(99)--非甾体抗炎药的研究进展生活中对医药的几个误会.pdf

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1、非甾体抗炎药的研究进展摘 要 传统非甾体抗炎药对环氧化酶的选择性较差,副作用明显,临床应用受限。近年来,一些疗效好、副作用低的新型非甾体抗炎药相继问世,应用于临床。本文主要综述了选择性 COX-2抑制剂、一氧化氮释放型非甾体抗炎药以及选择性 5-LOX/COX-2双重抑制剂三类非甾体抗炎药中的代表药物的研究进展。关键词 非甾体抗炎药(NSALDs);选择性 COX-2抑制剂;一氧化氮释放型 NSAIDs;选择性 5-LOX/COX-2双重抑制剂作者简介:梁先明(1972年 ),男,助理研究员,从事兽药检验、研究与新兽药审评工作。炎症是机体对有害刺激产生的一种防御反应,保护机体免受异物或致病因素

2、的侵袭,但防御反应又难免会损伤机体,临床表现除炎症局部可出现红、肿,热、痛及功能障碍外,还伴有不同程度的全身反应,如发热、血液内白细胞增多、单核巨噬细胞系统增生、实质器官的病变等。炎症的病理过程与花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)代谢、炎性细胞功能和自身免疫过程有关。AA的代谢途径有两条:环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)代谢,即 AA 在 COX的催化下经一系列转变代谢生成前列腺素(PGs);脂氧化酶(Lipoxygenase,LOX)代谢,即 AA在 LOX的催化下经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。AA的代谢产物与炎症症状密切相关,因此阻断 AA 的代谢

3、就能抑制炎症介质 PGs、LTs的生成从而达到减弱炎症的目的。20世纪 90年代初,人们发现 COX存在两种异构体,即 COX-1和 COX-2。COX-1是一种组成酶,几乎在所有的正常组织中都有表达,是维持人体生理需要的要素酶,它与正常细胞的 PGs合成有关,而这些 PGs在胃肠道保护以及维持正常肾功能方面发挥着重要的作用。COX-2是一种诱导酶,正常情况下在机体大多数组织(平滑肌细胞、血管内皮细胞、炎性细胞除外)中无表达,但当受到生长因子、丝裂原、内毒素等致炎因子或细胞因子刺激后迅速产生,进而促进组织大量合成致炎性 PGs,引起组织的炎症反应 1。故 COX-2是非甾体抗炎药(NSAIDs

4、)抗炎作用的靶酶,抑制 COX-2的活性即可达到治疗的目的,而抑制 COX-1的活性则不可避免的会产生胃肠道和肾脏副作用(见图 1)。目前,根据 NSAI Ds对 COX-1和 COX-2的作用强弱,可将其分为三类:第一类为选择性 COX-1抑制剂,只对 COX-1有抑制作用,对 COX-2无作用,目前公认小剂量肠溶性阿司匹林属此类;第二类为非选择性 COX抑制剂,是指对 COX-1和 COX-2的抑制作用无差异,吲哚美辛、布洛芬等属此类;第三类为选择性 COX-2抑制剂,指在有效治疗剂量时,对COX-2的抑制作用明显大于 COX-1,这类药物对COX-2的选择性比对 COX-1强 2 100

5、倍,代表药物如美洛昔康等。此类药物中有些药物对 COX-2的抑制作用比对 COX-1大 100倍以上,最大治疗剂量也不会对 COX-1产生抑制作用,因此又被称为特异性 COX-2抑制剂,如塞来昔布和罗非昔布等 2,3。大量临床研究证实,吲哚美辛、布洛芬等非选择性 COX抑制剂虽然有较好的临床疗效,但由于它们对 COX-1和 COX-2的选择性差,在抗炎的同时也抑制了正常组织 PGs的合成,从而引起显著的胃肠道 36 中国兽药杂志2005,39(5):36 42/梁先明,等和肾脏副作用,使得这类药物的临床使用受到很大限制。如果能选择性或特异性抑制 COX-2的活性,仅抑制炎症部位 PGs合成而不

6、影响正常胃肠道保护性 PGs的合成,则不仅能达到治疗目的,而且可减少副作用的发生。近年来,很多疗效好、副作用低的新型 NSAIDs,如选择性 COX-2抑制剂、一氧化氮释放型 NSAIDs以及选择性 5-LOX/COX-2双重抑制剂等相继问世。本文介绍了这三类新型 NSAI Ds中的一些代表性药物的研究进展。1选择性 COX-2抑制剂近几年,一些国际知名制药公司,如美国 Pfizer、德国 Behringer Ingeheim和 M erck、瑞士 Novatis、日本Tabacco等都在积极进行选择性 COX-2抑制剂的研究,已成功上市了一些疗效确切、安全性好的新药。根据化学结构的特点,可将

7、目前开发的选择性 COX-2抑制剂大致分为三大类。1.1 二芳基杂环类该类化合物是目前研究较多的 COX-2抑制剂,其结构特点是中心环多为 5元杂环或不饱和脂环,而且其中 1个芳环的对位有-SO2CH3或-SO2NH2基因。具有代表性的此类药物化学结构式见图 1。1.1.1塞来昔布(Celecoxib/Celebrex)由 Seale/Pfizer公司开发,是第一个选择性 COX-2抑制剂。图 1NSAIDs的作用机制在重组人体酶学实验中,其对 COX-2和 COX-1的I C50值分别为 0.04和 15 mol/L,对 COX-2的选择性抑制作用比对 COX-1的强度高 375倍 4。该药

8、于 1999年 1月首次在美国上市,适应症为治疗骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)以及硬化性脊椎炎,2013年专利到期。该药在上市当年销售额即高达 15亿美元,2000年迅速增至近 27亿美元,2001年超过 31亿美元。上市后 8个月内在美国市场上就获得了 1000多万张处方,是美国制药工业史上开发最成功的药品之一。本品胶囊 2000年获准在中国进口,商品名为西乐葆。1.1.2罗非昔布(Rofecoxib/viroxx)由 Merck公司开发,是第二个选择性 COX-2抑制剂,对 COX-2的 I C50仅为 0.018 mol/L,对 COX-1几乎无抑制作用 5。本品于 1999年

9、 2月首次在墨西哥上市,同年在美国、巴西、哥伦比亚和秘鲁上市,用于治疗 OA、成人急性疼痛和原发性痛经。目前已在全球 70多个国家上市。在美国上市后 1个月,服药病人就超过了 40万,处方量每周约 7万张,当年的销售额即达 4.7亿美元,2001年全年销售额增至 25亿美元,居全球 25个最畅销药物中的第 20位。目前,正在对本品治疗和预防阿尔茨海默病、结肠息肉的新适应症进行临床研究。本品片剂 2000年获准在中国进口,商品名为万络。2004年 9月,一项研究发现服用罗非昔布至少18个月的患者,其罹患心脏病和卒中的风险可能增加 1倍,这一结果使 Merck公司迫于压力宣布万络退出全球药品市场

10、6。2005年 2月 16 18日,FDA召开了专家顾问公开会议,对该药的风险重新进行了评估,罗非昔布有可能重返市场 7。37 2005,39(5):36 42/梁先明,等 中国兽药杂志1.1.3帕瑞昔布(Parecoxib/Dynastat)由 Pfizer公司开发,目前已在欧洲上市,是第一个可以用于外科手术止痛的注射用 COX-2抑制剂,是伐地昔布的前药,在进入人体数分钟内可完全转变为活性成分伐地昔布。对全髋关节手术患者术后镇痛的研究显示,帕瑞昔布的起效时间与吗啡和酮咯酸相当,但是镇痛强度和作用时间优于吗啡,与酮咯酸相似。一项临床研究证实,353例牙科手术后中重度疼痛的患者,肌注帕瑞昔布

11、20 mg可迅速产生镇痛作用,作用相当于 30mg酮咯酸。单次肌注帕瑞昔布 1、2、10和 20 mg是安全的,患者耐受好。经肠道外给药的COX-2抑制剂的问世将更好地解决围手术期镇痛的问题,而不必担心使用阿片类和传统 NSAI Ds时所常见的副作用,它的问世向毒副作用较大的吗啡和酮咯酸发起了挑战 8,9。但据澳大利亚药物不良反应(ADRAC)公报第 3期报道 10,帕瑞昔布可引起肾损害。澳大利亚药物评价委员会推荐帕瑞昔布仅用单剂量,多次给药可导致安全性问题。2002年 6月25日,注射用帕瑞昔布钠在中国申请进口,目前尚未批准。1.1.4伐地昔布(valdecoxib/Bextra)由 Pfi

12、zer公司开发,该药抑制重组人 COX-2的 I C50为 0.005 mol/L,而抑制重组人 COX-1的 IC50为 140 mol/L,临床疗效显著 11。但据 2005年 1月 17日出版的网络版 循环 杂志报道 6,美国宾夕法尼亚大学医学院的研究人员公布了两项最新研究成果。研究结果显示,选择性 COX-2抑制剂伐地昔布可使心脏病和卒中风险增加 3倍,与阿司匹林合用可能增加血栓形成的危险性。因此,FDA发出警告,冠脉搭桥手术(CABG)患者不应使用 P fizer公司的 Bextra,否则可能增加其发生心血管疾病的危险性。目前伐地昔布在国内尚未批准上市。1.1.5JTE-522由日本

13、 Tabacco公司研制开发的口腔消炎药,是一种高度选择性 COX-2抑制剂。1996年开始研制,在对 II期临床研究结果评估后,2003年 9月 16日,日本 Tabacco公司宣布终止 JTE-522的临床研究 12。图 1二芳基杂环类选择性 COX-2抑制剂1.2酸性磺酰胺类 该类药物来源于尼美舒利(N i mesulide),后对其结构进行了改造,主要结构特点是在其中 1个芳环上含醚氧或硫醚键,它的邻位是-NHSO2CH3基因。代表药物:尼美舒利(Ni mesu-lide)。该类药物的化学结构见图 2。尼美舒利由瑞士 Helsinn公司开发,1985年在意大利首次上市,现已在全球 50

14、多个国家上市销售。尼美舒利是一个特殊的 NSAIDs,它对关节炎的镇痛作用并不太强,但有很好的抗炎和退热作用。90年代初期在欧洲,尼美舒利是推向呼吸科和耳鼻喉科的药物,而不是风湿科或骨科。有关尼美舒利的早年文献多是在治疗呼吸道炎症、妇科炎症和退热方面。90年代后期,尼美舒利的市场卖点开始转向治疗关节炎。由于关节炎病人多,用药疗程长,因此尼美舒利的处方量迅速增多,但与此同时,其潜在的肝脏毒性也迅速表现出来,并引起人们的重视。38 中国兽药杂志2005,39(5):36 42/梁先明,等图 2酸性磺酰胺类选择性 COX-2抑制剂由于尼美舒利对关节炎的镇痛作用并不强,而其肝毒性较其它 NSAI Ds

15、明显,所以临床上并不主张将其用于治疗关节炎,但对一些非感染、非肿瘤性发热和(或)炎症,如成人 Still病、反应性淋巴结炎等,该药疗效比传统大剂量激素更好,而且副作用更低 13。目前,由于严重的肝毒性反应,该药在芬兰、西班牙和土耳其三个国家已停止销售 14。此外,M erck公司开发的 L-745337尚处于临床研究阶段 15,其同系物氟舒胺(Flosulide)于 1994年被报道对 COX-2也有较高的选择性,但在 1996年结束的 III期临床试验结果显示,该药具有肝毒性而未能获准上市 13。1.3 其他类其他选择性 COX-2抑制剂的化学结构式见图 3。图 3其他类选择性 COX-2抑

16、制剂1.3.1美洛昔康(M eloxica m M/obic)由德国 Beh-ringer Ingehei m 公司开发,1996年首次在法国上市,2000年 4月获 FDA 批准,用于缓解骨关节炎症状,至今已在全球 60多个国家和地区上市。1998年美洛昔康片获准在我国进口,1999年国内厂家获准生产美洛昔康原料及片剂,目前也有外用凝胶剂上市。在动物用药方面,美洛昔康 1993年获准用于宠物,1998年获准用于牛,2003年美国批准口服混悬液和注射液用于控制犬骨关节炎引起的疼痛和炎症,2003年 5月,欧盟批准了新的适应症,用于治疗猪的无乳症(MastitisM etritisAgalact

17、ia,MMA)和奶牛乳房炎。1.3.2依托昔布(Etoricoxib/Arcoxia)由 M erck公司研发,为高度选择性 COX-2抑制剂,2002年 4月在英国首次上市,目前已批准用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉骨骼痛、术后疼痛和痛经。与传统 NSAIDs相比,患者胃肠道耐受性好,但长期使用该药的疗效、耐受性以及对心血管系统、皮肤和关节软骨的影响还有待进一步研究证实。目前其用于高钙血症的治疗正在进行 III期临床研究,治疗强直性脊柱炎正在进行 II期临床研究。目前国内尚无同产品批准上市 16。1.3.3Cox189(Lu m iracoxib/Prexige)由 Novatis公司

18、开发。它具有最强的 COX-2选择性和相当短的半衰期(3 4 h)。目前已在英国和其它一些国家批准上市,但尚未在美国上市,主要用于治疗骨关节炎,推荐剂量为每日 100 200 mg。此产品日剂量400 mg获准用于原发性痛经、牙科手术和矫形手术相关的中重度急性疼痛的短期缓解 17。2003年 5月 23日,Cox189片剂在中国申请进口,尚未批准上市。2一氧化氮释放型非甾体抗炎药 39 2005,39(5):36 42/梁先明,等 中国兽药杂志1995年 Elliott等 18报道,一氧化氮(NO)能促进溃疡的愈合。在胃中 NO发挥着多种与 PGs相同的作用,如刺激粘液分泌,维持粘膜的血流量等

19、。在胃微循环中,NO有维持粘膜血流量和防止白细胞粘附作用,可抵消传统 NSAIDs出现的胃肠道副反应。如果在 NSAIDs上引入一个 NO供体,有可能在保证疗效的同时减少副反应的发生。一氧化氮释放型NSAIDs(NO-releasing NSAIDs)就是在上述理论基础上发展起来的一类新型 NSAIDs。一氧化氮释放剂包括硝酸酯、亚硝酸盐、S-巯基谷胱苷肽等一氧化氮供体,目前此类药物中研究较多的有 NO-阿司匹林、NO-萘普生、酮洛芬硝酸丁基酯等,其化学结构见图 4。NO是重要的细胞间信使物质,可调节多种生理机能,但过量的 NO有细胞毒性作用 19,故控制 NO-释放型 NSAIDs在体内NO

20、的释放量和释放速率是此类药物研究的重点。图 4一氧化氮释放型非甾体抗炎药3选择性 5-LOX/COX-2双重抑制剂研究表明,AA的两条代谢途径存在着一定的平衡关系,单纯抑制其中一条代谢途径将会使大量的AA进入另一条代谢途径,当选择性抑制了 COX的活性时,5-LOX代谢产物增加,这些代谢产物可促进炎症的发展,因此研制开发 5-LOX/COX-2双重抑制剂有可能达到协同抗炎的目的。目前研究的选择性5-LOX/COX-2双重抑制剂的代表性药物见图 5。3.1Licofelone(LFL)由德国Merckle公司开发,图 5选择性 5-LOX/COX-2双重抑制剂 40 中国兽药杂志2005,39(

21、5):36 42/梁先明,等是第一个 5-LOX/COX双重抑制剂。动物研究表明,LFL可同时减少 OA 滑膜培养物的 LTB4、PGF2及IL-1的合成,明显延缓关节软骨病变的发展。一项为期 12 周的随机、双盲对照临床研究证实,LFL(200mg,bid)与塞来昔布 200 mg/d的临床疗效相当。另一项长达 52周的研究表明,LFL对 OA的疗效与萘普生相当。现有的临床前和临床初步资料显示,LFL可改善 OA 的临床症状,较其他 NSAIDs胃肠安全性更好,而且有可能延缓或抑制 OA 病变的发展。但 LFL对 OA的利弊仍需要进行更多和更长期的临床和影像学研究来证实 20。目前,该药已在

22、欧洲上市,由于它保留了对 COX-1的部分抑制作用,不仅具有 NSAIDs对心肌的保护作用,而且避免了昔布类(coxibs)药物易发生血管栓塞的危险,因此有望成为传统非选择性 NSAI Ds和 coxibs类的替代药物 21。3.2甲磺酸哒布非隆(Darbufelone Mesylate)由美国 W arner-Lambert公司研制。这种药物也是一种5-LOX/COX-2双重抑制剂,属于噻唑酮双特丁基酚类化合物。目前,该药用于治疗 RA的 期临床研究已经结束,用于 RA和 OA的 期临床研究已开始。本品胃肠道安全性相当好,与疗效确切的 COX-2抑制剂相似 22。2003年 6月 5日,国内

23、厂家研发的哒布非隆片和胶囊已按 1类新药申报临床,尚未批准上市。国内上海先导药业有限公司已成功地开发出了5-LOX/COX-2双重抑制剂先导化合物发现系统,为寻找开发 5-LOX/COX-2双重抑制剂提供了有力的平台。此外,国外正在开发中的此类药物还有盐野义制药公司开发的化合物 S-2474,现正处于 期临床阶段,美国强生公司开发的 RW J-63556,已完成临床前研究。4新适应症的开发由于 NSAI Ds对环氧化酶途径均有不同程度的影响,而此途径已被认为与多种肿瘤,包括结肠直肠癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、妇科肿瘤及血液肿瘤等的发展有关,一些 NSAI Ds预防结肠直肠

24、癌的优异疗效已经被多项研究证实,如已经证实阿司匹林可预防结肠直肠癌,塞来昔布可预防皮肤癌,罗非昔布可预防结肠直肠癌 23。1999年 12月 FDA已批准塞来昔布用于治疗直、结肠家族性腺瘤息肉。舒林酸(Sulindac)应用于家族性腺瘤性息肉病(fam ilial adenomatous polyposis,FAP)患者的治疗,能显著减少息肉的数量,预防结直肠腺瘤的复发 24,25,降低结肠腺癌的发生 26,从而显示出独特的疗效。化合物 JTE-522虽然其抗炎作用的研究已被终止,但据报道,给注射了结肠癌细胞并已扩散到肝脏的小鼠使用 JTE-522,1周 5次,连续 4周,结果表明,JTE-5

25、22有助于减少小鼠肝脏中的癌细胞量,在培养皿中也能防止癌细胞的增殖和扩散,同时也表现出预防结肠癌向其它器官扩散的作用 27。这些研究成果进一步扩展了 NSAI Ds的临床应用范围。5结 语随着对 COX酶学理论的深入研究,活性高、选择性强的 COX-2抑制剂仍将是未来几年 NSAIDs研发的重点,但选择性 COX-2抑制剂究竟要在什么样的环境下长期使用,才能保持较高的心血管安全性,对这个问题目前还不是十分清楚,还有待做进一步深入的研究,并有望进一步揭示 COX-2选择性抑制剂在抗肿瘤等其它方面的治疗作用。随着 NO释放型 NSAIDs和 5-LOX/COX-2双重抑制剂研究的不断深入,期望有更

26、多更好的 NSAI Ds应用于临床。参考文献:1Ferraz J G,Sharkey KA,ReuterBK,et al.Induction of cyclooxyge-nase 1 and 2 in the rat stomach during endotoxem ia:r o le in resist-ance to damage J.Gastroenterology,1997,113(1):195-204.2Baigent C,Patrono C.Se lective cyclooxygenase 2 inhibitors,aspi-rin,andcar diovascular dise

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35、a Institute of Veterinary Drug Control,Beijing100081;2.WeiSheng Phar maceutical Co.Ltd,Shijiazhuang,Hebei050035;3.Beijing Team Academy ofPhar maceutical Science,Beijing100039;China)Abstract:Traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs)are poor selective for cyclooxygenase,so theirclinical

36、 use are li m ited by significant adverse effects.M any new NSAIDs have being come intom arket,such as se-lective COX-2 inhibitors,NO-releasling NSAI Ds,selective 5-LOX/COX-2 dual inhibitors.The research and devel-opment of some representative drugswere reviewed in the article.Key words:nonsteroidal

37、 anti-inflammatory drugs;selective COX-2inhibitors;NO-releasling NSAI Ds;selective 5-LOX/COX-2 dual inhibitors农业部公布新批准的兽用新生物制品和新化学药品 中华人民共和国农业部于 2005年 4月 11日发布第 488号公告,根据 兽药管理条例 和 兽药注册办法 的规定,经审核,批准中国农业科学院哈尔滨兽医研究所申报的猪繁殖与呼吸综合征灭活疫苗(CH-la株)为二类兽用新生物制品,河北安霖制药有限公司申报的新兽药甲基吡啶磷、甲基吡啶磷可湿性粉 10、甲基吡啶磷可湿性粉 50为三类新兽药。同时核发 新兽药注册证书 ,并发布此制品的制造及检验试行规程、质量标准、使用说明书和标签。试行规程和质量标准自发布之日起执行。42 中国兽药杂志2005,39(5):36 42/梁先明,等