发育毒性与胚胎毒性.ppt

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1、关于发育毒性和胚胎毒性第一张，PPT共五十七页，创作于2022年6月第一节第一节 生殖毒性生殖毒性第二张，PPT共五十七页，创作于2022年6月生殖毒性（生殖毒性（reproduction toxicityreproduction toxicity）是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对后是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎代的影响。故包括对父母双方和对胚胎/胎儿、胎儿、新生儿的损害。新生儿的损害。第三张，PPT共五十七页，创作于2022年6月1.1.外源化学物对雄性生殖系统的损害外源化学物对雄性生殖系统的损害对雄性生殖系统的直接影响对雄性生殖系统的直接影响 棉酚

2、、重金属、有机氯杀虫剂、有机磷杀虫剂、棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。干扰睾丸的功能及结构。第四张，PPT共五十七页，创作于2022年6月对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响 干扰下丘脑垂体睾丸轴的正常功能，主要影干扰下丘脑垂体睾丸轴的正常功能，主要影响促性腺释放激素的释放。响促性腺释放激素的释放。第五张，PPT共五十七页，创作于2022年6月2.2.外源化学物对雌性生殖系统的损害外源化学物对雌性生殖系统的损害对卵巢的直接影响：对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩导致卵巢萎缩干扰下丘脑垂体性腺轴：苯及同系物干干扰下丘脑垂

3、体性腺轴：苯及同系物干扰下丘脑，作用于垂体卵巢系统，引起雌性扰下丘脑，作用于垂体卵巢系统，引起雌性生殖系统功能异常。生殖系统功能异常。第六张，PPT共五十七页，创作于2022年6月第二节第二节 发育毒性发育毒性第七张，PPT共五十七页，创作于2022年6月发育毒性（发育毒性（developmental toxicity）：）：指出生前经父体和指出生前经父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在或母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前子代到达成体之前出现的有害作用出现的有害作用。包括包括 结构畸形结构畸形（structural abnormality）生长迟缓生长迟缓（growth ret

4、ardation）功能障碍功能障碍（functional deficiency）胚胎死亡胚胎死亡（embryo death）一、基本概念一、基本概念第八张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 胚胎毒性胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性理化：通常是指外源性理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长迟缓、表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。第九张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 胎儿毒性胎儿

5、毒性(fetotoxicity)：指：指器官形成期结束后器官形成期结束后的因素的因素引发的任何毒性表现引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、骨化迟包括死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚胎，在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚胎，所以使用所以使用胚胎胚胎-胎儿毒性胎儿毒性更恰当。更恰当。第十张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 出出生生缺缺陷陷 （birth defect）：是是指指婴婴儿儿出出生生前前即已形成的发育障碍。即已形成的发育障碍。包括：包括：形态结构异常：畸形形

6、态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常和行为的异常第十一张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 畸形畸形(malformation)(malformation)：指出生前因素引起发育指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷(异常异常)，对发育、生长、生理功能、生育力和（或）寿，对发育、生长、生理功能、生育力和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也可能不能存活。命可产生有害影响，可以存活也可能不能存活。第十二张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 致致畸畸作作用用(teratogenic(te

7、ratogenic effect)effect)：均均指指在在妊妊娠娠期期（出出生生前前）接接触触外外源源性性理理化化因因素素引引起起后后代代结结构构畸畸形的特性或作用。形的特性或作用。致致畸畸作作用用所所表表现现的的形形态态结结构构异异常常，在在出出生生后后立即可被发现。立即可被发现。第十三张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 致致畸畸物物(teratogen)(teratogen)：凡凡在在一一定定剂剂量量下下，能能通通过过母母体体对对胚胚胎胎或或胎胎儿儿正正常常发发育育过过程程造造成成干干扰扰，使使子子代代出出生生后后具具有有畸畸形形的的化化合合物物称称为为致致畸畸物物或或致畸原。

8、致畸原。第十四张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 发育毒物（发育毒物（developmental toxicantdevelopmental toxicant）:能造成发能造成发育毒性的物质，发育毒物应是在未诱发母体毒性的育毒性的物质，发育毒物应是在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质剂量下产生发育毒性的物质第十五张，PPT共五十七页，创作于2022年6月二、发育各阶段发育毒性作用的特点二、发育各阶段发育毒性作用的特点包括：（一）着床前期包括：（一）着床前期 （二）器官形成期（二）器官形成期 （三）胎儿期（三）胎儿期 （四）围生期和出生后的发育期（四）围生期和出生后的发育期卵子受精

9、后一直至出生为止，都称为孕体卵子受精后一直至出生为止，都称为孕体(conceptus)(conceptus)第十六张，PPT共五十七页，创作于2022年6月着床前期发育毒性着床前期发育毒性从受精算起，到完成着床之前（人类为从受精算起，到完成着床之前（人类为11-1211-12天，啮天，啮齿类动物为前齿类动物为前6 6天）；天）；通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，即着床前丢失即着床前丢失 ；也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环氧己烷、也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环氧己烷、甲基亚硝脲等。甲基亚硝脲等。第十七张，PPT共五十七页，创作于

10、2022年6月器官形成期（胚胎发育期）器官形成期（胚胎发育期）在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官发生期，在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官发生期，一般称为危险期一般称为危险期(critical period)或关键期或关键期。人是人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计算，周；在常用试验动物中，自受精日计算，大鼠器官发生期约为大鼠器官发生期约为917天，小鼠器官发生期为天，小鼠器官发生期为7.516天，家兔为天，家兔为1120天。天。第十八张，PPT共五十七页，创作于2022年6月在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形态结构在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形态结构异常

11、；也有可能发生胚胎死亡、生长迟缓。异常；也有可能发生胚胎死亡、生长迟缓。第十九张，PPT共五十七页，创作于2022年6月发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器官发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特别敏发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特别敏感的时间，即感的时间，即“靶窗靶窗”(target window)(target window)。如大鼠器官发生期为受精后如大鼠器官发生期为受精后9 91717天，但眼的最敏天，但眼的最敏感期为受孕后感期为受孕后9 9天，心脏和主动脉弓约为天，心脏和主动脉弓约为9 91010天之间。天之间。第二十张，P

12、PT共五十七页，创作于2022年6月同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。如将大量维生素如将大量维生素A在受精后第在受精后第8天给予大鼠，天给予大鼠，主要出现骨骼畸形；如在第主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱发天给予，则诱发腭裂腭裂。第二十一张，PPT共五十七页，创作于2022年6月胎儿期胎儿期 器官形成结束后器官形成结束后(以硬颚闭合为标志以硬颚闭合为标志)即进入即进入胎儿期胎儿期(人类从人类从56-5856-58天起天起)，直到分娩。，直到分娩。特点：以组织

13、分化、生长和生理学的成熟为主特点：以组织分化、生长和生理学的成熟为主第二十二张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 最容易表现的发育毒性是最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的功生长迟缓、特异的功能障碍能障碍（如神经、内分泌以及免疫系统机能的（如神经、内分泌以及免疫系统机能的改变）、改变）、经胎盘致癌经胎盘致癌和偶见和偶见死胎死胎。第二十三张，PPT共五十七页，创作于2022年6月胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎发生。胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎发生。第二十四张，PPT共五十七页，创作于2022年6月围生期和出生后

14、的发育期围生期和出生后的发育期发育免疫毒性发育免疫毒性 妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会严妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会严重影响出生后重影响出生后T T细胞、细胞、B B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢和功能。归巢和功能。第二十五张，PPT共五十七页，创作于2022年6月发育神经毒性发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿；妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿；妊娠期安定暴露对妊娠期安定暴露对F1 F1 代大鼠有一定的发育及神经代大鼠有一定的发育及神经行为毒性行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为发育滞后等。表现为早期生理发育和神经行为发育滞后等。第二十

15、六张，PPT共五十七页，创作于2022年6月儿童期肿瘤儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如许多围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、神经母细儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都可能与出生前因胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体素有关，因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。发生不全，免疫监视功能低。第二十七张，PPT共五十七页，创作于2022年6月三、母体毒性三、母体毒性母体毒性作用母体毒性作用(mat

16、ernal toxicity)母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡亡第二十八张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 轻轻度度母母体体中中毒毒的的表表现现应应限限于于母母体体体体重重下下降降，正正常常增增长长受受到到抑抑制制。抑抑制制程程度度，不不超超过过不不接接触触受受试试物物对对照照组组动动物物的的10%10%。严严重重母母体体中中毒毒可可出出现现体体重重增增长长大大幅幅度度抑抑制制、持持久久性性呕呕

17、吐吐、过过度度安安静静或或活活动动过过度度、呼呼吸吸困困难难、生生育育机机能能明明显显受受损及其它中毒症状，甚至死亡。损及其它中毒症状，甚至死亡。母体毒性作用可分为母体毒性作用可分为第二十九张，PPT共五十七页，创作于2022年6月母体毒性作用与致畸作用关系母体毒性作用与致畸作用关系 1.1.具具有有致致畸畸作作用用，但但无无母母体体毒毒性性出出现现，称称为为非非共共效效应应致致畸畸物物(non-coeffective teratogen)(non-coeffective teratogen)此此种种外外源源化化学学物物的的致致畸畸作作用用具具有有特特定定的的作作用用机机理理，与与母母体毒性无

18、关。如反应停致畸作用较强，应特别注意。体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应特别注意。第三十张，PPT共五十七页，创作于2022年6月2.2.出出现现致致畸畸作作用用的的同同时时也也表表现现母母体体毒毒性性。称称为为共共效效应应致致畸畸物物(coeffective teratogen)(coeffective teratogen)此此种种受受试试物物可可能能既既对对胚胚胎胎有有特特定定的的致致畸畸机机理理，同同时时也也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系对母体具有损害作用，但二者并无直接联系 3.3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用仅具有母体毒性，但不具有致畸作用 第三十一张，PPT共五十七页

19、，创作于2022年6月4.4.在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用 应应在在动动物物可可能能耐耐受受条条件件下下，最最大大限限度度地地增增加加剂剂量量，使使其其远远远远高高于于人人类类或或其其它它动动物物实实际际可可能能接接触触的的水水平平，如如仍仍未未出现致畸作用，才可做出结论。出现致畸作用，才可做出结论。母体毒性与致畸作用的剂量关系之间，并无固定比母体毒性与致畸作用的剂量关系之间，并无固定比值；一般情况下，致畸作用剂量较母体毒性作用剂量值；一般情况下，致畸作用剂量较母体毒性作用剂量为低为低第三十二张，PPT共五十七页，创作于2022年

20、6月第六节第六节 发育毒性和致畸作用发育毒性和致畸作用 试验与评价试验与评价第三十三张，PPT共五十七页，创作于2022年6月一、一般生殖毒性试验一、一般生殖毒性试验为为FDAFDA提出的提出的“三段试验三段试验”中的中的I I段：段：雌雄性交配前雌雄性交配前分别给药分别给药1414天和天和6060天天 (分别相当于卵子和精子发育分别相当于卵子和精子发育的一个多周期的一个多周期),),雌鼠受孕后继续给药至器官发生期末雌鼠受孕后继续给药至器官发生期末,孕期孕期2020天处死孕鼠天处死孕鼠,剖腹检查子宫和胎鼠剖腹检查子宫和胎鼠.研究对研究对成年雌雄性生殖功能、配子的发生及成熟、交配行成年雌雄性生殖

21、功能、配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响。为、受精、着床前的发育和着床的影响。第三十四张，PPT共五十七页，创作于2022年6月二、二、传统常规致畸试验（致畸试验）传统常规致畸试验（致畸试验）相当于美国相当于美国FDAFDA致畸和繁殖毒性三阶段试验的致畸和繁殖毒性三阶段试验的第二段第二段(phase II)(phase II)；传统致畸试验是评价孕体在胚胎发育期传统致畸试验是评价孕体在胚胎发育期(器官器官形成期形成期)接触受检物的有害影响。接触受检物的有害影响。第三十五张，PPT共五十七页，创作于2022年6月致畸作用是发育毒性中最重要的一种表现，所以致畸作用是发育毒性

22、中最重要的一种表现，所以外来化合物发育毒性的评定，主要是通过致畸试外来化合物发育毒性的评定，主要是通过致畸试验；验；在致畸试验中除可观察到出生幼仔畸形外，也可在致畸试验中除可观察到出生幼仔畸形外，也可同时发现生长发育迟缓和胚胎致死；同时发现生长发育迟缓和胚胎致死；传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法。畸作用的标准方法。第三十六张，PPT共五十七页，创作于2022年6月试验设计试验设计动物选择动物选择 剂量和分组剂量和分组 给药时期给药时期 给药途径给药途径 其他其他第三十七张，PPT共五十七页，创作于2022年6月(一一)动物选择

23、动物选择1.选择动物原则选择动物原则最好能符合以下标准最好能符合以下标准 (1)(1)胎盘的结构和功能尽可能与人或其它生产胎盘的结构和功能尽可能与人或其它生产实践中的动物一致实践中的动物一致 (2)(2)妊娠过程较短、每窝产仔数较多妊娠过程较短、每窝产仔数较多 (3)(3)自发畸形率低自发畸形率低第三十八张，PPT共五十七页，创作于2022年6月2.选择动物的种类选择动物的种类致畸试验通常选用两种哺乳动物致畸试验通常选用两种哺乳动物 一种是啮齿类，一般首先考虑大鼠，其次是小鼠；另一种一种是啮齿类，一般首先考虑大鼠，其次是小鼠；另一种是家兔是家兔 雌性用性成熟的，未交配过的动物雌性用性成熟的，未

24、交配过的动物第三十九张，PPT共五十七页，创作于2022年6月3.3.动物数量动物数量每组动物数足以对实验数据进行有意义的解释每组动物数足以对实验数据进行有意义的解释 对大鼠、小鼠，一般是每个剂量组用对大鼠、小鼠，一般是每个剂量组用16-2016-20只；只；家兔，一般是每个剂量组用家兔，一般是每个剂量组用8-128-12只；只；对较大的动物，如狗、灵长类动物，则每组动物数可少对较大的动物，如狗、灵长类动物，则每组动物数可少些些。第四十张，PPT共五十七页，创作于2022年6月(二二)剂量和分组剂量和分组应最少设应最少设3 3个剂量组，另设对照组个剂量组，另设对照组 最最高高剂剂量量组组：可可

25、以以引引起起母母体体轻轻度度中中毒毒，即即进进食食量量减减少少、体体重重减减轻、死亡不超过轻、死亡不超过10%10%；最低剂量组：不应观察到任何中毒症状；最低剂量组：不应观察到任何中毒症状；中中间间剂剂量量组组：可可以以允允许许母母体体出出现现某某些些极极轻轻微微中中毒毒症症状状。其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。第四十一张，PPT共五十七页，创作于2022年6月亚急性毒性试验的最大耐受剂量作为致畸试验的最高亚急性毒性试验的最大耐受剂量作为致畸试验的最高剂量，以其剂量，以其1/301/30为最低剂量为最低剂量 以以LD50LD50的的1/2-1/31/

26、2-1/3为最高剂量，为最高剂量，LD50LD50的的1/30-1/501/30-1/50为最为最低剂量低剂量 人体或实践中动物实际接触量人体或实践中动物实际接触量可供剂量设计参考的数据有可供剂量设计参考的数据有3 3方面：方面：第四十二张，PPT共五十七页，创作于2022年6月(三三)给药时期给药时期 给药时期的正确与否是致畸试验成败的给药时期的正确与否是致畸试验成败的关键之一。不同物种的动物，器官形成期不关键之一。不同物种的动物，器官形成期不同。给药时期应包括器官形成期的主要阶段。同。给药时期应包括器官形成期的主要阶段。第四十三张，PPT共五十七页，创作于2022年6月大鼠大鼠小鼠小鼠兔兔

27、交配交配90d90d 120d120d60d60d 90d90d成年未交配过成年未交配过着床期着床期孕孕 d4d4 d5d5孕孕 d5d5 d6d6孕孕 d7d7 d8d8染毒期染毒期孕孕 d7d7 d16d16孕孕 d6d6 d15d15孕孕 d6d6 d18d18处死期处死期孕孕 d20d20孕孕 d28d28孕孕 d29d29致畸试验日程致畸试验日程第四十四张，PPT共五十七页，创作于2022年6月(四四)给药途径给药途径 原则上是依据受检物的性质及人类和其它动原则上是依据受检物的性质及人类和其它动物可能接触的方式等情况而定，可经呼吸道、物可能接触的方式等情况而定，可经呼吸道、经口、经皮

28、、腹腔注射或静脉注射等经口、经皮、腹腔注射或静脉注射等第四十五张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 致畸试验，一般应在春秋两季进行。因为在这两个致畸试验，一般应在春秋两季进行。因为在这两个季节气候比较适宜，动物受孕率较高，其他季节在保持季节气候比较适宜，动物受孕率较高，其他季节在保持恒温和光线适宜的标准动物房内合笼，受孕率也可能较恒温和光线适宜的标准动物房内合笼，受孕率也可能较高。高。(五五)其他其他第四十六张，PPT共五十七页，创作于2022年6月六、观察指标六、观察指标外观检查：头部、躯干部和四肢外观检查：头部、躯干部和四肢骨骼检查：茜素红染色，囟门大小，头骨、脊柱骨、四骨骼检查：茜

29、素红染色，囟门大小，头骨、脊柱骨、四 肢骨、肋骨、胸骨等肢骨、肋骨、胸骨等内脏检查：内脏检查：Bouins液固定液固定2周后检查周后检查取出子宫，称取子宫、胎盘和活胎的重量，记录黄体数、取出子宫，称取子宫、胎盘和活胎的重量，记录黄体数、着床数、活胎数、死胎数及吸收胎数（大鼠和家兔）着床数、活胎数、死胎数及吸收胎数（大鼠和家兔）第四十七张，PPT共五十七页，创作于2022年6月（七）结果分析与评价（七）结果分析与评价畸畸胎胎总总数数：每每一一活活产产幼幼仔仔出出现现一一种种或或一一种种以以上上畸畸形形均均作作为为一个畸胎一个畸胎 ；畸畸形形总总数数：在在同同一一幼幼仔仔每每出出现现一一种种畸畸形

30、形，即即作作为为一一个个畸畸形形；如如出出现现二二种种或或二二个个畸畸形形，则则作作为为二二个个畸畸形形计计，并并依依此类推；此类推；计算时还要对剂量效应（反应）关系加以分析。计算时还要对剂量效应（反应）关系加以分析。第四十八张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 即即根根据据出出现现的的畸畸形形总总数数，计计算算每每个个活活产产幼幼仔仔出出现现的的畸畸形形平平均均数数。对对较较为为重重要要的的畸畸形形，还还可可分分别别单单独进行计数。独进行计数。（1 1）活产幼仔平均畸形出现数）活产幼仔平均畸形出现数活产幼仔平均畸形活产幼仔平均畸形出现数出现数畸形总数畸形总数活产幼仔总数活产幼仔总数=1

31、00%第四十九张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 即即作作为为畸畸胎胎的的幼幼仔仔在在活活产产幼幼仔仔总总数数中中所所占的百分率占的百分率。（2 2）畸形出现率）畸形出现率畸胎出现率畸胎出现率出现畸形的胎仔总数出现畸形的胎仔总数活产胎仔总数活产胎仔总数=100%第五十张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 即即出出现现畸畸形形胎胎仔仔的的母母体体在在妊妊娠娠母母体体总总数数中中所所占占的的百百分分率率。计计算算出出现现畸畸形形母母体体数数时时，同同一一母母体体无无论论出出现现多多少少畸畸形形胎仔或多少种畸形，一律按一个出现畸胎的母体计算胎仔或多少种畸形，一律按一个出现畸胎的母体计算

32、 （3 3）母体畸胎出现率）母体畸胎出现率母体畸胎出现率母体畸胎出现率出现畸胎的母体数出现畸胎的母体数妊娠母体数妊娠母体数=100%第五十一张，PPT共五十七页，创作于2022年6月三、围生期毒性试验三、围生期毒性试验 即美国的即美国的IIIIII段试验，目的是评价药物于孕后期至断乳之段试验，目的是评价药物于孕后期至断乳之间给予孕鼠、哺乳鼠和胎儿潜在的不良作用。间给予孕鼠、哺乳鼠和胎儿潜在的不良作用。试验大鼠于孕期试验大鼠于孕期1515天开始给药至生产后天开始给药至生产后2828天为止。围生天为止。围生期试验其它方面与一般生殖毒性试验大致相同，但孕鼠处期试验其它方面与一般生殖毒性试验大致相同，

33、但孕鼠处死时间是在断乳期末（大鼠产后死时间是在断乳期末（大鼠产后2828天），故只检查新生仔。天），故只检查新生仔。第五十二张，PPT共五十七页，创作于2022年6月 观察指标：出生存活率、观察指标：出生存活率、4 4天存活率、天存活率、2121天存活率，出牙、开天存活率，出牙、开眼、睾丸下降、阴道开口；行为反射指标：平面翻正、悬崖回眼、睾丸下降、阴道开口；行为反射指标：平面翻正、悬崖回避、负趋地性、听觉惊愕、空中翻正、视觉定向等。避、负趋地性、听觉惊愕、空中翻正、视觉定向等。对新药品的评价以上三个试验是必须的。对新药品的评价以上三个试验是必须的。第五十三张，PPT共五十七页，创作于2022年

34、6月交配前交配前交配交配孕期孕期哺乳期哺乳期断乳后断乳后一般生殖一般生殖毒性试验毒性试验围生期毒性试验围生期毒性试验致畸试验致畸试验三段生殖发育毒性试验给药时间比较（颜色部位为给药时期）三段生殖发育毒性试验给药时间比较（颜色部位为给药时期）第五十四张，PPT共五十七页，创作于2022年6月四、繁殖试验四、繁殖试验 评价化学物对亲代生殖和后代的发育与生殖的评价化学物对亲代生殖和后代的发育与生殖的影响。分为一代和多代生殖试验。影响。分为一代和多代生殖试验。多代生殖试验可以弥补三段生殖毒性试验中未能多代生殖试验可以弥补三段生殖毒性试验中未能观察生殖毒性在子代表现的不足。更符合生物长期低观察生殖毒性在

35、子代表现的不足。更符合生物长期低剂量接触的情况。例如食品添加剂、微量金属、农药剂量接触的情况。例如食品添加剂、微量金属、农药及环境污染物等的长期接触。及环境污染物等的长期接触。我国对食品和农药的管理中包括此试验。我国对食品和农药的管理中包括此试验。第五十五张，PPT共五十七页，创作于2022年6月多代繁殖试验包括两代或三代繁殖试验。多代繁殖试验包括两代或三代繁殖试验。两代繁殖试验较多。常用大鼠试验。两代繁殖试验较多。常用大鼠试验。雄鼠给予受试物雄鼠给予受试物6060天，雌鼠给予受试物天，雌鼠给予受试物1515天，然后开始交配。雌鼠受孕及哺乳期间仍天，然后开始交配。雌鼠受孕及哺乳期间仍继续给药，继续给药，F1F1代断奶后开始持续给予受试物，直代断奶后开始持续给予受试物，直至性成熟开始交配、受孕和哺乳期间。至性成熟开始交配、受孕和哺乳期间。第五十六张，PPT共五十七页，创作于2022年6月感感谢谢大大家家观观看看第五十七张，PPT共五十七页，创作于2022年6月