精细有机合成单元反应与合成设计第八章课件.ppt

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1、精细有机合成单元反应与合成设计第八章第1页，此课件共75页哦第八章第八章 缩合反应缩合反应第2页，此课件共75页哦第八章第八章 缩合反应缩合反应 缩合一般系指两个或两个以上分子间通过生成新缩合一般系指两个或两个以上分子间通过生成新的碳碳、碳杂原子或杂原子杂原子键，从而形的碳碳、碳杂原子或杂原子杂原子键，从而形成较大的单一分子的反应，缩合反应通常伴随脱去某成较大的单一分子的反应，缩合反应通常伴随脱去某一种简单分子。一种简单分子。1.按参与缩合反应的分子异同；按参与缩合反应的分子异同；2.按缩合反应发生于分子内或分子间；按缩合反应发生于分子内或分子间；3.按缩合反应产物是否成环；按缩合反应产物是否

2、成环；4.按缩合反应的历程；按缩合反应的历程；5.按缩合反应中脱去的小分子。按缩合反应中脱去的小分子。第3页，此课件共75页哦8.1 醛酮缩合反应醛酮缩合反应 含有活泼含有活泼-氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成-羟基醛或羟基醛或-羟基酮的反应统称为羟基酮的反应统称为Aldol缩合反应。缩合反应。Aldol缩合反应一般都采用碱催化法。最常用的缩合反应一般都采用碱催化法。最常用的碱性碱性催化剂催化剂是氢氧化钠水溶液，有时也用到氢氧化钾、是氢氧化钠水溶液，有时也用到氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、氧氧化钙以及醇钠和醇铝等。碳酸钾、氢氧化钡、氧氧化钙以及醇钠和醇铝等。8

3、.1.1 羟醛缩合反应羟醛缩合反应第4页，此课件共75页哦 以乙醛的自身缩合为例，它在碱的作用下先脱质子生成碳以乙醛的自身缩合为例，它在碱的作用下先脱质子生成碳阴离子，后者再与另一分子乙醛中的羰基碳原子发生亲核加成阴离子，后者再与另一分子乙醛中的羰基碳原子发生亲核加成反应而生成反应而生成3-羟基丁醛羟基丁醛(外文名外文名Aldol)。第5页，此课件共75页哦 在酸催化下缩合首先形成正碳离子，然后与另一分子在酸催化下缩合首先形成正碳离子，然后与另一分子发生亲电加成。发生亲电加成。第6页，此课件共75页哦第7页，此课件共75页哦增塑剂增塑剂2-乙基己醇乙基己醇第8页，此课件共75页哦 两种都具有两

4、种都具有-氢的不同的醛，在稀碱催化下，氢的不同的醛，在稀碱催化下，除了同一种醛本身分子间发生醇醛缩合外，相互除了同一种醛本身分子间发生醇醛缩合外，相互之间还可以反应，共生成四种不同产物。例如在之间还可以反应，共生成四种不同产物。例如在稀碱催化作用下乙醛与丙醛作用，生成下列四种稀碱催化作用下乙醛与丙醛作用，生成下列四种产品：产品：第9页，此课件共75页哦第10页，此课件共75页哦第11页，此课件共75页哦 甲醛与含有活泼氢的化台物以及胺进行缩合反应，甲醛与含有活泼氢的化台物以及胺进行缩合反应，结果活泼氢被胺甲基取代。该反应称为氨甲基化反应，结果活泼氢被胺甲基取代。该反应称为氨甲基化反应，也叫迈尼

5、许反应。也叫迈尼许反应。8.1.2 胺甲基化胺甲基化 这种反应一般在水、醇或醋酸溶液中进行，甲醛可由这种反应一般在水、醇或醋酸溶液中进行，甲醛可由多聚甲醛在酸性催化下解聚提供；含活泼氢的化合物可多聚甲醛在酸性催化下解聚提供；含活泼氢的化合物可以是醛、酮、羧酸、酯、酚等，甚至含有芳环体系的活以是醛、酮、羧酸、酯、酚等，甚至含有芳环体系的活泼氢化合物也可以；胺一般是用仲胺的盐酸盐，如二甲泼氢化合物也可以；胺一般是用仲胺的盐酸盐，如二甲胺、六氢吡啶等。胺、六氢吡啶等。第12页，此课件共75页哦第13页，此课件共75页哦 通过此反应可以制备通过此反应可以制备-氨基酮。如苯乙酮与氨基酮。如苯乙酮与甲醛及

6、二甲胺盐酸盐反应可得甲醛及二甲胺盐酸盐反应可得-二甲胺基苯丙酮二甲胺基苯丙酮的盐酸盐。的盐酸盐。第14页，此课件共75页哦第15页，此课件共75页哦抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林第16页，此课件共75页哦8.2 醛酮与羧酸缩合醛酮与羧酸缩合 芳香醛与酸酐在碱性催化剂作用下缩台，生成芳香醛与酸酐在碱性催化剂作用下缩台，生成-芳基丙烯酸类化合物的反应称为铂金芳基丙烯酸类化合物的反应称为铂金(Pekin)反应。反应。也称肉桂酸合成。例如也称肉桂酸合成。例如第17页，此课件共75页哦 该反应使用的碱性催化剂一般是与酸酐相应的脂肪该反应使用的碱性催化剂一般是与酸酐相应的脂肪酸盐，其碱性较弱，酸酐中的酸盐，

7、其碱性较弱，酸酐中的-氢原子氢原子活性也较弱，所以肉桂酸合成反应时间较长，温度较活性也较弱，所以肉桂酸合成反应时间较长，温度较高高(150200)，产率不够理想。，产率不够理想。第18页，此课件共75页哦第19页，此课件共75页哦 若采用芳醛和丙二酸在有机碱的催化作用下进行缩若采用芳醛和丙二酸在有机碱的催化作用下进行缩合，则由于丙二酸中亚甲基上的氢原子较活泼，可以在合，则由于丙二酸中亚甲基上的氢原子较活泼，可以在较低温度下顺利进行缩合，产率很高。较低温度下顺利进行缩合，产率很高。例如，胡椒醛与丙二酸在吡啶及六氢吡啶的催化作用例如，胡椒醛与丙二酸在吡啶及六氢吡啶的催化作用下生成胡椒丙烯酸，产率达

8、下生成胡椒丙烯酸，产率达8590。第20页，此课件共75页哦第21页，此课件共75页哦 尽管肉桂酸合成存在一定的缺点，但由于肉桂酸合尽管肉桂酸合成存在一定的缺点，但由于肉桂酸合成法原料便宜易得，所以在工业生产上还经常使用。成法原料便宜易得，所以在工业生产上还经常使用。例如糠醛与乙酸酐在乙酸钠的催化作用下，经肉桂例如糠醛与乙酸酐在乙酸钠的催化作用下，经肉桂酸合成可制得酸合成可制得呋喃丙烯酸呋喃丙烯酸，是医治血吸虫病的呋喃丙，是医治血吸虫病的呋喃丙胺药物的原料。胺药物的原料。第22页，此课件共75页哦 又如香豆素，它是至要的香料，也是利用肉桂又如香豆素，它是至要的香料，也是利用肉桂酸合成法制取的。

9、水杨醛与乙酸酐在乙酸钠的作用酸合成法制取的。水杨醛与乙酸酐在乙酸钠的作用下，仅一步反应得到香豆素，即香豆酸的内酯。下，仅一步反应得到香豆素，即香豆酸的内酯。第23页，此课件共75页哦8.2.2 醛酮与醛酮与-卤代羧酸酯缩合卤代羧酸酯缩合 醛或酮在强碱醛或酮在强碱(如醇钠、氨基钠等如醇钠、氨基钠等)的作用下，的作用下，和和-卤代酸酯反应，缩合生成卤代酸酯反应，缩合生成，-环氧羧酸酯，这个环氧羧酸酯，这个反应称达村斯反应。反应称达村斯反应。第24页，此课件共75页哦第25页，此课件共75页哦 ，-环氧羧酸酯的酯基在很温和的条件下便可水环氧羧酸酯的酯基在很温和的条件下便可水解除去，生成相应的解除去，

10、生成相应的，-环氧羧酸。该酸很不稳定，环氧羧酸。该酸很不稳定，受热后失去二氧化碳，变为醛或酮的烯醇。因此，在受热后失去二氧化碳，变为醛或酮的烯醇。因此，在制备醛酮时有一定的用途。制备醛酮时有一定的用途。第26页，此课件共75页哦第27页，此课件共75页哦8.3 醛酮与醇缩合反应醛酮与醇缩合反应 醛或酮在酸性催化剂作用下，很容易和两分子醇缩醛或酮在酸性催化剂作用下，很容易和两分子醇缩合，并失水变为缩醛或缩酮类化合物。合，并失水变为缩醛或缩酮类化合物。第28页，此课件共75页哦第29页，此课件共75页哦 环状缩酮环状缩酮第30页，此课件共75页哦前列腺素前列腺素E2前列腺素前列腺素E2缩酮缩酮第3

11、1页，此课件共75页哦四、四、Witting反应（维狄希反应）反应（维狄希反应）叶立德（音译Ylide）：就是正负电荷在相邻原子的内盐。磷叶立德Witting试剂 Witting反应：Witting试剂与醛、酮的反应。特点：具有高度选择性而不发生重排。C=O转变为C=C。烯烃中双键的位置可由醛、酮分子中羰基位置确定。主要用途是合成烯烃类化合物。烯烃的立体化学即顺、反异构体不能准确预测。第32页，此课件共75页哦第33页，此课件共75页哦 魏悌希（魏悌希（魏悌希（魏悌希（WittigWittig）发现的此反应对有机合成作出了巨大的贡献，特）发现的此反应对有机合成作出了巨大的贡献，特）发现的此反应

12、对有机合成作出了巨大的贡献，特）发现的此反应对有机合成作出了巨大的贡献，特别是在维生素类化合物的合成中具有重要的意义，为此他获得了别是在维生素类化合物的合成中具有重要的意义，为此他获得了别是在维生素类化合物的合成中具有重要的意义，为此他获得了别是在维生素类化合物的合成中具有重要的意义，为此他获得了19791979年年年年的诺贝尔化学奖（的诺贝尔化学奖（的诺贝尔化学奖（的诺贝尔化学奖（19451945年年年年4343岁发现，岁发现，岁发现，岁发现，19531953年系统的研究了魏悌希反年系统的研究了魏悌希反年系统的研究了魏悌希反年系统的研究了魏悌希反应，应，应，应，8282岁获奖）。岁获奖）。岁

13、获奖）。岁获奖）。第34页，此课件共75页哦8.4 酯缩合反应酯缩合反应 酯缩酯缩合反应系指以羧酸酯为亲电试剂，在碱性催化剂合反应系指以羧酸酯为亲电试剂，在碱性催化剂作用下，与含活泼甲基或亚甲基羰基化合物的负碳离子缩作用下，与含活泼甲基或亚甲基羰基化合物的负碳离子缩合而生成合而生成-羰羰基类化合物的反应，总称为基类化合物的反应，总称为克莱森缩合反克莱森缩合反应应。第35页，此课件共75页哦 典型典型实实例是两分子乙酸乙例是两分子乙酸乙酯酯在无水乙醇在无水乙醇钠钠的催的催化作用下化作用下缩缩合，生成乙合，生成乙酰酰乙酸乙乙酸乙酯酯。酯酯缩酯酯缩合可分合可分为为同同酯酯自身自身缩缩合和异合和异酯酯

14、交叉交叉缩缩合两合两类类。（1）同）同酯酯自身自身缩缩合合第36页，此课件共75页哦反应机理反应机理第37页，此课件共75页哦 只有一个只有一个只有一个只有一个-H-H，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。第38页，此课件共75页哦在强碱作用下酯缩合的反应机理在强碱作用下酯缩合的反应机理在强碱作用下酯缩合的反应机理在强碱作用下酯缩合的反应机理第39页，此课件共75页哦（2）异酯交叉缩合）异酯交叉缩合 两种不同的酯，其中一个不含两种不同的酯，其中一个不含-H。第40页，此课件共75页

15、哦 （3）分子内酯缩合（）分子内酯缩合（Dieckmann缩合）缩合）建立五、六元脂环系建立五、六元脂环系第41页，此课件共75页哦第42页，此课件共75页哦 环化方向环化方向 含两种不同含两种不同-H时时,酸性较大的酸性较大的-H优优先被碱夺去。先被碱夺去。第43页，此课件共75页哦狄狄 克克 曼曼 酯酯 缩缩 合合 反反 应应 二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。酯缩合反应称为狄克曼酯缩合

16、。实例实例 1第44页，此课件共75页哦实例实例 2实例实例 3第45页，此课件共75页哦（4）酮）酮 酯酯 缩缩 合合从理论上分析，有可能生成四种化合物。从理论上分析，有可能生成四种化合物。第46页，此课件共75页哦 1mol酮与酮与1mol酯进行混合缩合，就得到酯进行混合缩合，就得到-二二酮类化合物。酮类化合物。因为酮的因为酮的-活泼氢一般比酯的活泼氢一般比酯的-活泼活泼氢活泼，氢活泼，故在碱性催化剂作用下，酮应首先形故在碱性催化剂作用下，酮应首先形成负碳离子，然后与酯的碳基进行亲核加成，成负碳离子，然后与酯的碳基进行亲核加成，缩合反应的结果是酮的缩合反应的结果是酮的-碳原子酰基化。碳原子

17、酰基化。酮的酮的-H比酯的比酯的-H活泼。活泼。第47页，此课件共75页哦NaHEtO-EtO-NaHH2OH2OH2OH2O-CO第48页，此课件共75页哦实例实例 4实例实例 5发生分子内酮酯缩合时发生分子内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。总是倾向于形成五元环、六元环。第49页，此课件共75页哦 凡有酯参与的缩合反应统称凡有酯参与的缩合反应统称Claisen酯缩合反应。酯缩合反应。两分子酯在碱作用下失去一分子醇形成两分子酯在碱作用下失去一分子醇形成-羰基酯羰基酯。酯缩合酯缩合(Claisen酯缩合酯缩合)反应反应 1)酯缩合酯缩合 第50页，此课件共75页哦第51页，此课件共75

18、页哦2）交叉酯缩合）交叉酯缩合 3）分子内酯缩合（）分子内酯缩合（Dieckmann缩合）缩合）建立五、六元脂环系建立五、六元脂环系 两种不同的酯，其中一个不含两种不同的酯，其中一个不含-H。第52页，此课件共75页哦 环化方向环化方向 含两种不同含两种不同-H时时,酸性较大的酸性较大的-H优先被碱夺去。优先被碱夺去。第53页，此课件共75页哦酮的酮的-H比酯的比酯的-H活泼。活泼。4)酮酯缩合酮酯缩合第54页，此课件共75页哦 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）：芳醛在含水乙醇中，羟烷基化（安息香缩合）：芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成以氰化钠（钾）为催化

19、剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基羟基酮。酮。机理机理（关键：如何来制造一个碳负离子）关键：如何来制造一个碳负离子）一、安息香缩合一、安息香缩合8.5 其他缩合其他缩合第55页，此课件共75页哦第56页，此课件共75页哦 当当R R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的-羟基羟基酮酮,能与苯甲醛反应生成不对称的能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮羟基酮.如：如：第57页，此课件共75页哦 醛或酮与醛或酮与-卤代酸酯卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反和锌在惰性溶剂中反应，水解后得到应，水解后得到-羟基酸酯。羟基酸酯。Reformatsky（雷福尔马特斯基）（雷福尔

20、马特斯基）反应反应第58页，此课件共75页哦机理机理第59页，此课件共75页哦第60页，此课件共75页哦二、与格氏试剂加成二、与格氏试剂加成 格氏试剂是较强的亲核试剂，非常容易与醛、酮格氏试剂是较强的亲核试剂，非常容易与醛、酮进行加成反应，加成的产物不必分离便可直接水解生进行加成反应，加成的产物不必分离便可直接水解生成相应的醇。这是实验室制备醇常用的方法。成相应的醇。这是实验室制备醇常用的方法。第61页，此课件共75页哦制伯醇制伯醇制伯醇制伯醇在格氏试剂烃基上增加一个碳原子在格氏试剂烃基上增加一个碳原子 在格氏试剂烃基上一次增加两个碳原子在格氏试剂烃基上一次增加两个碳原子 第62页，此课件共7

21、5页哦制仲醇制仲醇制仲醇制仲醇b.甲酸酯与格氏试剂反应甲酸酯与格氏试剂反应醛活性大于酯。醛活性大于酯。甲酸酯甲酸酯 格氏试剂格氏试剂=1 2（mol)第63页，此课件共75页哦c.一取代环氧乙烷与格氏试剂反应一取代环氧乙烷与格氏试剂反应制叔醇制叔醇制叔醇制叔醇a.格氏试剂与酮反应格氏试剂与酮反应b.格氏试剂与羧酸酯反应格氏试剂与羧酸酯反应第64页，此课件共75页哦例例例例第65页，此课件共75页哦 一氧化碳一氧化碳和和氢氢与与烯烃烯烃在在催化剂催化剂的存在和压力下生成比原来所用的存在和压力下生成比原来所用烯烃多一个烯烃多一个碳原子碳原子的脂肪醛的过程，所以又称的脂肪醛的过程，所以又称“醛化（反

22、应）醛化（反应）”或或“氢甲酰化反应氢甲酰化反应”hydroformylation）。）。三、羰基合成三、羰基合成第66页，此课件共75页哦 有有活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物形成的碳负离子，对形成的碳负离子，对，-不饱和羰基不饱和羰基化合物的碳碳双键的亲核加成，是活泼亚甲基化物烷基化的化合物的碳碳双键的亲核加成，是活泼亚甲基化物烷基化的一种重要方法，该反应称为一种重要方法，该反应称为Michael反应。反应。四、四、Michael反应反应迈克尔加成反应迈克尔加成反应 其中其中X、Y、Z为吸电子基，如一为吸电子基，如一NO2、一、一CN、一、一COOR、一、一CHO、一、一COR等。等。第6

23、7页，此课件共75页哦机理机理第68页，此课件共75页哦 甲醛甲醛(或其他醛或其他醛)与烯烃在酸催化下缩合成与烯烃在酸催化下缩合成1，3-二二醇或其环状缩醛醇或其环状缩醛(1，3-二氧六环二氧六环)的反应称普林斯的反应称普林斯(Prins)反应：反应：1.普林斯普林斯(Prins)缩合缩合8.5 烯键参与的缩合反应烯键参与的缩合反应第69页，此课件共75页哦第70页，此课件共75页哦如果用如果用HCl作催化剂则生成作催化剂则生成第71页，此课件共75页哦8.5.2 8.5.2 环加成反应环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应（双烯合成）反应（双烯合成）第72页，此课件共75

24、页哦 反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：子基团的亲双烯体的活性高。如：第73页，此课件共75页哦第74页，此课件共75页哦 又称又称闭环闭环反反应应或或环环合反合反应应特点特点(A)成成环缩环缩合形成的新合形成的新环环大多是具有芳香性的六元碳大多是具有芳香性的六元碳环环以及五元和六元的以及五元和六元的杂环杂环，这这些些环环比比较稳较稳定，容易形成。定，容易形成。(B)大多数大多数环环合反合反应应在形成在形成环环状状结结构构时时，总总是脱落某些是脱落某些简单简单小分子。小分子。(C)常常需要添加常常需要添加缩缩合合剂剂。如，脱水。如，脱水环环合常在合常在浓浓硫硫酸介酸介质质下下进进行。行。(D)为为易于分子内易于分子内闭环闭环反反应应，反，反应应物分子适当位置上必物分子适当位置上必须须有反有反应应性基性基团团。8.6 成环缩合成环缩合第75页，此课件共75页哦