瘢痕基因治疗的研究进展.pdf

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1、生堡匿堂盘盍!Q塑生堡旦垫旦星盟鲞筮!魍盟堂丛旦垦堑些：垒P堕垫：!Q塑：y丛：窆：奠垒!鱼瘢痕基因治疗的研究进展高振刘伟皮肤创伤愈合是十分精细而复杂的过程，过度愈合会导致病理性瘢痕的形成，表现为细胞因子分泌异常、局部炎症反应增强、成纤维细胞增殖和凋亡异常、胞外基质堆积等，增生的组织会影响患者的容貌甚至器官功能，因此皮肤创伤后瘢痕形成的防治是创伤愈合研究领域的一个重要问题。随着人们对创伤愈合以及病理性瘢痕形成机制研究的深入，越来越多的分子被发现与皮肤瘢痕形成有关，通过适当的手段对这些分子实施干预，将有-口J能控制瘢痕的形成和发展。基因治疗为实施分子水平的干预提供了良好的手段，目前已经广泛应用于

2、许多研究领域。关于瘢痕的基因治疗，国内外研究者已做出了许多有益的尝试，并显示了良好的效果和应用前景。一、基因导人的方法基因转染的载体包括病毒类载体和非病毒类载体。病毒载体的转染效率较高，然而病毒转染存在着引起免疫反应、细胞基因突变、野牛病毒毒力恢复和可插入片段有限等缺点。相对于病毒转染来说，非病毒转染的效率通常较低，常需要一些化学或物理的辅助手段来提高转染效率，但其生物安全性较高，可能更适合于将来的临床应用。1病毒载体：常用的有逆转录病毒、腺相关病毒、慢病毒、腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒等。逆转录病毒、腺相关病毒和最近基于人类免疫缺陷病毒(HIv)改建的慢病毒均可整合人宿主基因组，因而能够在宿主

3、表达较长时间。腺病毒、牛痘病毒和单纯疱疹病毒不整合入基因组，表达时间较为短暂，腺病毒和牛痘病毒主要的缺点是由于病毒蛋白的存在，体内反复应用会引起机体的免疫和炎症反应，从而影响导入基因的治疗效果胆1。皮肤创伤愈合是较为短暂的过程，因此在创伤愈合过程中进行基因干预并不需要长时日j的基因表达，况且长时间的过表达(如某些生长因子)反而町能会产生有害作用，因此短暂表达的载体如腺病毒、裸DNA等可能更适合于在创伤愈合阶段进行的瘢痕基因治疗。对于已经形成的病理性瘢痕，可以外科切除，使之形成新的创伤再进行预防性干预。当然，对于无法手术切除的，或者对病理性瘢痕特别是瘢痕疙瘩的遗传易感基因进行干预时，长时间的基因

4、表达也可能是必要的。外科DOI：lO3760c吐ji8BIL 03760491200916020作者单位：2000ll上海交通大学医学院附属第九人民医院整复通信作者：刘伟，Email：Uu眦Lmdyall吣c呲综述2裸DNA和寡聚脱氧核苷酸(0DN)注射：除质粒外，一些0DN也可用来干预基因的表达，如体外合成的反义0DN、小干扰RNA、诱骗性0DN等。棵DNA和ODN不整合人宿主染色体，因而作用时间较为短暂，对宿主的危害性也很小，具有良好的应用前景J。裸DNA和0DN直接注射可实现局部的转染，目前已有较多研究J。但总体而言直接注射的转染效率较低，因此研究人员采用许多化学或物理的方法来提高裸DN

5、A和0DN的转染效率。电穿孔转染被认为是十分有临床应用前景的一项技术，已有大量关于活体组织转染的报道，如Mani等1以该技术将携带角质细胞生长因子l基因的质粒转染小鼠切除型伤口周围皮肤组织，可明显加快小鼠的伤口愈合。我们的研究发现单纯的质粒注射仅能使报告基因绿色荧光蛋白在表皮和肉膜表达，在应用电穿孔后可使真皮内出现大量的表达，而且表达范围十分广泛。其他转染方法还有基因枪、显微注射、激光照射、微针阵列注射、基质介导的基因转染等，它们的转染效率不高或不稳定，目前还不能完全满足瘢痕基因治疗的要求。新近发展的纳米颗粒转染、超声转染以及多功能包封式纳米载体转染可能会对瘢痕基因治疗有一定的帮助。3纳米颗粒

6、(咖叩articles)：纳米颗粒可包裹或吸附外源DNA，被细胞摄取后外源DNA释放而实现基因的转染。纳米颗粒制备简单，性质稳定，可用于各种类型细胞的转染，而且其携带的外源DNA不易被体内核酸酶降解，转染效率明显高于单纯DNA注射。用于制备纳米基因载体的材料分为无机和有机化合物两种，其中可降解的聚合物由于具有不会在体内残留和无免疫原性的优点，被越来越多地应用于基因治疗研究，例如B删阳an等隋1以壳聚糖纳米颗粒将因子cDNA转染血友病小鼠检测显示小鼠血浆因子明显升高。也有研究者将DNA和磁性纳米颗粒复合，通过外加磁场的作用使DNA聚集于细胞表面或穿过胞膜，以增加转染效率。4超声穿孔(nopora

7、tion)：超声波能通过声孔效应增加细胞膜的通透性，使外源DNA易于进入细胞。超声转染具有较多优点。首先，它操作简单而且转染效率高，在几分钟甚至几十秒内就能有效地转染细胞或组织；其次，超声转染是非侵入式转染方法，通过选择合适的探头和设定合适的超声参数，既能转染表浅的组织，也能转染深在的组织，还可以用超声探头扫描靶标组织，实现大面积转染；再者，在造影剂的辅助下可以实现全身给药，如果在局部进行超声照射，带万方数据有外源DNA的微泡在局部破裂，就能实现局部的慕因转染pj，同时造影剂还可以增强超声转染的效率。最近有研究者以脂质体微气囊代替造影荆发现超声转染和脂质体转染可产生协同效应，转染效率进一步提高

8、o|。也有研究者将阳离子聚合物纳米颗粒与DNA复合后进行超声转染，显示了高效稳定的转染效果Il”。超声转染具有十分广阔的应用前景，可能会成为瘢痕摹因治疗的强有力工具。5多功能包封式纳米载体(mult渝他tioIal enveIope-type咖o de“MEND)：MEND是一种新型的复合载体系统，它首先采用阳离子聚合物如聚乙烯亚胺将DNA压缩，这样可以保护DNA不受核酸酶的降解，同时还可控制DNA复合物的大小，提高DNA的包封率，然后将多聚阳离子DNA复合物包裹入脂质体中，最后再对脂质体进行修饰，如引入配体以增加靶向性、进行聚乙二醇化以增加在体内的稳定性、引入核定位信号以增加MEND向细胞核

9、的转运等引。这种新型的复合载体系统可用来转染裸DNA和0DN，它综合了阳离子多聚物、脂质体、纳米颗粒和靶向性载体的优点，其转染效率可与腺病毒相当。这项技术可能会成为瘢痕基因治疗的良好工具。二、瘢痕基因治疗策略1自杀基因治疗：国内学者以携带胸苷激酶基因的逆转录病毒转染体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞(KF)的同时应用前体药物无环鸟苷，显示了自杀基因疗法对l(F的杀伤作用“。徐斌等Il钉联合应用胸苷激酶基因和大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因转染l(F。发现在应用前体药物后，l(F发生了明显的凋亡。2调节生长因子的表达及其生物活性：与瘢痕的形成及发展密切相关的生长因子主要有转化生长因子B(TGFB)、肝细胞生长

10、因子(HGF)和结缔组织生长因子(CIGF)等。1FB在瘢痕形成及发展中起着非常重要的作用“。以反义7rGFBl核酸转染动物伤口周围皮肤，伤口瘢痕形成可显著减少。以诱骗性0DN竞争结合1F-Bl激活的I型胶原转录因子，可以有效减少大鼠肉芽组织形成，抑制胶原沉积。阻断细胞内的信号转导也是抑制生长因子活性的有效手段之一。我们的研究结果显示以含有截短型1F-B型受体(鹏FBR)的腺病毒转染新生大鼠背部线性伤口周围皮肤，可促进创伤愈合，减少瘢痕形成71。Reid等”将携带tTGFBR基因的逆转录病毒转染兔耳增生性瘢痕组织，同样也显示了治疗的有效性。最近我们又研究了可溶性TGFB受体(8TGFBR)对m

11、FB的拮抗作用，将sTGF-BR和BrrGF-BR质粒或空载质粒注射大鼠背部皮肤后进行电穿孔以提高转染效率，然后在转染部位做线性切口，第14天的组织学检测显示实验组瘢痕面积较空载质粒对照组减少约50。对1GFB下游分子Sn州进行干预，也能对抗rGF-B的作用。G助等引证实针对s叫|d2的小干扰RNA转染能减少KF的I、型胶原分泌。Kopp等m1将携带S删巾的腺病毒转染增生性瘢痕组织和正常皮肤成纤维细胞，证明s咖栅可抑制成纤维细胞的胶原分泌。这些研究表1149明抑制S砌_d2和s咖d3或过表达S咖d7也是瘢痕基因治疗可行的策略。HGF可抑制肝纤维化组织中TGF-B1的产生，增强胶原酶的活性，因此

12、有研究者对其是否能减少皮肤创伤后的瘢痕形成进行r研究。如O加等J以大鼠背部皮肤线性切口为模型，在创伤后立即局部注射携带HGF基因的质粒，发现HGF可抑制成纤维细胞的增殖，减少伤口瘢痕形成，同时局部HGF的过表达可以促进伤口周围皮肤的再生。H8等口以腺病毒载体将人的HGF转染兔耳增生性瘢痕组织，结果显示实验组瘢痕明显缩小，胶原成分也较对照组减少，而且有更多的毛囊和汗腺结构出现。Cl陷F在肝、肾等器官纤维化中具有重要作用。它是TIGF-B的下游分子，能促进成纤维细胞的增殖和I型胶原的表达旧1。cTGF在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩组织中表达增高，而且与藏痕增生程度旱现一定的相关性。若以TGFB1利激增牛性

13、瘢痕成纤维细胞(HF)，cTGF的表达会增高旧J。这些均提示针对cTGF的基因治疗可能会减少瘢痕的形成。2004年刘剑毅等1以脂质体将CIIGF反义ODN导入KF，证明c1GF反义0DN能抑制细胞增殖，减少其胶原合成。然而目前针对crIIGF进行的瘢痕基因治疗尚缺乏体内实验研究。3调节炎症相关因子：有学者认为炎症反应是成年啮齿类动物皮肤伤口愈合的必要条件，但胚胎无瘢痕愈合时的炎症反应极小，增加其炎症反应的程度反而会导致胚胎皮肤瘢痕的形成，因此目前倾向于认为炎症反应会导致瘢痕形成，调节炎症反应是瘢痕基因治疗的另一策略。迄今研究较多的主要有致炎因子白细胞介素6(Il石)和抗炎因子ILl0。uhty

14、等陋1的研究发现人胚胎皮肤伤口组织中IL缶水平低于成年皮肤伤口组织，而在创伤后加入嘶可导致胚胎伤口瘢痕形成。Xue等陋1的研究证明KF和HF中嘶含量高于正常皮肤。Ghaziz8deh等m1的研究发现KF中Ik6及其受体IL-6R伍和IL_6RB表达比正常皮肤成纤维细胞平均高6倍以上，更重要的是当用IL击刺激正常皮肤成纤维细胞后，其胶原分泌增加而以IL缶或IL_6R俚中和抗体处理KF后，细胞胶原分泌明显减少。以上研究均提示致炎因子IL一6具有促进瘢痕形成的作用，可能是人类瘢痕基因治疗的良好靶标。Ijechty等瞄1的研究发现，ILlO基因缺陷的小鼠胚胎伤口愈合会形成瘢痕，而，lO可以下调lL与和

15、lL的合成。提示ILlO可能是通过抑制IL一6和IL_8来减少瘢痕形成的。Go一伽等1的研究发现人胚胎皮肤有较高的lLlO表达，而出生后的人皮肤无lL10的表达，他们进一步以腺病毒介导的Iolo转染小鼠伤口周围皮肤，证明ILl0的过表达可减轻伤口局部的炎症反应促进伤口愈合和皮肤结构的恢复。Pe删Ih舢等m1使用携带IL10的慢病毒在成年小鼠皮肤伤口进行了研究，也获得了和G佃如n相似的结果。这些研究成果均提示ILlO具有减少瘢痕形成、促进皮肤再生的作用，可能是人类瘢痕基因治疗的良好靶标。万方数据生生匡堂盘查!Q塑生!旦垫旦蔓!鲞筮!翅丛趔丛型垦堕些：叁P亘!垫：!Q鲤：!丛：堕。丛垒!鱼4调节凋

16、亡相关因子：病理性瘢痕中存在着细胞增殖和凋亡的异常因此有研究者通过对凋亡相关基因的f预进行了瘢痕基因治疗的研究。肖志波等”L将携带野生型p53基因的腺病毒转染体外培养的KF，发现KF的增殖被明显抑制。hl等引的研究发现以F鹬基因转染移植于裸鼠皮下的瘢痕疙瘩组织，会导致其发生明显的萎缩。另外还有研究者针对p2l”和p161进行了瘢痕基因治疗研究，发现p2l和p16过表达可使KF增殖受到明显抑制，同时l型胶原分泌减少。5调节基质分泌相关因子：干预瘢痕成纤维细胞的胞外基质合成或促进其降解是瘢痕基因治疗的另一策略。如Na出等1使用l型胶原的反义0DN转染体外培养的人皮肤组织刨伤后第7天的检测结果显示实

17、验组创伤后的I型胶原表达较对照组减少约30左右。w卸g等1在新生大鼠背部伤口周围皮肤注射热休克蛋白47(HsP47)的反义核酸，注射后第7天的组织学检测显示，实验组伤口I型胶原的合成减少，而且胶原排列更为规则，表明Hsp47在皮肤瘢痕形成中具有一定的作用，可能是基因治疗的另一可选靶标。基质金属蛋白酶(MMP)可降解细胞外基质的蛋白成分，因此有研究者希卑通过提高瘢痕中MMP来降解瘢痕基质。但目前相关报道不多。6其他因子：最近有研究者分别以连接蛋白43(舢e】dn43)M1和纤维调节素(1ib删nodulin)竹3为靶标进行了瘢痕基因治疗研究。连接蛋白43下调可以促进伤口愈合，减少炎症反应和瘢痕形

18、成。纤维调节索能够使体外转染的成纤维细胞TGFpl和rGFB2分泌减少，促使伤口愈合加快和减少瘢痕形成。三、前景展望生物安全性是瘢痕摹因治疗最莺要的问题，这也是瘢痕基因治疗至今未进入临床治疗的主要障碍。目前所应用的载体特别是病毒类载体，尚存在导致机体免疫反应、基因突变以及野牛病毒毒力恢复等问题。用来提高基因转染效率的理化方法问样会对细胞和机体造成一定的伤害。另外，导人基Ij特别是某些生长因子的过度表达也叮能会对其自身或其他细胞产生不利的影响。因此，生物安全性仍是瘢痕基因治疗的首要问题。高效的转染是保证基因治疗产生良好效果的关键。安全性较高的裸DNA和ODN在体外实验中可实现高妓的转染但在活体转

19、染时效率就大为降低，如何提高其体内的转染效率，实现稳定、高效转染仍是瘢痕基因治疗研究中需要深入探索的问题。创伤愈合和瘢痕形成是多因素参与的过程，单一因子的导人很难实现理想的治疗效果，目前已有一些联合应用2种生长因子促进创伤愈合的研究，显示r较单一因子更好的治疗效果m，因此多因子的联合应用(如抗炎、抗基质沉积、促进再生的因子联合)可能是瘢痕基因治疗的另一方向。创伤愈合和瘢痕形成也是一个多阶段的过程，某一因子可能在某一特定阶段过表达或下调才能发挥其抑制瘢痕形成的作用，而时间错位的过表达或下凋反而呵能产生不利影响，因此在特定阶段导人特定的基因将可能获得更好的治疗效果。如果在导人多个基因的同时引入“基

20、因开关”，实现导入基因的叮控性及顺序性表达，将会更有利于抑制瘢痕的形成。就瘢痕基因治疗的基因选择来说，在其他组织纤维化或再生过程中发挥作用的因子也可纳入考虑范围，它们有町能在皮肤瘢痕形成中也具有重要作用。组织纤维化和再牛是两个对立的方面，若在皮肤创伤愈合的过程中导入抑制皮肤制纤维化和促进皮肤再生的相关基因，营造一个利于组织再生的局部微环境，或者对参与创伤愈合的成体干细胞本身进行基艮调控，将叮能会促进皮肤内成体十细胞分化为皮肤的各种结构细胞，促进皮肤再生，从而减少瘢痕的形成，这或许是未来瘢痕基因治疗研究的又一方向。参考文献1Bm鸺ki Llc，Pe陀ira cTHemd佣DN，et aL Ge眦

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37、交流研讨。本次会议将授予I类继续教育学分lO分。欢迎广大医生投稿、参会。现将征文的有关事项通知如下。征文内容：有关耳鼻咽喉头颈外科及相关疾病的临床经验及诊断治疗方法，以及本学科的临床研究和基础研究。征文要求：(1)未曾在全国性杂志或全国学术会议交流的论文。(2)800字左右的摘要l份，摘要应包括研究目的、方法、结果、讨论四个部分。(3)论文前应写清题目、单位、邮政编码和作者姓名，请不要将姓名和单位附在后面。投稿方式：登陆大会网站(嗍chi哪缸c哪L cn衄伪)进行在线投稿。联系人：中华医学会学术会务部陈展、孙静，联系电话：0108515814885158497。稿件接收情况将在9月初通过网站和信件公布。截稿日期：2009年7月31日。万方数据