化学药晶非临床与临床评价策略及案例分析.pdf

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1、、 药锄琊胰与墚 j 攒 琊 -讨 邈 化学药晶非临床与临床 评价策略及案例分析 药物研发与评价研讨班 化学药品非临床与临床评价策略及案例分析 2012-12 录目 目刂舀 。 l 组 织机构 1 相 关事项 ? 1 研 讨班议程 3 毖吧毖灼轱好 絷絷妞诹钦妞吱妞毖 咖絷迎妞t 忒彼欢双延沾沁泌泌燹贽奴妞妞咄烛砾蝓山岛必 “残甙战甙术往枣啥淤弥沁搀鄂讨廿迎识妞 研讨班 讲 义 。 1 新药研 发的 整 体 策 略与规 划 . 1 首剂 人 体剂 量 的选 择及 依据 . 13 早期临床试验的关键技术问题和质量控制 30 探索性临床试验中的关键技术问题.猸 确证性临床试验中的关键技术问题。 7

2、5 新药研发中的 沟 通 与交 流 。 89 临床试 验 中的风 险控 制策略 . 100 验 证 性 临床试 验的 评 价策 略 . 屮 115 全球研究数据的可接受性评价策略.132 药 理 毒 理 申报资料的准备及整理 . 145 说明 书 撰 写 和 审核 中 的 常 见 问题 . 160 日 刂 舀 伴随着经济的快速发展,公众对于健康的保障需求不断增加,国 家对药物创新的投入也不断加大。 为保证药品的可获得性以及上市药 品的安全性、有效性,近年来药品审评中心基于药物研发规律不断进 行审评策略的调整,加强审评决策制度体系建设,一方面致力于推动 国家药物 自主创新能力的提高,另一方面致力

3、于推动在仿制中创新” 使具有重要临床价值的非专利药快速、高质量地实现国产化、 规模化 生产。 我中心在 恣结近年的审评王作、 技术规范制订、 制度建设等工作 的基础上,针对现阶段我国药物研发中广为关注的问题及发展的瓶颈 问题,设 计了 20犭2年药物研发与评价研讨班的研讨主题,本期将围 绕化学药品非临床与临床评价策略及案例分析进行讨论。 研讨班 旨在继续加强与药品注册申请人(研发机构及各级相关监 管人员在药品技术评价方面的沟通与交流,以实现通过各界同仁的共 同努力,进一步提升我国药物研发和技术评价工作的质量与效率,为 公众用药安全和药物研发领域的科学发展做出贡献。 组织机构 一、主办单位 国家

4、食 品药品监督管 理局药品审评中灬 二、协办单位 上海市食品药品监督管理局 研讨班相关事项 在 此为参 加研讨班的与会代表提供会议的相关安排,未尽 事宜、安排变更等,请随时关注会务通知。 一、会场地点 上海市 :银河宾馆 地址:上海市中山西路 888号 (近新华路口 ) 二、报到时间、地点、联系人 9月 5 日 冂200 21o 0 银河宾饣 宫 大丿 亍 (其佘时间在会务组,会务组房间号届时请见大厅指示牌 ) 三、会议时间 9月6目:上 午 900-10o 下午130-130 9月7日:上 午 900-彳15 下 午 130-100 四、会议资料: | 1。会议资料集; 2.代 表证 ; 3

5、.入场券; 4江 研讨班问题卡。 五、会议须知 1.请您佩戴代表证、凭入场券进场(请配合工作人员查 验)。 2。 请勿占用多余座位,会中休 息 后请回原位就座 ,并请您 保管好个人物品。| 3.为保证会场秋序和会议效果,请您遵守会议时间,会议 期间请将手机设置为振动模式。 4。会场开始进入时间:会议开始前50分 钟。 5.会议返程票预订请您与宾馆商务中心联系。 研 讨 班 议程 (12 12) 9月 6日 研讨主题时间安排主讲人 新药研发的整体策略与规划 900-9 45王庆利 首剂人体剂量的选择及依据 945-10 45孙涛 休 患15分钟 早期临床试验的关键技术问 题和质量控制 11: 0

6、0-12: 00康彩练 午休 探索性临床试验中的关键技 术问题 1330-1430华尉利 确证性临床试验中的关键技 术问题 1430-1530钱思源 休息15分钟 新药研发中的沟通与交流 1545-1630张 虹 问题讨论1630-1730 9月 7日 研讨主题时间安排主讲人 临床试验中的风险控制策略 900-10 00王宏宇 验证性临床试验的评价策略 1000-1100王水强 休息15分钟 全球研究数据的可接受性评 价策略 1115-1215杨进波 午休 药理毒理申报资料的准备及 整理 1330-1430胡晓敏 说明书撰写和审核中的常见 问题 1430-1530高晨燕 休息15分钟 答 疑

7、1545-1700 注:如有调整,以会务通知为准。 本期讲 习玟 内容椴 要 | 。新药研发的整体策略与锟划 首剂人体剂量的选择及依据 i 早期临床试验的关键旗术问趱和质量控制 探索性临床试验中的芙键技术问趣 确证性临床试验中的关键枝术问题 新药研发中的沟通与交流 。临床试猃中的风险控制策略 | 令验证性临床试验的评价策略 全韩研究数据的可接受性评价策略 药理毒理申报资料的准备及整理 说明书撰写和审核的常见问题 新 药 研 炭 的 燕 体 萁 啥 与 规 划 夂 找 利 鸾 品 中 评 中 比 内容 制定整体研发策略的目 标 研发策略的规划 研发中的阶段性技术要求 研发中的风险控制 冖 丁 -

8、 了解未满足的临床需求 有效性:该治疗领域是否已有有效治疗手段? 现有治疗是否理想? 对于现有治疗不理想的患者是否还有英他选择? 安全性:现有治疗的主要安全性问题?患者的耐受程度? 了解产晶的特点 本品区别于其他产晶的特焦? (有效、安全、依从) 根据疾病的病生理机制研制新药 (如肿瘤治疗 领域中的靶点) 为改善临床中的不足而研制新剂型 根据药物的作用机制增加新的治疗领域 Me -t o o ,m e b “柳 嘬 彳钉 么廴 冖 、 钌 分、) 奋 子 肟 碾 戏 索 的 两 狩 论 窍 求 啥 研 淡 的 -2 不改变药代特征;便于临床使用 口服改注射 替莫唑胺:恶性神经胶蕨瘤,用于不能口

9、服Bg 患者 改变处方 i 梗 犁 瑟 蔹 甯 骜 茧 箸 鑫 篓 攥 栾 耋 鱼 卩 攀 薹 霎 蕙 蘖 诔 鬣 ,减少成本 | 改剂型的目的是便于患者使用,比如儿童、老年患者 等,需要有其合理依据 吁 鳘 蟊 露 性 ( l F髫畜 室 谩的特点,改变药代动力学参数,增加其扭胂 瘤部位的蓄积,减小其对心脏的毒副作用J达 到增强靶向性,减小毒副作用的目的 长效制剂: 延长半衰期,增加药效维持时阎 o 降低药物蜂谷效应 改善体内行为 器仝蕴氦荡 腺溏皮质激素 (r s ,哮喘长 那 治疗 寝 磬 葛 溥 篙 罕 篱 霎 篱 碥 雷 腐 疗 瞽 巍2锾篷 阡 用 部 冖 3冖 撮搌玑甯铌舍蜘的不

10、足,进衍罅拽蔽邋 玟饕睨甯摁食钫的变全髂 降攘药,曲藩列滠毗藩列滠 噻唑烷二礴的锕坐嘞,为蜘 蒯 前蜜翥严爨的睽艟薄链,浚蓊捩琰严蓝的 睽麒毒链的蜜全憋阔邋 基 于璃 疼 骟 机 缓 认 识 活,抗搀 郄 药 物 用 于 嗨 蒋 疼 痨 羟 色 胺 (5HT)和紊 甲 肾 上 棘 萦(NE)作为 决 镟 神 经 遴 获 与 下 任 a n ,制 魏 蹯 水 平 的 痫 宽 调 笮 有 黄。度 洛 田 汀 匙 冖种 莪 舞 饿s IHr m 毒甲 贤 腺 萦 拜 强 职 双 重 Jq ,制 猁。因 比,巍 过 增 加 突 触 内s ETm 去甲 贤 腺 索 舍 量,度洛 霄 汀 可 蹭 强 莪

11、泼 擗 制 遇 喁 的 渚 性,从筘 具 窗 簪 遍 叫 屡 勇 胙用。 内 容 +l l 定整体研发篥略的囵标 研发策略的规划 瞬发中的阶段惟攮术要求 研发中的风睑控制 的 药理学试验 理 伽 皴诧 如何从药物研发早期开 始做好整体研发策略 的规划? 核心 : 以临床需求为 目标 以说明书制定为导向 (Ta r g e t Pr o d u c p r o 臼Ie ,TPP) 选择某一策 略的理 由 一立题依据 -适应痉人群 -优势 达到这一策略的方法 一研究计划 -决策关键点 -决策标准 冖 5冖 开发计划:研发步骤1研究规划、苯键评价点 决策标淮:(继续或终止) 所有参与者从卑期开始了解

12、并理解目标产晶 参与者在清晰和共同的目标下进行沟通和交流 ,减少研发风险 适时获得最佳的安全性和有效性数据的可能性 完善说明书 缩短药物的研发周期 a OOi 2002 : 2s 20 200o 1 2叩0 i 冖 6 啥 床 砑 曳 计 划 举 p J 良 妤 庾 用 比 类 工 具 的 饯 势| 研发计划书增进了监管机构申办者砑究者之阃就研究药 物研发计划, 螂 帮助申办者澜明了监管机构 目前认担攴持 英顸期适应证所需获取的数据。经过讨论后的结论被认为是 用于确定和讨论研发计划的关键因紊 | 上述讨论为申办者提供 了明确瑚述其预期说明书设格的机 会,也确保监管机构对支持企业捉出的说明书设想

13、的l l g 床研 发计划子以认可 某一申办者研发了一个新分子实体,该新分子的治疗靶 标与该类药物中的数个已获得批浪的药物治疗靶点稆似。该 申办者说明该药物通过对靶焦新的作用机制发挥其治疗作用。 但未进行相关研究,临床试验中也没有体现。 | 当申办者提交NDA时 ,该申办者在说明书中着冀强调了 这一 新的作用机制,暗示治疗获益是源于新的作用机制。但 是,在临床前研究资料中并未提供支持这一说法的充足证据。 此外,目前还没有I悔床数据表明该结果与作用临床获益具有 关联性。 | 早期以说明书撰写为导向制定研发计划,审评人员能与 謦 冤 亨 鼙 毒 藐 著 燹 髁 矍 凳 蕺 聱 爵 螽 爨 稷 樊

14、髂 蓬 芏 蓊 鐾 菟 馨 罗 冖 Z- 内容 制定整体氵 睽发策k l a 的昌林 研发策略的规划 罢 :蚤蝥 蚤 蚤 螽 术 要 求 1鬟荡 钐 笊 、 阶段性研究的原则要求 不同开发阶段需要不同的非临床研究的攴持 整体开发进程中非临床研究与临床研究的 互动 不同适应症和用药人群的考虑 不同开发阶段需要不同的非临床研究的支持 首次临床试验能否进行,结合适应症情况,取决 于已完成的非临床试验是否充分地支持在受试者 (健康志愿则或患者 )中 可接受的安全性 临床试验是否进一步开展,取决于已完成的临床 试验是否充分地体现了药物的安全性,以及在临 床试验期间获得的其他非临床和临床安全性信 急。 冖

15、 8冖 阶 段 饯 的 疙$夸麂一原 贝 刂 要 求 安 全性 不同开发阶段需要不同的非 临床研究的支持 阶 段 饯 的 鹿 体 考 麂 一 原 则 娶 求 不同开发阶段需要不同的非 临床研究的支持 阶 段 饯 的 龙 体 号 鹿 原则 要 求 不同开发阶段需要不同的非 I晒床研究的支持 -9冖 阶 段 饯 的 鹿 体 考 麂 擐则 要 求 皤不同开发阶段需要不同的非 新药开发过程中的安金性砑究与评价 阶 段 饯 的 龙 体 夸 麂 一 原 则 娶 求 不同开发阶段罱要不同的非 临床研究的支持 新荮开发过程 申的安全饿研究与评价 不同开发阶段需要不同的非 临床研究的支持 新药开发过程申的安全性

16、研究与评价 | 彳 0冖 不同开发阶段薷要不同的非 新药 牙发过程申的每衾游砑宪与评价 内 制定整体研发策略的澍标 研发策略的规划 研发中的阶辍惟技术要求 研发中的风险控制 创 新 性 药 物 研 找 一玖 尾 者 为 呻 比 以患者获益为目的 研发顼 目榷进的前捉一获益/风险评估有利于患者 当已知药物可能对患者有潜在危险时,全面分析并采 取有效措施降低危险 | 当获益/风险评估不利于患者-负贵任并有勇气终止项 目 对生命的敬畏,对 患者健康的保护 冖 彳 丁 冖 研 找 中 的 又 猃 控 俐 关键环节嵌入决策点 决定终止的决策比决定继续更为重要 例如 :同 一企业研 究结构 类似 的2个

17、药物,半衰期栩 差 大,是否还 同时 进入I期 小结 以临床需求为 目标 以说明书制定为导向 制定整体砑发计划 充分考虑研 究中的风险 谢 谢 ! 创 新 药 物 首 玖 人 体 猁 骨 的 选 择 及 珞 据 孙 藩 药 品 申 评 中 比 2o/2J-t! 、 莒次人体剂量 诜择的 重要挂 目 k +P、 蕃秆-环 l : 巾 - 蕈t 药理骞瑷评价与渝麻评价的衔接点 更长月期的重复给药攘性 生殖毒性(进一步 ADb IE(进 一 步 Phase 2 冖 彳3冖 首次 临 床试 验:F“ t In Hu n l a n , 是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一 是创新性药物临床试验是否成

18、功的芙婕囚素 在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的 一个l 豳床试验。 因而,在试验设计和具体实施上要格外慎重。 首 次 临 床 试 验 :Fr s t 1n Hu m o n .FH -般以单/v R、 递增的方式绐药 目的 : _探萦人体对新化含物的耐受性 一新化含物在人体中的药代动力学特征 新化含物在人体巾的药效动力学特征 -彳亻冖 苜 次 临 床 斌 验:r s t 【 n Hu m a n JF1H d s 受2 勿叩俄健弘 DH那 f r a Du 丬 P繇 人 钵 初 始 剂 遘:仇e 猫 腼触Do s e 更, 莒次临床试验的最大推撑起始剂量: k a x i

19、迦Re c o l l u l l e n d 耐执a r t i n g s (1! :I!) 龃s De q 选择是创新药临床试验风睑控制和保潭盂试者利益的薷要手段 if, FDA. Gul湘关动忉种展; 体内外代谢特征的相关性 同类药物研究显示某动物种属可更妤地顸测其人体不良反应 生物制品:动物是否表达相 关受体或表位 等 | 最敏感动物种属(弼D最低者):嚣种属相关技数撼W,l 冖 彳9冖 安玺系数(s a f e t y Fa c t o r 、s F卜梅HED除以该系数以得到 -个更安全Bg MRs D。 MRs D=HED/s F 根据历史经验,s F通常采用i O,但并不一定迄

20、用子所有 情况 ,应粮据实际情况加以适当调整。 当安全性风险增大时,安全系数应当加大; 有数据证明安全性风险减小时,安全系数可适当减小。 妾全系数坩减的程度要遘过对瑰有数据的分析来确定。 安全系数的增加和减少,尤其是调整刭低于10的情况,必 须有充分明确的理由。 1)人的药理学活性高于试验动物所带未的不确定性; 仫)在动物中检涮某些毒性反应的难度 (侧如头瘸、肌癌、 精神踔碍); (3)受体密度或亲和力的差异; “)无法顸期的毒性反应; (5)药物ADl IE的种属差畀。 剂曩反应曲线斜率很陡时 严重毒性反应 不可监测的毒性反应 。 无先兆症状的毒性反应 。 生物利用度变舁度大 不玎逆的霉性反

21、应 冖 20冖 不明 原因的 死亡 | 产 生效应的 剂 量或m 浆药 物浓 度 有很大的 差异 非线性药代动力学 剂量-反应数椐不足 新的治疗靶点 现实动物模型的限制 络铹 : 甚 赢蠃F羸面瀛 丨 受试药物备顼特征研宪十分透彻 按相 同的途径、方案和疗程给药 | 具有栩似的代谢特征和生物利用度 | 耋蚤手蕈卺营蚤 氵:F擘:晏晏蚤童蛋I剂 : 量-反应 关系,且毒性反应的种类和裎度在 试验种属 阆 : | 一 致 时 (矍度 上 可 以 通 过 剂 量 和 暴 露 童 垫 鱼 垫算辶 旦_J | 药 | 笫渊搬瀹尹| l 旺 O【m g /k =HOAFL吵 P 从最适合动絷种福中遇取BD

22、 | 第5步 选择安全系数,然后 以HED除以该系数 在多种因 蔑 的基础上 暴大推狰超始荆遐(MRs D) 第2步 第3步 第够 2彳冖 No AELED g 。 大氯 10m g /k g1,m g /k g “O m g /i n 9) 肝、弩 猴 1m g /k go .32n l g /k g 【12m g /m b 肝、弩、心脏 人体黟效刺:猴更敏感,0,m g /k g ,32m g /k g x 60k g 012m g 灬20m g 童 全 系 潋1 2 m g /1=2m g MRs D:2m g 申 请 人 最 终 荆 量 设 计 :0.1r O。3,工f 3J工O m

23、g ” 葛 嚣 镳 猁 县 勰 铂 鑫 窟 洛 (=)以暴露量为基础 获得关键的动物药代动力学参数 : 蒲除率 (CL 彡 布名 蛋 帮 R (Vd ) 生物利用度 (F) Do s e CLAUC; T10。C9s Vd /CL 由动物药代动力学参数睢箅人体药代动力学参数: 舁速堪长摸型 掩 窭法低 o l l l e t F萤c s o $1i n : 泳不阃动韵种抵的体表面积、体重戚其他盎窥 常数 (如槭蜜、 埭大盛命憔的对絷鼬祺坐标:嫉类药代蔽痴学参数嘟 对嵌慎为纵銮标,用 锇恨圃妇法擦芽人体榴应的菊代动力 学参嵌 CL、v d )。 Dt F=o k s 等 价 时 间 豳 缄 法

24、(De 打沁 吣 o t s 生 理 药 渤 学 摸 鍪 法【Ph y s i o l o g i o a 11y Ba s e d Ph a r m a c o 众e t :o u 。 d e 1i PBPK,等 冖 22冖 抵据推簿所得的人体药代动力学参数 (CL、 Vd 、 | F)及从药理试验中所得的药物的生物滔性暴露熹j 采 ;用药 代 动 力 学 /Ax 式 f 推算 药 物 的 生 物 涵 性 剂 量 。 L 艹 _ _ _ _ - 得到的人体起始剂量下的游离药物暴露量应该不超 过m AEL的游离态药物暴露量的1/10。 在估算游离药物暴露量时,应考虑物种之间的迤清 蛋白结合率差

25、异。 具体估算步骤 诬 钰 娃 击 菖 暹 瓿 荔 石 廛 i ) 耋 诖 瓦 乙 【 i 乩 堇 矗 氆 l 根据毒理试脸中所出现毒楼的靶嚣宫、严重程度、可监浏偻、可恢复性等 和暴露量的关系 以及药效学试验中药欺活性和暴露量的关系等 黼 l 比 冖 23冖 ABEL ( Mi 众 i m a 1 n t l c i p a t e d Bi o 1o g i o a 1 Bf f e o t Le v e 1):预期在 人体产 生最低生物效应的剂童水平 TGN1012事件:英国2006年3月 EMEA Cu i d e l i n o n s t r a t o g i e s t o Id

26、 o n t i f y a n d MLt i g a t e Ri s k s o r Fi r s t -In u l l l a n C1i n i c a 1 TFi a 1s w 】t h I众Ve s t i g a t i o n a 1 e d i c i 众a 1 Pr o d o t 甾. 207.7 临床研究重大的灾难性事件 一种完全人源化的静脉注射用单克隆抗体,主要结合在T 细胞表面的z s 细胞上,拟用来治疗自身免疫性疾病、白血病。 Os 年3用,在英 囡No t t Il w i c k Pa r k o s p i t a I遴行 的1期临 床 试 验 中,黟脉

27、飨予TGN12后明 时内,6刍志愿者陆续发生了严重不良反 应:头剧烈疼痫,头、颈部水胂、寒冷,最后发展为多器宫衰蝎, 重症监护。 因该药半裘期长(8天),迅速避行透析,但最终6人免 菠系统均不同程度的被艘坏.1人、 翻肢。 猴:缶周重复给药毒性试验耒见明显毒性,NOAE r 。0g /k g FEI : NFf6A6RTGN 14I28/f66!ffH-Ab X _Glidince for Industry Estimotiog thettrximud Safe Siarling ke in |titbl Clitit Thcripeutici in Adtrli gslt|ly VolMts

28、B 体外、体内PK/PD数据的使用 体外靶点、受体结合(动物/X, 体外药物浓庹反应曲线 体内剂量-反应曲 线 动物药效剂量下的暴露 裰过PK/PD模型确定MABEL -2亻冖 对于某些作用机制和作用靶点 认识有限、临 床前数据的菰浏价值 低的药物,其安全性凤险可能更高。 该方法本质与以 暴露量为基础的估算策略一 致。 | 。需要考虑动物与人体药物作用敏感性的潜在羞异。 | | 从药理试验中,粮据受体结合特点或功能 特点,预测出 本体最低 生物活性暴露量。 | 。继雨综合暴露量、药 代动力学和药效动力学特征,根据药物的具 体情况采用特定的p K/PD模型,推箅出最低Wl 期 生物效应 | 剂

29、量。 四冫 抗肿穗药苜次人体荆曩Eg 估萼 细胞毒类药物 : 美 国F胍:啮齿 类 动 物s TD10凼1/10; *s 10:使10%动物产生严重不可逆毒性的剂量: 严重不可逆毒性:动物死亡;癫痫发作或昏迷;心血管性虚脱或严重 低血压休克;肝肾功能不可逆的损伤;临床病理学指征潋变在2周内难 以极复:橛复期仍存在神经病变或神经毒性;体重降低过多| 若该剂量在非啮齿类引起严重不可逆毒性, 。t 非啮齿类为敏椒动物 时,可采用非啮齿类最商非严重毒性剂鳘Ol J6; | 上述推算均采用皿 g /n 12表示。 | FDA: Pl e m i n a Dr a f l Re o o m m e n d

30、 a t o 趴s Fo l h e Pu r p o $e o f CHi Do o t l s o n s No n d i “c d s t u d i e s f o r A众JCa n o e r Dr u g s a Il d Bd o g d s , 20079 | 冖 25冖 细泅毒 类药物 : E3本:小鼹相当于死亡剂耋 (ME1D10)的V10 并考虑该剂鬣在其它渤物种属也未出现严重饕帷。 若其它勋物的毒性反应为更敏感,则应根据敏感动物选择较低的临床 起始剂蠹。 巷申报产品在国外E3h +g 关临床实验信急,可参考国外临床信怠来确 定临床起始剂量。 采用皿 g /n Iz

31、表 示。 J岔p a n : Cu i 曲 l l l l 岱r k ,r c l 血 i c 斑 它v 龃u a t o l l Ml l o “ 耐 Al t t c a n Cc r 由 吵 抵Ja p a l l ,200611 (四)抗胂漓药苜次人体剂量的馅簿 细胞霉类药物: 欧盟:洳凼V10 WD:最大耐受蠹,可使动物存活的最大剂璧,通常为小鼠。 囿时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量,以及毒性反应 是否具有遇效大系。 巷不符念条件,则需采用敏感动物遴行剂量推算。 采用殛 g /1n 2表 示。 】(1MEA:No t e f o r Cu u a n (冫。o n t l

32、 l o PIe t 。l In k 戚Bx /a l t l 拥o l ,A耐m n c e r Me d 况 Pr o d u c t s ,】9987 (四)抗冲瘦药首次人体剂量的估箅 细胞毒类药物 : 细胞毒类药物多采用阍隔-定周期给药,下次给药前药物霉性 应基本橛复,因此常规可采用单次给药毒牲试验结果来推算。 俚若药物给药闾隔较短,其毒性反应需多次用药扌能表现出来 时.可能薷采用重复一定周期绐药的罨性试验结果来估算临床 起始剂量,期采用2-4罔或1-2个给药循环周期的重复给药 毒帷试验绻果来推算。 冖 26冖 (四 ) 非绸胞毒类药物 一 洳 V、 多采用连续给药来表现某骞惟反应及其

33、犄性,因此常依据羹复给约 的膂性试验绔果来估箅起始荆童。 | 考虑到肿籀患耆d g 伦理学因素,囝前多认为剂蛩掩箅应采用更高剂 量 凼转 换 因子,蛔岫 Vv 5 | 非细胞骞类抗肿瘤药物有时可以选择健康受试者迸行部分挢究,其 首玖剂璧选择应严格遵鼷一般药物的起 始剂案选择方法,郯选择勋 物重复绔药骞性试验m 肥L剂量的l /10。 | 匹)抗肿瘤药苜次人 非细胞毒类药物:如分子靶向药物 案例: 双彗尼 犬 长 霉N乩为t O g /k g ,换箅 为HEIl 为孩4皿g /d , 再除以安全系数5约等于s O m g /d 。 大 鼠 长 骞 胁L为20飓 /k g ,换 g Il m 为l

34、 g 2m g /d , 再除以安全系数5约等于的 皿 g /d 。 从上述两种方法推箅结果,选择更为安全的In g 和 作为莒次人体荆鐾。 | 8罢 臼 b窝8 留馁 习/- 首次人体剂量的确定应曲多部门、多专业背景的资深 专家共同探讨。 目前创新药l 晦床试验申请的审评中已要求申请人提供 首次人体剂量的详细估算过程和选择依据。 首次人体剂量必须根据药物的特点具体情况具体分析。 硼新程演、化孛缭钩、作蹋机制、给药途径、与生物靶点的结 食强度、临床前饼窍所用动物种属等。 图 菖 涤 A镩槲 舅 海 择 翱 裉 嚣 耆 豳 公首次人体剂量选择的基础:充分的日 引 睑 床研究数据。包括 药效、毒理

35、、药代劫力学、毒代勋力学。 =首次人体剂量选择凼前提:药理毒理研究规范 (如C,LP 、 毒代动力学数据可靠可用。 在多种劢物种属中选择相关动物或敏感动物。 啻在不同方法所得的多个剂矍中选择最安全凼。 彐E正、 -r 0创新药物苜次人体荆垒的选择琵论对研究耆还是评价耆都是严 皤沸战。 =确保受试耆的安全是第-拉a g 考虑因紊。 | =在倮证安佥性豳前提下:尽快达到置弼临床斌验囝标。 公 薷要申慧、研究蚩、评价耆在实践中麸圃逐渐积累经验。 女鼓渤申请人硪苜次人体剂量楣关问Ed -=审评钒构避行讨论。 籀 -28冖 FDA,Cu i d 幺 m c o f o r i n d s t r y :

36、讷妯m a t i g 曲 o WJn 妊m u m s a f o s 切 “ 售 Do s e i n 【 狂“a I C芯n 泅a 1Tn a Is Fo r T缸 o m p c t :c s 派Ad 刂It He 斑t h y Vo l o t e e r s .9 s .7 EMEA,C“ d d 虹e t ,n s t l n “ g :o s t O1d 。n 彤a d M:t i g a “s k s Fo r m 卜 t 1n Hu m a n Cl h k 渝 l TH臼怂 咖蚀h 啷岔g n 伽 l l n l MO烛时Pm d l t c “。2 | As s m p

37、 s ,m r s Ih m a d n i c 加t 衤、:Es t “l t k On o F(h e s 蚀“ 加g d o s O,叫0串n : m o f d o s e p r o g r o s i o n a “d p m t o c o I o f a d l l 】i 怂 m 甘o t o o o l t l n t e e r s ,2006i FDA,P1 o l :l l l m 臼r y Dr a f t Re c o n l m 。n d a b s Fo r t h e Pr p o s e o f ICH p 悠c u s s 沁n s No m c l h

38、i c a l s h Id i o s f o r Au t c a n c e r Dr g s n d Bi o 鲈 o a ,200 9 | Ja p n 。G招 d 血 o s 劭刨耐c n l E,a Iu a 钮o M“o d s o f A(c a c d g .s 加Jp Rn , 20011 | 邛叮10A No t e Fo r Cu i d a c e o n t h e p r c I:n 扪臼I Ev a u 臼 o n o f An t 亡c n o 0e r Me d i c a l Pr o d u c s ,1998,7 s FD。健康成年志愿紊首次临床试验

39、药物最大推荐起始剂量的 估算籀导原 M,2012 篝饔 药晶审评中心药理毒理芋部全体同仁及其他提佚帮助 的老师I 键康威年志愿耆首次l 伍床试验药物最大摈薄起始刺 盘的估算援导原则课题组: 冖 29- 早期临床试验的关键技术 问题和质量控制 康彩练 药品审评中心 在 接 受 呵Je 狻化 汀 诒 疗 荠 在 巳 有 燕 铮 抵LDL 水 平 的 甚 瑚 ,对A药与 全 是 猁 进 行 比 软 , 评 价 本 品 对 走 要 兄 脉 蔡 件 夂 合 终 点(兄泳 性 死 亡 、浅 肌 校 夂 或 笺 脉 血 旮 重 琏)死 亡 率 及 虽 要 找 演 率 的 影 咱 掖窖 :01:营 f ;了沙

40、 T覆T骂脚J 一 项 比 软A每周 一 玖 庾 下 混 射 诒 疗 与口眼0H 迢 猁 廿 的 华 法 林 雀 预 防 比 房 纤 奴 甩 奢 夺 中 和 体 馆 环 拴 毖 扌 仵 中 的 有 玖 性 和 全 全 性 的 多 中 比、盹 钒、双 官、评 价 者 育 饯 的 非 劣 燕 饿 研 曳 计 划 人 莪g GO0名 走 者,分为2个拾 聍 纽。人 约 全 世 界800个研 曳 中 吨 郊t 自 叫 扛 冖 30冖 主要内容 早 期 临 麻 研 曳 的 躬 囤 霾早 钳 临 珠 砑 曳 的 特 束 窈早 期 怆 球 砑 曳 质I拴 俐 ID。 DA | 】 | 发 l | , 早 期

41、 临 床 研Ja 。的 范 围 不同的年代不同的认识 -I期 -期 -I期 -I期 -3彳 临 床 研 曳 分 期 与 类 裂 研 究类型 治疗应 确证性疗效 目的 设计 窦施 分析 报告 探索性疗效 临床试烩 人体药理学 研 宪分期 时间 引自HB8指南,】临 床研究的一 般考虑,19” 帛 期 研 窍 与 后 期 研 兖 铆。-。y -酽卿 雩 泗 甄严 蓬 雩 酊 ” 嗲 。 泗呐汹 biological 严重肾功能受掼时,慎用 对于因与凝血障礴有关而引起出血风险的严重肝病患者,禁 用;其他肝病患者不需调整剂量 交联纤缭螂 -36冖 250 200 15 1o 50 o VP I:拣 O

42、m l m ,x 。J冫 大矫形外科手术后预防刀叼 继发珀旧预防 急性刀V治疗 急性冠状动脉综合症 预防心房纾颤患者发生脑卒中 Me d c a I 1的抗凝治疗 -SZ- 灵活性 传统的抗肿瘤药物临床开发策略 匝巾 卧 锱 酬A 躔囝 豳眦 R揣镞挠 | 冼甥播搓懑者 涕甥惫症患者 啪猢辂癍縻者 晓凝瘢症崽锴 晓l J,痴雍搔耆 难谘撬 既往渝疗失苁 雅治憧 既往搂受过1次 践亻 觏 往未9a 域接受过 (现有抬疗无缀 以上瀹疗失效 次挨疗 n 00s O例f s t u d y n =BO00榭 f s t u d v n 。00.s O g /s t u d v n =000o BO00

43、l f g t u d y 湖 钔捌Jg Wd 缓 溱 裘 诖 。终 舾 狻 终 蕉 尕R 终 点o s 、PFs 、 终窳觥 驭艮 客莸缓解率扌t 丁P-疾痫漶Km l 阀:PFs 葫进展生存I0s 菇/+B 镪抗 胂 瘤 药 物 沧 床 舞 战 求 咯 PLa s O1A Ph 卩 g e 【IA 、a s 11 Ph a s b p l l a e 【 m o n t M 18m o n t h s u 12m 。 t h s H u 饣 $m n t h s l 卜,0a 6m o n t 吣 38 临床开发模式转变 原因:| 研发环境 的变化 临 床治疗 模式的改变 靶 l o h

44、治疗 药物的开发 V G TBnsitlon TGffiftion Zon6 Zone I窗麻 研 窍 设 计 方 法 的 探 索 篾 珂 趼 )d 汾 转化性砂r 究 (t l a l 、 犯 o m 斑 s o i e n o : Bo m a Fk c 尸 的 研究 l J应 用; 宙l 漓床试验 阶段划分“ 模糊 化”, 验的 目标与观察 内容 I/II期联合设 :多阶段II期设 汀I1期联合设讷 自 适应设计 (a d a p 饿v e d e s i g n 早期试验邸开始考奉后期试 冖 39冖 Pr o o f o f c o c e p t 概念验证研究 Po C研究应该什么时

45、阆建立 劬瑜 咖 咖 临 玮 替 代 终 戚-虫场 标 记 物 笫=名利用人工合成的绷菌蠡困组创造 出苜个人造生命 自,被证明可以能用 *6Nsture 第四名 美国食品药品管理局批准便用肉毒秆菌治疗偏头病 笫五名 荚国心脏学会【Ar I修订“心肺复苏术急救指南 笫六名美圉食晶药品管理局限制使用文迪狒(Av a t l d 第七名血掖检捌可以诊断心胺病发作 第八名试管受精新突破可精确测定胚胎r t g 康状况 笫九名成功培育人谴卵巢 笫十名更快更安全培育诱导多能干细胞 獒国 时代周刊评出的”000年度十大医学突破” 第三名 旒 冖 亻0冖 生物标记物与早期临床研究 诊淅性标记物 疾病严重度标记物 疾病预后标记物 疗效标记物 研究性标记物 基因学分型预测临床反应和不良 庾应 0c a l R口峪n