藤黄酸的研究进展_侯文洁.docx

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1、 肀萆為 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 3 期 2011 年 3 月 617 藤黄酸的研究进展 侯文洁 S萧伟 p 1. 南京中医药大学，江苏南京 210000 2. 江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港 222001 摘要：藤黄为藤黄科植物藤黄树分泌的干燥树脂，具破血散结、解毒、止血、杀虫之功效，用于癌症、脑水肿等多种病症 的治疗，其中藤黄酸是其主要有效成分。从藤黄酸的抗肿瘤作用、药动学和新剂型等方面阐述藤黄酸的研究进展，讨论研究 过程中存在的问题，为今后藤黄酸的进一步研究开发提供参考。 关键词：藤黄酸；藤黄；生物活性；药动学；新剂

2、型 中图分类号： R282.71 文献标志码 ： A 文章编号： 0253- 2670(2011)03- 0617 -04 Advances in studies on gambogic acid HOU Wen-jie1, XIAO Wei2 1. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210000, China 2. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China Key words: gambogic acid; gamboge; bioacti

3、vity; pharmacokinetics; new formulation 藤黄 （ gamboge)为藤黄科植物藤黄树 Garcinia hanbaryi Hook. f.分泌的干燥树脂。其主产于柬埔寨、 印度、泰国和越南，我国广东省和海南省均有栽培。 祖国医学对其早有记载，藤黄性寒，味酸、辛、涩， 有毒，具破血散结、解毒、止血、杀虫之功效，自 古以来就被用于治疗瘰疬、痈疸、疖肿等顽疾 1。 藤黄在国外常被用作利尿剂，治疗水肿和脑出血时 的血压升高，现已收载于美国药典第 10版 2。 藤黄主要成分由 70% 80%的树脂和 15% 25%的树胶组成。主要含藤黄酸 （ gambogic a

4、cid)， 新藤黄酸 （ neogambogic acid ) 、别藤黄酸 (allogambogicacid)、 桑藤黄素 （ morellin)、 异桑藤 黄素 （ isomorellin)、 桑藤黄酸 （ morellic acid)、 异 桑藤黄酸 （ isomorellicacid)等成分，其中藤黄酸是 其主要有效成分 3_6。近 20年来，国内外特别是我 国学者对藤黄酸的药理作用、药动学和制剂等方面 进行了大量的研究工作。本文从这几方面对藤黄酸 的研究进展进行综述。 1藤黄酸理化性质 藤黄酸分子式为 C38H44O9， 相对分子质量为 628.34,为橙黄色无定型粉末，具有光学活性

5、 7。 在醇类、酮类等有机溶剂中溶解度较大，但是在水 中溶解度很小，仅为 0.002 g/mL。 该成分稳定性较 差，在生产应用过程中易受到溶剂、湿度、温度、 光照以及 pH值等条件的影响而分解 8。由于藤黄酸 显弱酸性，其PKa为 7.8,只能溶于强碱性水溶液， 在 pH值大于 12的碱性条件下极其不稳定，很容易 发生水解 9。甲醇作为藤黄酸的常用溶剂，亦会影响 到藤黄酸的稳定状态。实验表明，藤黄酸在甲醇溶 液中回流 4 h， 藤黄酸的量下降约 10%，而将藤黄酸 60 C放置 10 d， 浓度下降 6%。因此在实验、生 产或贮藏过程中需要密切关注不同环境，不同处理 方法对于藤黄酸稳定性的影

6、响，以保证实验材料稳 定以及实验过程的准确无误。 2藤黄酸的抗肿瘤作用 藤黄酸对于多数肿瘤细胞都具有抑制作用，有 研究 1W2表明藤黄酸对人肝癌细胞株 SMMC-7721 和 QGY-7701的增殖有明显的剂量依赖性抑制作 用，而对正常人肝组织细胞株 L-02作用相对较弱。 藤黄酸还可明显抑制人胃腺癌细胞株 SGC-7901的 收稿日期： 2010-07-19 作者简介：侯文沾 （ 1985 )，女，江苏卤京，卤京中医药大学 2008级硕十研究生，研究方为中药制剂的研发。 Tel: 15150997850 E-mail: *通讯作者萧伟 E- mail: wzhzh- nj 618 肀萆為

7、 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 3 期 2011 年 3 月 增殖。陆跃鸣等 13研究发现藤黄酸以及藤黄 115 C、 1 2 h高压蒸制后对 K562细胞生长抑制作用最强； Han等 14也发现藤黄酸对 K562细胞和阿霉素抵抗 的 K562细胞表现出很强的细胞毒性。这些研究均 表明藤黄酸具有较为明显的抗肿瘤作用，尤其是对 非血液系统肿瘤具有较好的应用前景。 藤黄酸抗肿瘤作用机制是多方面的，包括诱导 肿瘤细胞凋亡、抑制细胞周期、影响癌基因和抑癌 基因及其相关蛋白的表达等。 2.1诱导细胞凋亡 凋亡是细胞死亡的一种方式，是能量依赖的对

8、 一定刺激发生反应的程序化事件。在细胞凋亡过程 中细胞发生特征性的形态学事件和生化事件，各种 刺激如放疗、化疗、生长因子等因素均会启动细胞 凋亡。崔国惠等 15观察不同浓度藤黄酸 （ 0.125 8.0 Umol/L)对 K562细胞生长抑制的情况，结果发现 藤黄酸能明显抑制 K562细胞增殖，其 24 h的 IC50 为 （ 2.637 0.208 ) nmol/L。洪铁艳等 16以人 MDS-RAEB细胞株 MUTZ-1细胞为研究对象考察藤 黄酸的细胞毒性，结果表明，藤黄酸可抑制 MUTZ-1 细胞的生长， 0.4、 0.6、 0.8昭 /mL的细胞凋亡率分 别为（ 130.5) % 、（

9、 370.7) %和（ 560.6) % ， 且凋亡率随着药物浓度增加而增加。藤黄酸还可诱 导乳腺癌细胞 T47D的凋亡 17。 2.2抑制细胞増殖周期 细胞在自我复制过程中，细胞周期调控的分子 机制是高度有序的，肿瘤细胞往往表现为细胞增殖 的调控异常，藤黄酸可以阻滞肿瘤细胞的细胞周期， 从而抑制细胞增殖。舒文秀等 18研究表明藤黄酸能 阻滞 U937细胞于 Go/Gi期，从而诱导 U937细胞凋 亡，且抑制作用呈时间剂量依赖关系，其 24 h的 IC50 为 （ 1.0190.134)mg/L。 刘静冰等 19研究藤黄酸对 胰腺癌细胞株 PC-3的抑制作用，流式细胞术分析 发现藤黄酸可阻滞细

10、胞周期于 S期，且抑制作用与 作用时间有一定的依赖关系，作用时间越长抑制率 越高，而药物浓度与抑制率关系不明显。 2.3影响癌基因、抑癌基因及其相关蛋白表达 肿瘤的发生、发展和转移与基因的异常有着密 切的关系。卢娜等 2Q采用 cDNA基因芯片及 RT-PCR 技术检测藤黄酸影响 SMMC-7721基因表达情况， 结果表明藤黄酸作用于 SMMC-7721 24h后，有 31 个基因改变， 48 h后有 56个基因改变。黄恺飞等 pl 分析藤黄酸对胃癌细胞 survivin基因表达的影响。 结果表明藤黄酸对 BGC-803细胞的抑制率与药物 浓度和作用时间呈依赖关系，其可下调 Survivin蛋

11、 白表达。王勇等 22发现藤黄酸能明显抑制 Raji细胞 增殖，推测可能是通过下调 CyclinD3、 CyclinE和 NF-KB蛋白表达，阻滞细胞周期进程，从而产生抗 肿瘤作用。张洪明等23采用 Western-blotting技术检 测不同浓度的藤黄酸作用肺腺癌 SPC-A-1细胞后 Caspase9、 CaspaselO及 P53蛋白表达的变化，结果 表明 Caspase9、 CaspaselO及 P53均参与了藤黄酸 诱导 SPC-A-1细胞凋亡，且随着藤黄酸浓度的增高 , Caspase9、 CaspaselO及 P53蛋白的表达均上调。许 晓源等 24通过 Western blo

12、tting方法检测藤黄酸对 A375细胞作用过程中 Bcl-2和 Bax蛋白表达情况。 结果在给药 24、 36和 48 h后， IC5。 值分别为 （ 1.57士 0.05)、（ 1.310.20) 和（ 1.120.19) ng/mL,不同 浓度藤黄酸 （ 2.5 7.5 (ig/mL)处理 36 h后，早期 凋亡细胞数量以剂量依 赖性方式增加 27.6% 41.9%，同时，可下调 Bcl-2蛋白表达，上调 Bax 蛋白表达。黄恺飞 25研究发现藤黄酸对胃癌细胞 BGC-803有明显的生长抑制作用，可显著促进肿瘤 细胞凋亡和抑制肿瘤细胞转移，其机制与下调 bcl-2、 ICAM-1及上调

13、bax的表达有关。 2.4藤黄酸对造血及免疫功能的影响 藤黄酸作为抗肿瘤药物对动物移植性肿瘤的生 长有明显的抑制作用，但是抗肿瘤药物往往会产生 不良反应，对于造血系统和免疫系统极易造成不可 逆的损伤。郭青龙 26等通过考察荷瘤小鼠外周血中 白细胞数，正常大鼠体质量、胸腺及脾脏系数、外 周血中白细胞数和骨髓有核细胞数，并且以正常小 鼠的血清半数溶血值 （ HC5Q)及吞噬指数 a等为指 标，观察藤黄酸的不良反应。荷瘤小鼠 iv不同剂量 藤黄酸后，外周血中白细胞总数无明显影响；对正 常大鼠外周血中白细胞总数、骨髓有核细胞数、体 质量、胸腺及脾脏系数无明显影响；并且对小鼠的 血清溶血素及巨噬细胞吞噬

14、能力无明显影响。表明 在有效剂量范围内，藤黄酸抗肿瘤过程中对于造血 和免疫系统是安全的。 3藤黄酸的药动学研究 谭成等 27尾 iv藤黄酸于小鼠，结果发现藤黄酸 在体内分布广泛，以肝、肾、肠最多。郝琨等 28沙 藤黄酸于大鼠，测定大鼠血浆、组织、粪便、胆汁 及尿液中的藤黄酸，结果发现藤黄酸在大鼠体内的 平均消除半衰期仅为 15 min， AUC与剂量呈现良好 肀萆為 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 3 期 2011 年 3 月 619 的线性关系； iv给药后藤黄酸广泛分布于肝、肺、 脾、肾、胃、肠和心脏，平均血浆蛋白结合率为 31.1

15、%。藤黄酸主要通过胆汁排泄，在给药后 16 h 内藤黄酸在 胆 汁 中的 平 均累 积 排泄 百 分 率为 36.5%。对犬分别 iv藤黄酸 0.5、 1、 2mg/kg后，显 示 3个剂量的藤黄酸消除半衰期为 57.95 60.95 min,分布容积为 0.66 0.71 L/kg， AUC分别为 58.95、 13046 和 266.37 ng.h/mL,剂量和 AUC 呈 线性相关 29。 4藤黄酸的剂型研究 4.1藤黄酸剂型开发现状 目前临床使用的藤黄酸常以注射剂为主，由于 藤黄酸水溶性很差，目前报道的藤黄酸原料主要是 使用硼砂溶液溶解配制的，该方法稳定性差，临床 使用不安全。为增强藤

16、黄酸的片剂、胶囊剂、口服 液、颗粒剂以及注射剂等多种剂型开发的可行性， 需要解决藤黄酸溶解度差这一问题。现有研究表明 在藤黄酸原料药中加入 L-精氨酸、葡甲胺、赖氨酸 等助溶剂或者聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯等増溶剂 制备藤黄酸溶液可显著改善其溶解度和稳定性，适 用于各种剂型的开发；而通过直接添加 L-精氨酸或 者联合使用 L-精氨酸、葡甲胺、赖氨酸等作为助溶 剂均 可制备藤黄酸的冻干制剂，这对于藤黄酸的注 射剂研究极为重要 3M2。 但是长期使用这些助溶剂 或增溶剂，可能引起一系列不良反应，如过敏、心 血管毒性、肾毒性、神经毒性等。 4.2藤黄酸新剂型研究 随着各种制剂技术的不断发展，纳米材料、

17、脂 质体的出现使得药物原有的制剂缺陷可以得到有效 的解决，对于藤黄酸而言可以针对其溶解性和稳定 性差的缺点进行合理的新剂型设计。纳米材料是近 些年被广泛关注的新药物材质，对人体无毒，生物 相容性较好，并且没有抗原反应，更为重要的是包 载药物后可以降低对其他正常器官、组织及全身的 不良反应，增加药物的稳定性，减少药物的用量， 使制剂具有缓释或控释特性 33。李树珍等 34用改良 的 溶 剂 蒸 发 法 制备 藤 黄 酸 聚 乳 酸 纳 米 粒 (GA-PLA-NPs)， 结果表明处方工艺确定在水相 -有 机 相 为 2: 1，表面活性剂在有机相中的浓度为 0.5%，藤黄酸在有机相中的浓度为 0.

18、1%，藤黄酸 - PLA为 1 : 4时效率最高，安全性最好；所制得的 纳米粒平均粒径为 51.36 nm;平均包封率与载药量 分别为 98.87%和 13.3%;质量稳定、分散性良好， 并且经小鼠 ip后 LD5Q值高于无纳米粒包封的原药， 表明藤黄酸聚乳酸纳米粒可以部分降低藤黄酸的毒 性。随着相关产业和理论的不断成熟与完善，藤黄 酸的剂型开发将不断有所突破。 5 结语与展望 藤黄酸在抗癌方面具有明显的优势，对于其新 剂型的开发、药动学的研究目前也在逐步深入和开 展，这些研究成果表明藤黄酸在药学领域内的研究 正处在快速的发展时期，具有很大的研究潜质。 目前，在药效学研究的基础上如何开发有效的

19、 剂型以解决藤黄酸水不溶性的问题，产生理想的药 效、减轻不良反应成为藤黄酸进一步研究的关键问 题。如何克服藤黄酸的缺陷而发挥其特有的抗癌作 用将成为今后研究的主要工作。纳米粒、缓控释技 术的出现提供了新的思路，并将为藤黄酸的临床前 研究开辟一条新的途径。 参考文献 1 杨企铮，贾淑杰，李德华 .中药藤黄的近代研究 J. 中国肿瘤临床， 1994, 21(6): 464-466. 2 王鸣，冯煦，赵友谊 .中药藤黄的研究和应用 J. 中国野生植物资源， 2003, 22(1): 1-3. 3 叶定红，吴皓 .藤黄及其炮制品中藤黄酸的含量比 较 J.中国中药杂志， 1995, 20(10): 60

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