理作用角度出发，围绕非甾体抗炎药作用和应用现状以及不良反应进行分析与研究。2非甾体抗炎药的概述非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）的概念：非甾体抗炎药是相对激于素相对而言的，这一类药物因其化学结构中缺乏激素所具有的甾环而因此得名，主要的作用机制是在抑制花生四烯酸代谢作用情况下，降低前列腺素的合成，从而发挥抗炎，解热，镇痛的作用。2.1药理作用机制抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性花生四烯酸现有的NSAIDs环氧合酶前列腺素炎症，疼痛保护胃，十二指肠粘膜保护肾以及血小板功能图一非甾体抗炎药作

6、用机制图NSAIDs化学结构不同，但都通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。作用机理：抑制花生四烯酸的代谢(即抑制环氧合酶使前列腺素生物合成受阻)，从而发挥解热镇痛抗炎的功效。2.1.1解热作用解热作用是NSAIDs通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用,这类药物只能使发热者的体温下降,而对正常体温没有影响。解热药仅是对症治疗，体内药物消除后体温将会再度升高，故对发热病人应着病因治疗，仅高热时使用。2.1.2镇痛作用镇痛作用是NSAIDs产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效，对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。在

7、组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质，同时使前列腺素的合成增加。前列腺素会提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。NSAIDs的镇痛机理是：抑制前列腺素的合成；抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。2.1.3消炎作用NSAIDs发挥消炎作用主要是通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效又十分显著的效果。2.1.4预防肿瘤NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，并且与其他的抗肿瘤药物有协同作用。肿瘤预防机制：抑

8、制PGS的产生，诱导肿瘤细胞的凋亡。对大鼠用氧偶氨甲烷诱导的结肠肿瘤组织中COX-1RNA在肿瘤和正常组织之间为等价强度COX-2RNA早肿瘤中比正常黏膜显著升高。在溃疡性结肠炎伴早期肿瘤（肉眼未能觉察），在肿瘤部位用原位杂交和免疫组化检测到COX-2表达增加。这些研究提示COX-2可能是大肠癌的早期诊断和预防的一个标靶。2.2非甾体抗炎药的分类NSAIDs分类方法很多，一种方法是根据其半衰期长短分为长半衰期的和短半衰期的药物，前者如吡罗昔康、恭丁美酮等;后者如布洛芬、双氯芬酸钠等。另一种是按照化学结构分为八大类:水杨酸类,代表药物阿司匹林;丙酸类,代表药物布洛芬;苯乙酸类,代表药物双氯芬酸;

9、吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛;吡咯乙酸类,代表药物托美丁;吡唑酮类,代表药物保泰松;昔康类,代表药物吡罗昔康;昔布类,代表药物包括塞来昔布、罗非昔布等。此外,还有一些药物不能归纳入这八种，如尼美舒利、蔡丁美酮等。根据对COX抑制特性将NSAIDs分为四类:第一类COX-1倾向性抑制剂,如小剂量肠溶性阿司匹林;第二类为非选择性COX抑制剂,如吲哚美辛、双氯芬酸等;第三类为选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康等;第四类为COX-2特异性抑制剂,包括罗非西布，塞来昔布和伐地考昔。非甾体抗炎药根据化学结构分类与其疗效和产生的不良反应无联系。3非甾体抗炎药的临床应用3.1抗炎作用非甾体抗炎药属于临床常见的

10、一类药物,该类药物具有较好的消炎,降温、解热、止痛、抗风湿等作用,目前,临床常将非甾体抗炎药用于治疗风湿性疾病、软组织疾病、运动性损伤、炎性疾病、预防心血管疾病、预防肿瘤等,但较多研究显示,患者使用该类药物后,不良反应发生率较高,用药安全性较难保证。湖北省荣军医院对258例具有风湿性关节炎患者做了研究调查，此258例患者均使用了非甾体抗炎药（例如：吲哚美辛、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、罗非昔布等），结果表明，258例患者治疗后的膝关节功能高于治疗前，且日常生活活动能力也高于治疗前，因此非甾体抗炎药对风湿性关节炎患者治疗具有较佳的效果，可显著改善患者膝关节功能，对提高患者日

11、常生活活动能力具有十分积极的意义。同时，统计发现，258例患者中，79例患者出现不良反应，不良反应发生率为30.62%，不良反应的累及部位主要为消化系统、皮肤表面及附件、心血管系统、神经系统、肝肾系统、血液系统、呼吸系统、听觉或视觉，其中消化系统的所占比最高，临床表现以腹痛、腹泻、恶心呕吐、胃溃疡、胃出血、消化不良、便秘等为主，这提示非甾体抗炎药的不良反应较大，且易累及多个部位，但以消化系统较多见，为保证患者服药依从性，临床医师应采取相关的预防措施。非甾体抗炎药在临床工作中对炎性疾病具有较强的治疗作用,对于临床中常出现的全身性感染、肿胀、癌性病变发热以及局灶性炎症等都可以使用非甾体抗炎药进行治

12、疗,通过非甾体抗炎药的合理使用,对患者体内的前列腺素生长进行抑制,不仅可以控制炎性疾病中白细胞的聚集,还可以减缓该疾病中激肽的形成,从而促进患者炎性疾病的有效治疗。另外非甾体抗炎药对突发性强的炎性疾病治疗效果也比较好，例如扁桃体炎、呼吸道感染以及肺炎引起的发热等，非甾体抗炎药可以有效地缩短患者治疗时间,促进药物效果的发挥。3.2治疗阿尔兹海默症阿尔茨海默病在当今社会中较为常见，主要表现为患者丧失相应的神经系统决定的身体功能,如语言、认知以及记忆功能等,而阿茨海默症往往发生在年龄较高的人群中，也就是我们经常提起的老年痴呆症,这种症状的发生往往较为缓慢,具有较强的隐蔽性,由于人体老化,神经系统内部

13、出现病变,这种病变不容易被发现,因而采用的治疗药物也会受到较大的限制,尤其是在阿尔茨海默病的治疗过程中,主要的治疗对象是神经系统,在进行药物的选择时,需要考虑到对神经系统的影响，而非甾体抗炎药是当今进行阿尔茨海默病治疗过程中受到关注较大的一类药物，这种药物对人体的神经系统影响相对较小,而且药物的治疗具有针对性,但是当今在医疗应用中,非甾体抗炎药的使用并没有被推广,主要原因是由于其种类繁杂,医院并不能对所有的非甾体抗炎药对阿尔茨海默病的治疗效果进行研究。吉林大学中日联谊医院就非甾体抗炎药对阿尔茨海默病的治疗效果进行调查研究阿尔茨海默病治疗的患者110名，将110名患者大致分为两组，分别是服用非甾

14、体抗炎药组和未服用非甾体抗炎药组，服用非甾体抗炎药的患者有45人，未服用非甾体抗炎药的患者有65人，患者的平均年龄为63岁，患者最低年龄为49岁，最高年龄为73岁，患者的神经系统受损状况存在着差别，但差别较小，对于治疗没有较大的影响，患者的语言能力、认知能力以及记忆能力都存在着损伤的情况，难以进行正常的生活，其结果显示治疗的110名患者中，存在着2例死亡病例，死亡患者皆是未服用非甾体抗炎药的患者，45名服用非甾体抗炎药的患者中，有39名患者神经系统恢复较为明显，6名患者神经系统恢复较为缓慢，但是依旧有相应的作用，患者的意识水平得到了相应的提高，65名未服用非甾体抗炎药的患者，经过甾体抗炎药的治

15、疗之后，有48人神经系统得到了较为明显的恢复，12人恢复较为缓慢，有一定的好转迹象，剩余5人未出现明显的好转。此外，使用甾体抗炎药的患者，虽然依旧有大部分患者的病情得到缓解，但是却出现了其他并发症，由于身体内部各种物质代谢存在问题，导致其身体状况受损。3.3预防心血管疾病及肿瘤心血管疾病是中老年人中常见的一类疾病,并且该病是老年人群中发病率和死亡率最高的疾病。经过不断的科研发现，小剂量的非甾体抗炎药长期进行服用有助于预防心血管疾病,例如临床中常见的阿司匹林抗炎药,可以阻止体内血小板的凝固,因此对治疗心绞痛、急性心衰以及高血压等疾病的治疗有一定的效果。对于临床中肿瘤预防和治疗工作，非甾体抗炎药也

16、有不可忽视的作用,不仅能一定程度上降低患者的疼痛感,还可以抑制肿瘤患者体内PGS的产生，诱导肿瘤中癌细胞的凋亡，从而预防人们体内其他癌性疾病的发生。NSAIDs主要通过抑制COX来阻断炎症的发生发展并可以影响前列腺素的合成这被广泛认为是NSAIDs抗癌作用的主要机制，COX-1的相关机制:COX-1虽然在正常乳腺上皮组织中弱表达或不表达但其可通过血管内皮生长因子、血栓素A2等介质起到促进乳腺癌的发生和转移的作用并参与肿瘤新生血管的形成也有学说解释癌症发展与炎症诱导的血小板脱颗粒释放的血管内皮生长因子等血管生成调节因子有关该过程可以通过阿司匹林、酮咯酸等NSAIDs抑制COX-1活性、抗血小板、

17、减弱血管生成调节因子等作用影响肿瘤细胞外渗、血管生成和组织侵袭的发生1-3COX-2的相关机制:有研究显示PG内过氧化物合成酶2在肿瘤中的过表达与促进血管生成和抑制细胞凋亡有关而NSAIDs已被证明可通过抑制COX-2途径减少PG内过氧化物合成酶的合成来影响癌细胞的增殖、运动和侵袭4-6.4非甾体抗炎药的不良反应及预防措施非甾体抗炎药在临床中的应用历史较长，且在我国的应用十分广泛，应用范围等仅次于抗感染药物7。非甾体抗炎药的内在化学结构与肾上腺皮质激素存在相似之处，其主要作用就是降低患者体内前列腺素的进一步合成8。一般来讲，非甾体抗炎药多被用于镇痛、抗风湿、抗炎以及解热等方面，随着该药物在临床

18、应用中的范围不断扩大，所引发的不良反应也得到了临床广泛关注9。和其他任何药物一样，NSAIDs在发挥治疗效果的同时，也会产生一些与用药目的无关的有害反应，即为药物的不良反应。4.1不良反应及其具体表现下列情况应禁服或慎服NSAIDs：活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者，对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者，肝功能不全者，肾功能不全者，严重高血压和充血性心力衰竭病人，血细胞减少者，妊娠和哺乳期妇女。用药过程中如出现可疑不良反应时应立即停药，咨询医师或药师后决定是否继续用药，必要时对不良反应给予合适的处理。用药期间切记不宜饮酒，否则会加重对胃肠道黏膜的刺激。且此药不宜与抗凝药（如华法林）合用，因为可

19、能增加出血的危险。不宜同时使用两种或两种以上的NSAIDs，因为会导致不良反应的叠加。特别注意一药多名，同一种化学成分的药物可能会以不同的商品名出现，避免重复用药。如对乙酰氨基酚又称为扑热息痛，商品名有百服宁、泰诺林、必理通等；双氯芬酸又称为双氯灭痛，商品名有英太青、扶他林、戴芬、奥贝等。且用药时不能盲目地认为NSAIDs中新药、进口药、价格高的品种就不存在安全隐患。随着NSAIDs不断有新品种上市，这些新品种往往是进口药，不仅价格昂贵，而且同样存在一些潜在的危险。我国有关NSAIDs的不良反应病例报告和文献资源中，涉及消化系统、心血管系统、血液系统、中枢神经系统等多方面的不良反应，其中心血管

20、事件和胃肠道出血的病例报告所占比例很小。因此，并不是所有使用过NSAIDs的患者，就一定会有心血管事件和胃肠道出血的危险。综上所述，在使用非甾体抗炎药时应严格遵守医嘱，控制好药物剂量。不良反应的具体表现为：胃肠道可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。肝脏在某些非甾体抗炎药的治疗剂量下，能导致10%的患者出现肝脏轻度受损的生化异常，但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2%。神经系统可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。其中有些症状不常见，如多动、兴奋、幻觉、震颤等，发生率一般小于5%。泌尿系统可引起尿蛋白、管型，尿中可出现红、白细胞等，严重

21、者可引起间质性肾炎。在一项多中心的临床研究中，长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2.1倍。血液系统部分NSAIDs可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等。过敏特异体质者可出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。心血管系统有研究发现，NSAIDs能明显干扰血压，使平均动脉压上升。妊娠期使用NSAIDs被认为是诱发妊娠期急性脂肪肝的潜在因素；孕妇服用阿司匹林可导致产前、产后和分娩时出血；服用吲哚美辛可能会引起某些胎儿短肢畸形、阴茎发育不全。4.2预防措施在实际使用NSAIDs时，应从以下几个方面防范药物不良反应。尽量避免不必要的大剂量以及长期服用NSAIDs。实在需

22、要长期使用非甾体抗炎药时，应在医师或药师指导下使用，用药过程中注意监测可能出现的各系统、器官和组织的损害。现在已有许多NSAIDs的品种作为非处方药（OTC）使用，患者不需要凭医师的处方就可以直接在药店里购买到OTC品种，因此在使用OTC品种时，应该仔细阅读药物说明书，严格按照药品说明书的使用剂量和疗程用药。NSAIDs虽然可以引起上述诸多的不良反应，但绝大多数患者在短期服用该类药物时出现的不良反应较轻微，能耐受，而且停药后不良反应即可消失，不会对该类药物发挥疗效产生影。因此，重视NSAIDs的安全使用，了解NSAIDs的安全使用知识对我们尤为重要。5新型非甾体抗炎药新型NSAIDs可以通过结

23、构改造、开发新的无活性前体药、研制新的复方制剂、改变剂型等，将普通片剂改成控释、缓释的肠溶片，既能保持有效用药浓度，又能方便服用，减少不良反应及服药次数和给药途径，解决传统NSAIDs药物的弊端。可利用上述方法亦可开发新产品及新剂型，研发出适合患者应用的药物。首先阿司匹林丁香酚酯就是一类新研究出来的非甾体抗炎药，且它已经被证实具有抗炎，镇痛，抗血管内皮氧化，抗血栓，抗动脉粥样硬化，解热等药理活性。相比于前药来说它不仅仅是具有低毒性，作用时间长，安全范围广的特性，最重要的是克服了前药的不良性质。其次醋氯芬酸片也是一种新型的非甾体抗炎药，它属于苯乙酸类非甾体抗炎药，作用相当于双氯芬酸，不仅仅具有强

24、效解热，镇痛，抗关节炎的作用，同时还具有促进软骨修复作用。它的作用特点是：与其他的非甾体抗炎药相比较来说，具有更加广泛的作用，另外，阵痛解热作用也很强，最重要的是胃毒性小，特适用于治疗风湿性关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，脊柱炎等炎症，以及各种疾病引起的疼痛和发热。由于NSAIDs具有广泛而良好的药理活性，与此同时，服用NSAlDs过程中也可能引发多种副作用。因此，为了充分利用NSIDs的活性，研究学者们在药物本体的基础上进行修饰，尽量减少和避免不良反应。主要的修饰方法主要包括：中草药联合修饰作用、化学结构修饰、制剂修饰以及其他修饰方法。下面主要介绍一下非甾体抗炎药与中草药的一些联合修饰作用

25、。随着NSAIDs和传统中草药在全球的广泛应用，NSAIDs和中草药联合相互作用已经成为了研究的热点之一。联合两类化合物使用的原因很多，首先，在过去的20年时间内，中草药在全世界的使用量急剧增长，尤其在美国、英国、澳大利亚以及欧洲国家；其次，NSAIDs和一些中草药具有相似的生物活性(如抗炎)，并且两者的应用都十分普遍；重要的是，中草药以天然和安全而著称。基于中草药的种种优点，从而增加了利用中草药修饰非甾体抗炎药的机会。例如，在日本医院，医生频繁将20种中草药与双氯芬酸联合使用。目前，人们主要是从两点出发进行中草药和非甾体抗炎药的结合研究，首先，中草药可以调节非甾体抗炎药的疗效，在东方两者联合

26、使用早已用于治疗关节炎和其它的炎症疾病，以此达到滋补肝、肾和活血的效用。研究发现，水飞蓟素可以有效加强塞来昔布的抗关节炎活性；另外，橙皮苷和柠檬醛与双氯芬酸、酮洛酸以及萘普生联合使用可显著增加它们的镇痛效果；根据大量文献报道，许多中草药与NSAIDs联合应用还可以增强抗小板、抗心血管疾病以及抗脑血管疾病的疗效。除了上述广为人知的可增强抗炎活性外，在许多实验、流行性病学以及临床研究中还发现，包括姜黄素在内的中草药还可以提高NSAIDs的抗癌活性。其次，中草药可以调节非甾体抗炎药的毒副作用，大量的文献数据表明，中草药与NSAIDs联合使用可以显著地抑制其带来的副作用，包括：胃肠道损伤、神经毒性、肝

27、毒性以及流血等。例如，duglansmandshurica可以显著抑制吲哚美辛引起的胃肠道溃烂。再次，中草药调节可联合非甾体抗炎药的药代动力学进行研究，经文献统计发现，近年来有约40篇文献进行中草药与NSAIDs联合使用的药代动力学研究。研究发现，NSAIDs的体外渗透性可以被14种中草药加强，在体内药代动力学研究实验中发现，有7种中草药可增加NSAIDs的血药浓度，有2种中草药与非甾体联合使用将会降低非甾体抗炎药的血药浓度。据报道，丹参葛根和茱萸可以增加阿司匹林和布洛芬的口服生物利用度。与此同时，在中草药与非甾体抗炎药联合使用的临床研究中可发现，TindicaL可以显著增加阿司匹林和布洛芬的

28、生物利用度，同时也会减少清除率。当然除此之外还有其它修饰方法除了将中草药与非甾体抗炎药联合给药进行修饰以外，目前国内外常用的修饰方法还有化学结构修饰、选用COX-2抑制剂等。其中，对于化学结构修饰是目前常见的对结构进行修饰的修饰物有：磷脂、环糊精、保护胃介质的释放体(NO、HS以及联合使用等)。另外，Corsi等人在2010年合成了一种新的非肽基低分子量自由基清除剂(IAC)，研究发现，IAC可以保护胃黏膜免受吲哚美辛诱导的溃疡损伤，同时具有抗炎和抗氧化活性。此外，Fujimori等人发明了一种新的胶囊内窥镜从而预防传统NSAIDs引起的肠道损伤。6小结随着人们对药物研究的不断深入，新型疗效高

29、、长效、副作用小的非甾体抗炎药将会越来越多地被应用于临床，做到疗效最大化、不良反应最小化。只要药师、医师、患者和社会共同关注安全用药问题，坚持合理用药，就可尽量避免和减少不良反应的发生，在有限的卫生资源下预防和治疗疾病，最大限度地改善患者的生命质量，从而真正地筑起一道安全用药的防线，造福于广大患者，最好地发挥NSAIDs的临床疗效，使NSAIDs的应用前景更加光明。7参考文献1Bambace NM , Holmes CE. The platelet contribution to cancer pro-gression J.JThromb Haemost, 2011 ,9(2):237-249

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