抗菌药优化治疗理念.ppt

《抗菌药优化治疗理念.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗菌药优化治疗理念.ppt（78页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、1,抗菌药物从合理应用到优化治疗,吴方建武汉脑科医院长江航运总医院,2,抗菌药物的发现和使用是20世纪医学史上的重大进步之一半个多世纪的临床实践证明,它在为现代医学的发展提供强大 动力时,也带来了许多棘手的难题临床医师早己习惯对任何怀疑是细菌感染的(如发热患者)临床 问题都毫不犹豫地立即使用抗菌药物,甚至感染很轻或病毒感染也急于尝试.,3,最近30年,人类发现330多种从来不知道的传染病,过分依赖导致临床惊人的抗菌药物滥用问题,农,畜牧业用量抗生素生产量 90%;,全球细菌造成的死亡人数每年超过1600万人以上,美14000例/年住院患者死于耐药菌株感染,中国传染病发病率和死亡率2005升12

2、.70%和81.92% 2006升3.40%和7.23%.,英死于耐药菌株感染5000人/年.,4,由于受到抗生素和其他现代手段的压迫,耐药菌株和新的传染病产生的速度比以前更快了2005年68月四川发生215例人感染猪链球菌病,死亡34例,元凶为由序列1型变异而来的序列7型猪链球菌辽宁和河南的结核多药耐药率也高于6.5%,处于世界之高位 ，2006年9月5日,WHO报告,南非出现极度耐药的结核杆菌(WDR-TB),53例感染,52例死亡.,5,抗生素,细 菌,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACO

3、KINETICS,抗菌治疗中的临床用药是最艰难的抉择之一,人 体,三者之间交互动力学改变,三者互动发展的结果,6,抗菌药物优化治疗原则降阶梯治疗策略短程治疗策略抗菌药物策略性替换 根据PK/PD参数合理使用抗菌药物防耐药变异浓度和突变选择窗,7,抗菌药物优化治疗原则,合理用药的生物医学标准(WHO,1997)药物正确无误用药指征适宜疗效,安全,使用,价格,适宜剂量,用法,疗程妥当用药对象适宜,无禁忌症,不良反应小调配无误(包括信息提供)病人顺应性良好,8,5R原则:合适的时间合适的剂量合适的药物合适的给药途径合适的病人,3D原则:Drug（药物）Dose(剂量)Duration(疗程),9,合

4、理应用抗菌药物“3R”原则选择恰当的时机（right time）合适的病人（right patient）正确的抗菌药物（right antibiotic）有效地控制感染，提高治愈率减低细菌耐药发生率减轻患者负担，节约社会资源,10,临床耐药/多重耐药问题的日益严重各种新药不断涌现个体化治疗的提倡既往的合理用药己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求.优化抗菌治疗的概念应运而生. 首次提出:Qwens Jr Rc等主编的优化抗生素治疗临床实践:概念和策略(纽约:Marce1 DeKKer出版社)作为感染性疾病与治疗系列丛书第33卷于2005年出版,使现有抗生素用得更加有效,更能避害趋利,11,我国于2

5、006年由多位感染病学专家在多次会议上提出并倡导2RDM原则,Right patient(有指征的病人)Right antibiotic(合适的抗生素)Dose (适当而足够的剂量和给药次数)Duration (合适的疗程)Maxima1 outcome (尽可能好的疗效)Minimal resis tance (尽可能低的耐药)2RDM的结果自然是医疗费用下降优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物,而是优选药物优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)的研究成果，优化给药方案,12,优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功率,正确的诊断和对致病病原体

6、的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握充分评估宿主因素(基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当(appropriate)和足够(adequate)。,到位而不能越位,13,如何执行优化治疗原则,掌握本医院、本地区院内感染致病菌的流行分布医院要建立院内感染致病管理委员会每年定期公布细菌耐药菌的情况掌握院内感染主要致病菌耐药状况了解主要抗生素的抗菌活性、类型药动学特征 药效学特征等,14,要完善各类感染性疾病的感染程度分

7、级如呼吸科，院内获得性肺炎、呼吸机相关肺炎都有对疾病轻中重的分度涉及感染性疾病传染病，腹腔感染非常多，对于腹腔感染自发性腹膜炎也要分级要针对不同程度的感染患者合理选用抗生素，要考虑病人感染程度分级来考虑用哪些药更为合理,15,优化抗生素治疗需要可以操作的措施和办法,转换治疗循环治疗抗生素干预降阶梯治疗短程治疗等有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据,观点趋于一致,完全可以在临床推广循环治疗和抗生素干预策略尚有争议,需要进一步研究近年来令人瞩目的是短程治疗策略,16,降阶梯治疗策略,定义针对严重的、可能危及生命的感染，初始经验性应用广谱抗菌药物，以覆盖所有致病菌，然后根据细菌培养

8、结果和临床疗效评价，采取降阶梯治疗方案（一般选用窄谱抗菌药物）。例如：呼吸机相关肺炎;医院获得性肺炎；血行性感染；重度社区获得性肺炎；脑膜炎；严重的继发性和自发性腹膜炎；自身性或获得性免疫功能缺陷者（肿瘤、血液病、HIV感染者、应用免疫抑制剂者、应用化疗放疗者、重要器官移植术后、老年患者等）,17,目的减低危重患者病死率，减少耐药菌株的产生，降低医疗费用适合作为严重感染的早期经验性治疗的抗生素碳青霉烯类头孢菌素第四代头孢菌素强效的-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的联合制剂,18,步骤起始初始治疗（经验性治疗）经验性应用广谱抗菌药物不管什么培养都要等2448h，大部分病人发热以后有感染危重患者不可能

9、等到病人血培养或其他的培养出来第二起始应用适当抗菌药物进行重锤猛击应用广谱抗菌药物（单用，合用）,19,重症肺炎的降阶治梯疗,临床常见的急重症缺少病原学快速诊断手段初始治疗选药不当和正确治疗延迟均导致不良预后重症肺炎的降阶治梯疗是近年来的重要治疗学进展,20,适用人群和重症肺炎界定重症感染或危急重症并发感染者细菌感染除呼吸系统症状外还有呼吸衰竭和其他系统明显受累CAP、HAP（其中ICU获得性、呼吸机相关肺炎和健康护理（医疗相关性肺炎）常见）,21,中华医学会呼吸病学会CAP诊治指南,重症肺炎意识障碍呼吸频率30次/minPaO260mmHgPaO2/FiO2300,需行机械通气血压90/60

10、mmHg双侧或多肺叶受累或入院48h内病变扩大50%少尿：尿量20ml/h或80ml/4h或急肾衰需透析HAP晚发性发病（入院5d、机械通气4d）或存在高危因素,主要诊断标准需机械通气入院48h内肺部病变扩大50%少尿（400ml/d）或非慢性肾炎者血清肌酐177mol/L次要诊断标准呼吸频率30次/minPaO2/FiO2250病变累及双肺或多肺血压90/60mmHg,美国胸科学会（AST）重症肺炎诊断标准,符合1条主要和2条次要标准即可诊断,22,2005年ATS和美国感染病学会成人HAP、VAP、HCAP处理指南,界定了HCAP的病人范围在90天内因急性感染曾住院2天最近接受过静脉抗生素

11、治疗、化疗或30天内有感染伤口治疗：住过1家医院或进行过透析治疗将其列入HAP和VAP范畴内因为HCAP患者往往需要应用针对多重耐药（MDR）病原菌的抗菌治疗危险因素90天内用过抗生素、本次住院5天、所在社区或医院抗生素耐药率较高、合并HAP的危险因素、家庭清创、免疫抑制性疾病和或治疗,降阶梯治疗适用范围：重症肺炎和MDR病原菌感染危险，个体化给药,23,降阶梯治疗策略的全面理解,塔拉戈纳策略2000年欧洲临床微生物和感染会议抗生素治疗尽早开始基于局部状况和药动学的足够剂量计个体化用药选择具有良好肺穿透性的抗生素最初采用强力广谱抗生素经验治疗一旦获得可靠的细菌培养和药敏结果及时更换有针对性的窄

12、谱抗生素Chest ,2001,120:955Am J Crit Care Med 2005,171(4):388Intersive Care Med.2003，29：876,24,关键整体看待和重视初始的经验性治疗（empirie therapy）和后续靶向性治疗（target therapy ）的两个连续的阶段，并适时实现两者的转换这个转换时机点是改善临床治疗结果与避免广谱抗生素联合治疗方案滥用或过用导致耐药间的一个平衡点,25,降阶梯治疗的核心第一阶段无法针对致病菌选药，更具难度和挑战性依据不是医师的个人经验或偏爱病原流行病学资料、当地实际病原学分布和敏感性结果患者的临床状况（用药限制、

13、免疫状态、病情严重程度等）抗生素的药理特性：对感染部位组织穿透性、耐受性、联合治疗各种感染性疾病诊治指南不可消极等待病原学结果（美国 入院4h或感染发生4h） 猛击策略（hitting hard）,26,如晚发的、存在MDR感染危险因素的HAP、VAP其可能的病原体包括铜绿假单胞菌（PA）、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、MRSA、军团菌 选用具抗PA的头孢菌素（比肟、他定）或碳青霉烯类（亚胺培南）或-内酰胺类/ -内酰胺类酶抑制剂+具抗PA的新氟喹酮类（环、左氧）或碳青霉烯类怀疑嗜肺军团菌包括一种大环内酯类（阿奇）或氟喹酮类+碳青霉烯类、碳青青霉烯类和万古霉素静脉给药。因氟喹酮类和利

14、奈唑胺口服生物利用度与静脉给药同，可早期改为序贯疗法对MDR G-菌感染，全身治疗无反应时可考虑局部用药或雾化吸入作辅助治疗给药,27,选用氨基糖苷类有效，应在5-7天后停用初始治疗选药适当，且临床反应好，无非发酵G-杆菌感染的证据且无并发症，可尽可能将疗程从14-21天缩至7天但应注意如果培养结果显示致病菌为PA或不动杆菌，缩短疗程则可能增加复发性,28,第二阶段（靶向性治疗）,一但获得可靠的病原学结果（48-72h）立即降阶梯简化联合治疗方案或调整药物种类，换用高效、窄谱、低的价廉的抗生素临床检验的局限性、药敏结果的滞后、体内外药敏不完全相符、标本污染等，甚至得不到明确结果,29,一旦开始

15、经验治疗，就需对临床反应进行综合性评价决定降阶梯转化实际的最重要评估参数特异的病原学诊断依据+患者临床治疗反应综合评价：全身和局部反应如对重症肺炎临床改善评估全身炎症反应综合征（SIRS）：体温、脉搏、呼吸、血压、意识 、周围细胞计数等局部反应：气道分泌物的性状、氧合情况、气道阻力、肺顺应性、呼吸机依耐程度及胸片病变范围等,30,短程 治 疗 (abbreviatedc ourset herapy, short course therapy),研究和推广始于结核病、疟疾和传播疾病的治疗，而在通常细菌性感染抗菌治疗疗程的制订并无严格研究结果的支持近年来认识到不适当延长疗程，增加抗菌药物的暴露时间

16、是造成耐药率上升的重要因素之一如儿童细菌性上呼吸道感染抗菌治疗超过7d，则青霉素耐药肺炎链球菌选择的危险性增加5倍,31,快速起效新抗菌药物(碳青霉烯类、氟喹诺酮类)出现对抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)研究和理解20多年前报道，儿童脑膜炎奈瑟菌脑膜炎头孢曲松4d，或长效青霉素单剂治疗有效，而在成人患者头孢曲松2d或青霉素G 4d治疗同样有效抗结核短程化疗用药依从性的改善手术患者术前单剂抗菌药物预防应用的研究与实践均表明短程或超短程抗菌药物治疗或预防能显著减少耐药性的产生,细菌性感染的短程抗菌治疗引起人们关注和研究,Owens RC Jr,Am brose PG,Nightingale C

17、 H.Antibiotic Optimization.Concepts and Strategiesin ClinicalP ractice MNew York; MarcedDekker.2005.491-518.,32,美国感染病协会（IDSA）专家推荐：肺炎链球菌肺炎的疗程为退热后3天；可引起肺实质坏死的细菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）所致肺炎疗程大于2周；非典型病原体肺炎疗程至少2周然而这些主张仅是专家推荐意见，并无临床试验证据的支持,33,例：530例社区获得性肺炎(CAP)患者比较左氧氟沙星750 mg每日1次5d短疗程组与500 mg每日1次10 d常规疗程组的疗效临床成功

18、率分别为92.4%和91%，差异无显著性。细菌清除率分别为93.2 %和92.4 %在较严重的CAP(PSI分组3一5组)其临床成功率也分别达到90.8%和84.9%14例伴肺炎链球菌菌血症(每组各7例)患者，短疗程组7例全部治愈，常规疗程组1例左氧氟沙星敏感株疗程结束时仍持续。这是将左氧氟沙星药效学优势转化为临床疗效优势的例证,34,近年来已有一些随机对照试验证明新喹诺酮药物如莫西沙星5d短程治疗与10-14 d传统疗程治疗AECB（慢性支气管炎急性发作） ，近期一样有效，而随访9个月表明呼吸喹诺酮类药物短程治疗患者下次发作延迟，即稳定期延长，在统计学上达到有显著性意义,.,Wilson L

19、,Allegra L,Huchon G ,et al. short-term and long term outcomes of,Moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute,Exacerbations Of chronicb ronchitis J.Chest,2004,125;953-964,35,欧洲一项多中心随机对照401例VAP的研究表明除铜绿假单胞菌等非发酵菌外，抗菌治疗8d与15d 2个疗程组病死率为18.8%对17.2%，复发率为28.8%对26.0%，两组比较差异无显著性而短程治疗组无抗菌药物天

20、数显著多于长程治疗组(13.1d与8.7d,PMIC反映时间依赖型药物杀菌活性的PK/PD参数,血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间隔的百分比当-内酰胺类抗生素的TMIC时间达到两次给药间隔的40%50%时，其杀菌活性可达85%以上因此，-内酰胺类抗生素血药浓度超过MIC的时间至少为两次给药间隔的50%，采用每天多次给药，以使TMIC的时间尽可能延长。,56,实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度TMIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%100%，动物均存活Turnidge J，Bell J，Bied

21、enbach DJ，et al.Pathogen occurrence and antimicrobial resistance trends among urinary tract infection isolates in the Asia-Western Pacific Region：report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program，1998-1999.Int J Antimicrob Agents，2002，20(1)：10.,57,AUC24/MIC或Cmax/MIC反映浓度依赖型药物的杀菌活性的PK/PD参数,C m

22、ax/MIC810，AUC24/MIC100125可获得良好的效果，并可减少耐药突变株的产生氨基苷类抗生素应使Cmax/MIC8，1日1次给药。由于本类药物有较长的抗生素后效应，可根据各品种的t1/2，12次/d氟喹诺酮类治疗严重感染时应使AUC24/MIC125，Cmax/MIC8，每日给药次数不宜多；治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为2563。阿奇霉素、四环素类的AUC24/MIC应至少75免疫健全患者要求AUIC2530，免疫抑制患者要求AUIC100,58,喹诺酮类的AUIC(AUC/MIC )100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘AUIC50%，当

23、AUIC100时，动物感染模型几乎无死亡 Mingiot-Leclercq MP，GlupczynskiY，TulkensPM. Aminoglycosides： activity and resistance.AntimicrobAgents Chemother，1999，43：727.,59,血药浓度高于MIC必须维持4050的时间，这是抗生素与细菌的接触时间，也是时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，是最好的疗效预测参数,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12h,MICmg/L,8 7 6 5 4 3 2 1 0,第一次注射,第二次注射,MIC,MPC,TMIC 值

24、 4050时,还剩下50时间为什么可以不给抗生素？浓度依赖型抗生素为什么一日只给一次？,60,时间（h）,MIC,0.3MIC,0.1MIC,2 4 6,浓度（ug/ml）,“抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect, PAE）：细菌抗生素MIC（接触）细菌被抑制细菌撤出抗生素（脱离接触）细菌仍然被抑制一段时间它是评价新抗生素的重要参数和设计给药方案的参考依据，MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间,为什么还会被抑制一段时间？,61,青霉素类的PAE为1.4h 头孢唑林的PAE为1h4h 头孢哌酮的PAE为4.6h 头孢曲松的PAE为5h 头孢孟多的PAE为3.9

25、h卡那霉素的PAE为2.7h 庆大霉素的PAE为34h 妥布霉素的PAE为26h氟喹酮类的PAE为12h如果血药浓度为6mgml 时各药的PAE可持续25h各种药物对“大肠杆菌”的PAE比对“金葡菌”长多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAEPAE的长短与药物浓度呈依赖关系,62,防耐药变异浓度和突变选择窗,1999年Dong等研究发现，随着琼脂平板中氟喹诺酮类药物浓度的增加，平板中恢复生长的菌落数出现两次明显下降第一次下降发生在药物浓度接近小抑菌浓度(MIC）时，归因于大量野生敏感菌的生长被抑制或杀灭；随着药物浓度增加，恢复生长的菌落数逐渐减少并维持在相

26、对稳定的水平(平台期)，其原因为药物敏感菌株被杀死或抑制，而选择出第一步耐药突变体,63,随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到药物浓度增高至某限度时琼脂平板上没有菌落生长，提示该浓度阻断了最不敏感的一步耐药突变体的生长该浓度被定义为防耐药变异浓度（mutant prevention concentration，MPC）MPC是指防止细菌耐药突变菌株被选择性富集扩增所需要的最低抗菌药物浓度用于评价药物的抗菌活性，反映药物抑制耐药突变菌株的选择能力抗微生物药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点,64,以MPC为标准，可以将抗菌药物与病原体的结合分为两类。常规药物剂量单药治疗时，抗菌药

27、物浓度高于MPC，细菌需要同时发生两次耐药突变才能生长，因此抗菌治疗很难导致耐药突变体的富集氟喹诺酮药物莫西沙星对金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的作用就是如此抗菌药物浓度不能超过MPC，例如治疗结核病的大部分药物以及如利福平对金黄色葡萄球菌等,65,应用MPC作做为抗菌药物剂量指导联合用药以往认为，只有抗菌药血药浓度高于最低抑菌浓度(MIC)，才能发挥良好的抗菌作用。这种治疗策略着眼于“控制感染”，剂量低、毒副作用小，易耐受，但是细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增MPC:提高药物浓度，抑制单步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题

28、。,66,突变选择窗（mutant selective window，MSW）指只有药物浓度在病原菌的MIC和MPC之间时，耐药突变体才会被选择性扩增，从而导致耐药MSW下限是指能够对敏感菌产生选择压力的最低药物浓度，可用MIC来估算当药物浓度低于MIC时，由于没有选择压力而不会导致耐药突变体被选择药物浓度仅仅大于MIC, 容易选择耐药菌株 MSW上限则为MPC来估算当药物浓度高于MPC时，由于细菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，而同时发生两次耐药突变的频率很低 卫京平.抗菌药物药效学和药代动力学研究进展.天津药学，2001，13(1)：8.,67,理想的抗菌药物应是MPC低、MS

29、W窄，能安全地使血清药物浓度超过MPC，并能保持一定时间因此，当几种不同作用机制的药物有类似的药动学特征时，通过剂量和处方管理使几种药物在治疗过程中一直保持在各自的MIC之上才能达到理想的治疗效果，即当两种不同作用机制的药物并用时，病原菌须同时发生两种耐药突变才能生长，造成MSW的关闭 MSW理论认为，药物浓度如果在MSW内，将出现耐药突变。所以，临床使用抗菌药物时候，应关闭或尽量缩小MSW,68,缩小MSW的方法,缩短血浆药物浓度在MSW中的时间，就是使药物快速达峰浓度而通过MSW，并使其余的治疗时间在MPC浓度之上，从而最大限度地缩短突变选择的时间减少MPC和MIC的差距，选择更理想的药物

30、(低MPC、窄MSW)C-8-甲氧基FQ较C-8-氢FQ具有较低的MPC，前者对于大肠埃希菌，可提高野生型敏感菌的MIC，因此，C-8-甲氧基FQ较C-8-氢FQ的突变选择窗窄。,69,MPC、MSW理论就是通过抑制最不敏感、发生一次耐药突变菌株的选择性富集扩增,限制细菌耐药的进一步发展,细菌自发突变频率很低,细菌数量达到1010cuf仅为10-7(10-810-6),细菌数量达到1014cuf时,才可能出现同时发生两次耐药突变的菌株由此推断,当感染部位的菌群数量低于两次突变所需要的细菌数量时,耐药突变菌株发生第二次突变的可能性极小,70,当菌群对一种药物耐药后，对另一种药物来讲，MSW 开放

31、，接着出现第二种药物耐药，导致治疗失败。因此从药代动力学角度看，联合治疗应当尽量避免两种药物的药动学特征不完全重叠而使MSW开放：两种药物的浓度在不同的时间内大于各自的MIC药物浓度波动而使MSW开放：一种药物浓度暂时低于其MIC，而另一种药物仍在其MIC之上药物的MIC提高或组织/血浆药物浓度波动使MSW开放由于一种耐药突变而导致细菌多药耐药：如外排系统的突变可导致对多种不同类型的抗菌药物同时耐药,71,MPC、MSW的临床应用,提高给药剂量 始终保持抗菌药浓度在MPC之上,这样既可以杀灭所有细菌,又能克服耐药菌的出现临床尽量选用MSW窄的抗菌药 左氧氟沙星(500 mg,qd)、加替沙星(

32、400 mg,qd)、吉米沙星(320 mg,qd)、莫西沙星(400 mg,qd)对肺炎链球菌的MPC分别为4、2、0.5、1 mg/L,用药后药物浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星。莫西沙星、加替沙星对细菌耐药的选择显著低于左氧氟沙星,因此应优先选择这些药物治疗呼吸道感染,72,莫西沙星在MSW以上的时间长达24h，吉米沙星为12-14h，加替沙星为6小时，左氧氟沙星只有3-4h也有报告认为在用药24h内,莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、左氧氟沙星大于MPC时间分别是18、4、2、0h从疗效和产生耐药菌判定莫西沙星更具优越性 张沂，鲍燕燕，欧敏.Bayesian反馈

33、法研究左氧氟沙星在呼吸系统感染患者中药动学及药效学. 中国抗生素杂志，2005，30（11）：689.,73,通过联合用药关闭MSW 细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为10-710-9,如果联合用药,细菌必须通过一步变异同时获得对两个药物的耐药,理论上其发生率应为10-1410-18,而细菌量却远低于10141018cuf,因此很难发生自发耐药变异莫西沙星+多西环素在防止金黄色葡萄球菌耐药方面具有协同作用。以AUC24/MIC为200240h可限制金黄色葡萄球菌对喹喏酮类发生耐药突变富集为标准,莫西沙星、多西环素先单独、再联合作用于金黄色葡萄球菌,74,在莫西沙星(AUC24/MIC 60小时

34、)、多西环素(AUC24/MIC 60小时)作为单药治疗时,各自药物浓度在MSW内超过80%给药间隔时间,MIC显著增加在莫西沙星(AUC24/MIC 30、60小时)、多西环素(AUC24/MIC 60、30小时)两药联合(AUC24/MIC 90、120小时)治疗时,药物浓度之和在MSW内超过30%50%给药间隔时间,MIC增加不明显在莫西沙星(AUC24/MIC 60、170小时)、多西环素(AUC24/MIC 170、60小时)两药联合(AUC24/MIC 230小时)治疗时,药物浓度之和超过MSW上限,MIC没有变化由于230小时接近于莫西沙星单药治疗时抑制金黄色葡萄球菌发生耐药的2

35、20小时,因此莫西沙星+多西环素在防止耐药方面具有协同作用,也证实了通过联合用药可以关闭MSW。,75,MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的新思路,为了限制耐药菌株的突变，临床使用抗菌药物时应关闭或尽量缩小MSW缩短血浆药物浓度在MSW中的时间，就是使药物快速达峰浓度而通过MSW，并使其余的治疗时间保持在MPC浓度之上，从而最大限度地缩短突发选择的时间减少MPC和MIC的差距采取联合用药，即当两种不同作用机制的药物并用时，病原菌须同时发生两种耐药突变才能生长，造成MSW的关闭,76,MSW 概念还处于体外实验和理论上的探讨阶段, 需要实验室和临床治疗中进一步验证,77,结语,临床耐药/多重耐药问题的日益严重，各种新药不断涌现，个体化治疗的提倡，既往的“合理用药”己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求必须建立优化抗菌治疗的观念，使现有抗生素用得更加有效,更能避害趋利,78,谢谢,谢谢指教,Wu_,