注射用头孢唑林钠工艺规程.doc

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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date注射用头孢唑林钠工艺规程重庆科瑞制药有限责任公司GMP文件重庆科瑞制药有限责任公司GMP文件文件名称注射用头孢唑林钠工艺规程文件编号：共页制定人审核人批准人制定日期年 月 日审核日期年 月 日批准日期年 月 日颁发部门质量技术部颁发数量份生效日期年 月 日分发部门及数量注射用头孢唑林钠工艺规程1 生产工艺流程玻璃瓶胶塞处理分装用原料洗 瓶擦洗消毒漂 洗干燥灭菌检 查铝

2、盖干燥灭菌分 装轧 盖干燥灭菌纸盒说明书标签包装贴 签灯 检10万级洁净区纸箱入库装箱1万级洁净区2 工艺操作过程及工艺条件2.1 洗瓶及干燥灭菌2.1.1 待洗玻璃瓶经传递柜进入洗瓶间，在洗瓶机上用饮用水粗洗瓶身、瓶底及瓶内壁后，在冲瓶跑道上瓶口朝下，用纯化水反冲粗洗，用注射用水（0.2m滤芯过滤）反冲精洗，最后用处理合格的压缩空气反吹除去瓶内多余残留水。饮用水压力0.020.05MPa，纯化水压力0.270.30MPa，注射用水压力0.270.30MPa，压缩空气压力0.250.3MPa。注射用水（0.2m滤芯过滤）澄明度和洗后空瓶澄明度每2小时检查一次。微孔滤器滤芯每周一次用5%氢氧化钠

3、液浸泡30分钟，再用注射用水清洗至中性，并经压力蒸汽灭菌锅121、20分钟灭菌一次。2.1.2 洗净后的玻璃瓶通过灯检挑除破瓶，经转盘送入隧道烘箱干燥灭菌。隧道烘箱各段温度控制：a） 升温段（T1、T2）：250350；b） 高温段（T3）：350375；c） 保温段（T4、T5）：300250；d） 冷却段（T6）：40。2.1.3 玻璃瓶在高温段运行时间不得少于5分钟。冷却段出瓶口玻瓶温度应低于40。2.1.4 洗瓶及干燥灭菌工场为洁净区（100,000级），应遵守100,000级洁净区有关管理规定。2.1.5 质量控制a） 注射用水澄明度：300ml应无毛，点2个。b） 压缩空气反吹后，

4、玻璃瓶残留水量应不多于1滴。c） 洗后空瓶澄明度：应无毛，点2个。d） 压缩空气检查：水中不得有油污，无毛，点3个。2 2 分装2.2.1 分装用原料在一般生产区拆掉外包装，先用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新洁尔灭溶液），对原料瓶（袋）进行清洁消毒，经传递窗送入洁净室，再用75%酒精对原料瓶（袋）擦洗消毒，经传递窗紫外消毒30分钟后，传入无菌室原料存放间，检查，外观合格后备用。2.2.2 100级层流保护下，灭菌后的胶塞（胶塞灭菌处理见本规程2.5）在双扉转筒烘箱另一侧进入无菌室，用消毒干燥的不锈钢桶加盖盛装。抽查澄明度、水分和无菌，合格后备用。2.2.3 在100级层流保护下，灭菌玻瓶通过

5、无菌室内的分瓶机分入各自传送带，灯检挑出不合格玻璃瓶（如缺口、裂瓶、砂眼、结石等），按规定分装量自动灌装原料和上塞。灌装量应每隔10分钟称检一次，分装机自停装置应在班前及生产过程中（每隔4小时）检查是否失灵，未能上塞的玻璃瓶由操作人员用清洁消毒合格的镊子夹取胶塞及时补塞。2.2.4 无菌室人员必须严格执行无菌管理规定。2.2.5 质量控制a） 灭菌玻瓶，澄明度：无毛，点2个；水分：0.05%；无菌检查合格。灭菌胶塞，澄明度：毛点10个/50只；水分：0.08%；无菌检查合格。b） 灭菌玻瓶、胶塞的有效使用时间为24小时。灭菌铝盖有效使用时间为48小时。c） 半成品、成品澄明度：毛点8个，其中色

6、点数3个；装量差异：合格（装量为4.5%）。d） 原料澄明度：0.5g原料除掉空白，毛点8个，其中色点数个。2.3 轧盖和灯检2.3.1 分装后的半成品通过传送带进入轧盖间，轧盖机用灭菌铝盖自动轧盖。因轧盖机故障而使生产中断时，应将半成品搓盘暂存。轧盖过程中，应随时检查轧盖松紧度，每隔2小时检查轧盖严密度。松紧度和严密度检查应合格。2.3.2 轧盖后的半成品由灯检人员挑出不合格品（如高量、低量、坏盖、无塞、异物、皱盖、砂眼瓶、结石瓶等）。灯检人员应裸眼视力0.8（矫正视力1.0）以上，每4小时与轧盖人员交换。2.3.3 轧盖间操作人员应遵守无菌管理规定。2.4 包装（包括贴签）2.4.1 灯检

7、：灯检合格的半成品经各自传送带进入包装间，并进入各自灯检台进行复检，检出高量、低量、空瓶、无塞、坏盖、异物、潮药、裂纹等不合格产品。2.4.2 贴签：标签按“批包装指令”领取，按实际需要量领用，并按规定批号和有效期盖签。贴签人员应调整好设备及电吹风的位置，检查标签印刷质量及批号、有效期是否正确。生产过程中应不断补充胶水。贴签质量不合格的产品（如歪签、翘角等），应浸泡瓶身抹去标签后重新贴签。因贴签机故障而致包装中断，应及时将半成品搓盘暂存。标签应严格按标签管理制度管理。2.4.3 贴签质量标准：斜度2mm。高度距瓶底24mm。2.4.4 半成品的包装程序：抓瓶碰瓶翻瓶正立入盘。注射用头孢唑林钠翻

8、瓶角度应小于450，瓶底高度与视线平行。2.4.5 装盒人员在生产过程中必须目测半成品质量，并挑出不合格品（如瓶底裂纹、空瓶、异物、翘角、歪签、无签等）。注射用头孢唑林钠翻瓶角度应小于450，瓶底高度与视线平行。2.4.6 装箱：装箱人员按规定在纸箱上印制批号、有效期，随后装箱，放合格证，封箱，在成品暂存区堆放，待检，合格后入库。成品在装箱、入库时应避免倒置。2.4.7 灯检与抓瓶人员每4小时互换一次。灯检人员应裸眼视力0.8（矫正视力1.0）以上。2.5 胶塞处理2.5.1 漂洗按“生产指令”领取丁基胶塞，检查合格。在初漂罐中分别用饮用水、纯化水和合格压缩空气鼓动漂洗至初检澄明度合格，转入精

9、漂罐在层流罩保护下，用注射用水和合格压缩空气鼓动精漂，精漂过程中换水一次，检查澄明度，合格后转入控水槽。2.5.2 干燥灭菌清洁转筒烘箱并检查合格。开启转筒层流罩，将控水槽内的胶塞用清洁加塞容器转入烘箱。存放时间在24小时内的已漂胶塞，于125135保温灭菌5小时；存放时间在48小时内的已漂胶塞，于125135保温灭菌7小时。存放时间在48小时以上的已漂胶塞应重新用注射用水精漂。2.5.3 返洗胶塞的处理掉在地面的胶塞作报废处理，以避免玻璃屑引入。未使用完的胶塞集中检查后，退出无菌室，处理同常规胶塞的处理方法。2.5.5微孔滤器每周一次用0.5%氢氧化钠液清洗，并经压力蒸汽灭菌锅0.11MPa

10、、121、20分钟灭菌一次。2.6 铝盖灭菌拆包后的普通铝盖，挑出不合格品（如坏盖、皱盖），筛掉铝屑及表面附着物，送入对开门烘箱灭菌。烘箱温度达到（1402）后计时保温2小时灭菌。2.7 工艺用水2.7.1 质量标准车间工艺用水包括饮用水、纯化水和注射用水等三种。水质应符合相关质量标准：饮用水：符合卫生部生活饮用水卫生标准GB574985。纯化水：符合中国药典2000年版二部；澄明度：符合澄明度检查SOP有关规定；电导率2s/cm；微生物限度100CFU/ml。注射用水：符合中国药典2000年版二部；澄明度：符合澄明度检查SOP有关规定；电导率1s/cm；微生物限度10CFU/100ml。2.

11、7.2 制备和用途a） 纯化水以饮用水为原水，经砂滤器、活性炭过滤器、微孔滤器、电渗析和阴、阳树脂混床制取。用于西林瓶、胶塞和十万级洁净衣的清洗等。b） 注射用水以纯化水为原水，经多效蒸馏水机制备，并在65以上保温循环贮存于注射用水罐中。用于西林瓶、胶塞的精洗、无菌衣漂洗和消毒剂配制。2.7.3 质量控制：纯化水和注射用水应定期自检澄明度、电导率和pH值（或酸碱度），根据电导率值确定注射用水系统（包括热交换器）运行是否正常，同时按规定送中心化验室全项检查，均应符合规定。2.7.4 纯化水储罐和管道应定期用流通蒸汽消毒30分钟。注射用水储罐和管道应定期用纯蒸汽121灭菌20分钟消毒。2.8 空气

12、净化系统空气净化系统包括为无菌室提供洁净空气的K2系统和为100,000级房间提供洁净空气的K1系统。空气净化系统由冷冻水制取系统、蒸汽、空调机组、进回风道和安装于进风管道末端的高效过滤器组成。空调机组的粗效过滤器和中效过滤器每月应更换清洗一次，高效过滤器风量低于原风量70%或出现无法修补的泄漏，应立即更换。洁净区的送风量要能确保洁净室温度控制在1826，相对湿度控制在45%65%，相邻房间的静压差应大于5Pa。3 验证空气净化系统、层流罩、玻瓶隧道烘箱、胶塞转筒烘箱、压力蒸汽灭菌锅、工艺用水、无菌分装过程等，以及上述设备的清洗，均应按验证方案的要求进行验证。验证中发现问题，则不能投入生产，应

13、进行分析，找出原因，从而解决相关问题。4 处方和依据4.1 批准文号 注射用头孢唑林钠（0.5g） 国药准字H500214174.2 生产处方注射用头孢唑林钠规格：0.5g/瓶执行标准：中国药典2000年版二部物料名称标准规格每万瓶领用量备 注头孢唑林钠中国药典2000版二部5kg按原料含量折纯模制玻瓶GB264090 7ml B型10500个丁基胶塞YY0169.294 B2型10100个铝盖GB519896 120aB10200个5 物料、半成品、成品质量标准、技术参数和贮存注意事项5.1 质量标准5.1.1 物料质量标准头孢唑林钠 中国药典2000年版二部模制玻瓶 企业标准BZ00010

14、80100丁基胶塞 企业标准BZ0001080300抗生素瓶铝盖 企业标准BZ0001080400中纸盒 企业标准BZ0001080600卡格 企业标准BZ0001080800瓦楞纸箱 企业标准BZ0001080900瓶签 企业标准BZ00010810005.1.2 成品、半成品质量标准 成品质量标准a） 澄清度与颜色：与规定的标准浊度液或标准比色液比较，不得更深（或更浓）。b） 无菌：应符合规定。c） 异常毒性与热源：应符合规定。d） 澄明度：应符合规定。e） 装量差异：4.5%。f） 水分（或干燥失重）： 3.0%g） 酸度（或碱度）：应符合规定。h） 含量范围： 95.0%105.0%i

15、） 半成品内控质量标准j） 澄明度：应符合规定。k） 装量差异：4.5%。l） 轧盖严密度、松紧度：应符合规定。m） 包装外观质量：应符合要求。5.2 技术经济指标成品率：99.0%5.3 储存注意事项物料应储存在规定的、能上锁的房间内，并按品名、规格、批号分开堆放，并有明显的物料状态标志。原料应及时传入原料消毒室与无菌室原料储存室储存。标签、说明书应专柜上锁，按品种、规格分开存放。已灭菌的胶塞、玻瓶的储存时间不能超过24小时。已灭菌的铝盖储存时间不能超过48小时。不合格的物料应专区存放，并按规定及时处理。已分装的半成品应立即上塞和轧盖，特殊情况下，半成品在4小时内必须完成轧盖。成品应密闭，挂

16、放状态标志，并在凉暗处储存。6 物料平衡6.1 定义工序物料平衡指工序物料的理论用量（产量）与实际用量（产量）之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。6.2 计算方法 实际用量 领用量损耗量物料平衡= 100%= 100% 理论用量 领用量 成品入库数量成品率（%）= 100% 理论用量6.3 车间洗瓶、分装、轧盖、包装、胶塞处理和铝盖灭菌等6个工序（岗位），应进行物料平衡分析。如有显著差异，则应找出原因，得出合理解释，确认无潜在质量事故。7 成品容器、包装材料的要求成品易受温度、湿度影响，包装要求采用稳定性好、密闭、防潮的容器。目前采用抗生素玻瓶、丁基胶塞和铝盖（或组合塑料盖）。成品包装材料

17、包括标签、说明书、中纸盒、卡格（托盘）、纸箱、隔板等。要求各种包装材料必须配套规格化，并符合企业内控质量标准规定要求。8 技术安全工艺卫生及劳动保护8.1 技术安全及劳动保护8.1.1 甲醛对人体呼吸道和眼角膜有一定的刺激性，空调室操作人员在进行甲醛（或氨水）熏蒸时，要戴好防毒面具，并注意安全。蒸汽灭菌柜属于压力容器，操作人员必须待压力柜内压力降至零位后，才能打开柜门。8.1.2 隧道烘箱运行温度很高，班后清理烘箱时，应待温度降至室温后才能进行。8.1.3 设备出现故障，应立即停机检查。8.1.4 各操作间应挂生产指令牌，标明品名、规格、批号、数量等。8.1.5 生产过程中必须执行岗位技术安全

18、操作法、岗位SOP、工艺卫生制度、个人卫生制度、清场制度和安全生产制度等。8.2 无菌管理规定8.2.1 凡患有传染性疾病、皮肤病者不得进入洁净室工作。车间直接接触药品人员每年体检一次。8.2.2 洁净室操作者不得使用粉、头发喷雾剂和指甲油之类的化妆品。必须勤剪指甲、勤洗头发，不得佩带首饰、手表，不得将私人衣服及其他物品带进洁净室。8.2.3 进无菌室者必须先在十万级区更换洁净鞋，一更间更衣和洗手。经缓冲间进内衣间，穿无菌鞋。用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新洁尔灭溶液）浸泡双手30秒，穿无菌内衣裤帽。进外衣间，用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新洁尔灭溶液）进行手消毒后穿无菌外衣裤、口罩及无菌

19、拖鞋。最后用75%酒精消毒双手，经风淋室风淋进入无菌操作间。在无菌操作间操作前，必须用75%乙醇对手消毒。每次暂出无菌室后重新返回时，必须用同样的方法更鞋、消毒和穿衣。8.2.4 无菌操作者非必要不得出无菌室。需出无菌室时，必须将外衣裤鞋更在外衣间，无菌内衣裤鞋更在内衣间。严禁乱放无菌衣裤。8.2.5 凡进无菌室的人员必须按工艺要求将无菌衣裤、帽、鞋及口罩穿戴整齐，严禁头发露出帽外。8.2.6 任何人进出无菌室（包括维修工、外来参观人员等）必须按操作人员进入的规定进入。为严格遵守1人/3m2的规定，进分装间人员不能超过12人，进无菌室人员不能超过25人，一般外来参观者不得进入无菌室，特殊情况由

20、车间按有关规定处理。新进无菌室的人员应由专人带进，并介绍有关规定。8.2.7 无菌操作人员饮水在一更间，不得将水杯带入无菌室。无菌室内严禁高声谈话及频繁走动。8.2.8 任何人每次进出无菌室，必须及时将每道门关紧，禁止双门对开。8.2.9 无菌室操作人员在生产过程中必须每2小时用沾有75%乙醇的绸帕擦拭工作台面。8.2.10 进入无菌室的原材料、维修工具及其他允许进入的物品，必须通过消毒后，经洁净传递窗紫外照射30分钟进入，或经高压灭菌锅灭菌进入，记录纸应经甲醛灭菌后进入。操作使用的小工具（如不锈钢钩）每天班后用75%乙醇浸泡存放。8.2.11 严禁用手拿无菌胶塞和触摸无菌瓶口，落地胶塞、玻璃

21、瓶作报废处理。分瓶间、分装间操作人员必须戴无菌胶手套，并注意用75%乙醇消毒胶手套，同时吹干。8.2.12 严禁双扉门灭菌柜、洁净传递窗二门对开。传递窗紫外灯应经常开启。8.2.13 无菌室内盛装胶塞、玻璃瓶的容器（如桶、盘），必须在每天使用前用75%乙醇消毒，晾干15分钟后使用。进入分装室的原料桶、胶塞桶应事先用75%酒精擦拭消毒。8.2.14 无菌室操作人员每天班前用75%乙醇对机台表面、跑道和凳子擦拭消毒。称量天平、称量斗必须每隔2小时用75%乙醇擦拭消毒，分装机接触药粉的零部件每天班后先用1%石炭酸清洗消毒，再用75%乙醇复消毒，晾干备用。8.2.15 无菌室清洁人员每天班后必须用浸有

22、5%石炭酸溶液的丝光毛巾抹地。用1%石炭酸或3%来苏尔擦拭消毒鞋架（消毒剂按实际使用天数计算，每30天更换一次），分别用饮用水、注射用水和5%石炭酸、75%乙醇清洗消毒无菌鞋。8.2.16 无菌室清洁人员每天班后必须用浸有1%石炭酸或3%来苏尔对吊顶、墙面、门窗消毒（消毒剂按实际使用天数计算，每30天更换一次）。每周二次用1%石炭酸消毒灯管。视菌落情况（菌落合格率85%时）或至少二月一次，空调房人员对无菌室用甲醛熏蒸灭菌。8.2.17 无菌内、外衣裤每天更换、清洗、灭菌。备用未穿的无菌衣也必须按此规定执行。8.2.18 无菌室人员中途休息（或吃饭）必须将无菌室内的紫外杀菌灯开启。8.2.19

23、无菌室监控人员必须每天一次对无菌室环境分装机、天平台、无菌服、操作人员双手、灭菌玻璃瓶和灭菌胶塞等进行菌落检查。环境菌落合格率应在85%以上才能生产。9 质量指标的计算 优级品数量优级品率（%）= 100% 实际产量10 设备一览表及主要设备生产能力10.1 设备一览表及主要设备生产能力见表1。10.2 压力表、温度记录仪、热电偶和计量器具等，应按相关规定定期校正。表1 主要设备及生产能力一览表工序设备名称规格型号制造厂数量技术特征及生产能力空调组合式空调KFX江苏无锡江南空调设备厂2Q = 20 000卡/hr臥式空调冷冻机LSBLG430重庆冷冻机厂1制冷量430kW水处理电渗检器3321

24、0PH-D-V苏州净化设备厂12T/hr混合离子交换器4002800苏州净化设备厂22T/hr 电阻率2Mcm多效蒸馏水机LD5005A型花都市医药设备厂1产水量500kg/h微孔滤膜过滤器SCS94HE32S上海集成过滤设备厂6内装：0.2m或0.45m微孔滤芯纯蒸汽发生器LCZ100宁波振国制药设备制造公司1100kg/h注射用水贮罐WZH1500宁波振国制药设备制造公司1容积1.5m3洗瓶洗瓶机ZQB江苏太仓医药机械设备厂1260280瓶/分钟隧道烘箱MGQ江苏太仓医药机械设备厂1100级层流，石英加热管54支（54kW）分装数控螺杆分装机ZSF-120江苏太仓医药机械设备厂2120瓶/

25、分钟层流罩CZ苏州净化设备厂3风速0.45m/s层流罩CLT重庆利通空调净化设备公司6风速0.35m/s风淋室FLB苏州净化设备厂1聚氨酯发泡隔热复合板12个喷头轧盖轧盖机ZZ1-120江苏太仓医药机械设备厂2120瓶/分钟铝盖对开门烘箱DMH南京长光化工机械厂1+5200鼓风电机1.1kW包装贴签机ZTT江苏太仓医药机械设备厂2150瓶/分钟胶塞处理对开门转筒烘箱ZTH南京长兴化工机械厂2+5200鼓风电机0.75kW11 劳动组织与岗位定员劳动组织与岗位定员见表2。表2 劳动组织与岗位定员表工 序岗 位班 次定 员洗 瓶理瓶22洗瓶22干燥灭菌22无菌室分瓶22空瓶灯检24分装24上塞24

26、称量22监测24轧盖24半成品灯检24包 装灯检24贴签28装盒28装箱22入库11铝盖灭菌灭菌22胶塞处理漂洗、干燥灭菌23（续表 2）工 序岗 位班 次定 员空 调冷冻36空调33水处理水处理22外 传原料管理22消毒剂配制22工作服、工作鞋清洗灭菌22维 修电器维修22机械维修235办公室工艺技术员、质量员、成本核算统计员、设备员1412 半成品检查方法及控制12.1 装量使用全自动电光分析天平称量检查。如果抽检装量不合格，应将10分钟内分装的产品原料倒出重新分装。12.2 轧盖松紧度检查：用手转动铝盖，应无松动。如发现有松动应及时挑出重新轧盖。12.3 轧盖严密度检查：每次取5瓶，用7ml针头注射7ml空气，浸入水中，无连续气泡冒出为合格。松紧度、严密度检查不合格，应将检查周期内的成品全部进行检查，如不合格，应进行返工（重新轧盖）。12.4 澄明度检查：在灯检台下，按卫生部澄明度检查标准进行。12.5 灯检挑出一切不合格半成品。-