第二讲-药物代谢ppt课件.ppt

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1、第二讲第二讲 药物代谢药物代谢 Drug Metabolism参考书目参考书目尤启冬主编尤启冬主编. 药物化学药物化学(第第2版版). 北京：化北京：化学工业出版社，学工业出版社，2008年年.第四章第四章尤启冬主编尤启冬主编. 药物化学药物化学(第第7版版). 北京：人北京：人民卫生出版社，民卫生出版社，2011年年.第十四章第十四章化工版化工版书中部分内容书中部分内容绪论（绪论（Introduction）第一章新药研究与开发概论（第一章新药研究与开发概论（Brief Introduction of New Drug Research & Development）第二章药物设计的基本原理和方

2、法（第二章药物设计的基本原理和方法（Basic Principles of Drug Design）第三章药物的结构与生物活性（第三章药物的结构与生物活性（StructureActivity Relationships of Drugs）第四章药物代谢（第四章药物代谢（Drug Metabolism） 药物代谢的定义药物代谢的定义 药物代谢是指药物代谢是指药物药物分子被机体吸收后，分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学在机体酶的作用下发生的一系列化学反应反应 又称药物的生物转化又称药物的生物转化（Drug Biotransformation） 转化是在体内转化是在体内酶酶的作用下进

3、行的的作用下进行的代谢的意义代谢的意义 代谢代谢能把外源性的物质能把外源性的物质(Xenobiotic), 进行化学处理进行化学处理 包括药物和毒物包括药物和毒物 失活，并使其排出体外失活，并使其排出体外代谢代谢是在长期的进化过程中，机体发是在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我展出一定的自我保护保护能力能力 避免机体受到毒物的伤害避免机体受到毒物的伤害一般来说，药物可通过非专一的代谢酶一般来说，药物可通过非专一的代谢酶进行代谢进行代谢；若若药物的结构与一些内源性物质结构相药物的结构与一些内源性物质结构相似，似，可经专一性的酶代谢。由于外源性可经专一性的酶代谢。由于外源性物质的种类繁多，化学

4、结构各不相同；物质的种类繁多，化学结构各不相同；因此，体内代谢涉及的酶系十分复杂。因此，体内代谢涉及的酶系十分复杂。药物药物代谢反应的分类代谢反应的分类 官能团化官能团化反应反应 I相生物转化反应（相生物转化反应（Phase I) 结合结合反应反应 相生物转化反应（相生物转化反应（Phase ）官能团化反应官能团化反应 药物药物在酶的催化下在酶的催化下进行氧化、还原、水进行氧化、还原、水解等化学反应，结果使药物分子中引入解等化学反应，结果使药物分子中引入极性较大的极性较大的官能团，官能团， 如羟基、羧基、氨基和巯基等如羟基、羧基、氨基和巯基等目的：代谢产物的目的：代谢产物的极性极性增大，利于结

5、合增大，利于结合反应（反应（ 相生物转化反应相生物转化反应）的进行）的进行结合反应结合反应药物原型药物原型或经官能团化反应后的或经官能团化反应后的代谢代谢产物产物在酶的作用下，一些极性基团与在酶的作用下，一些极性基团与内源性的水溶性的小分子内源性的水溶性的小分子(如葡萄糖醛如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等酸、硫酸盐、某些氨基酸等)以酯、酰以酯、酰胺或苷的方式结合。胺或苷的方式结合。 结合反应结合反应 所产生的结合物无活性所产生的结合物无活性 都有极好的水溶性都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外可通过肾脏经尿排出体外药物代谢药物代谢当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先当药物口服从胃肠道吸

6、收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。要通过肝脏，才能分布到全身。这期间，在胃肠道和肝脏进行的药物代谢，这期间，在胃肠道和肝脏进行的药物代谢，被称为被称为首过效应首过效应。首过效应及随后发生的首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。分子的数量。药物代谢药物代谢 药物代谢有较大的甚至决定性的影响药物代谢有较大的甚至决定性的影响 药物的作用、副作用、毒性药物的作用、副作用、毒性 给药剂量，给药方式给药剂量，给药方式 药物作用的时间药物作用的时间 药物的相互作用等药物的相互作用等药物代谢的研究的意义药物代谢的研究的意义 药物代谢的研

7、究对现有药物的合理使用药物代谢的研究对现有药物的合理使用 有重大的意义有重大的意义在新药研究和开发中有着重要的指导作在新药研究和开发中有着重要的指导作用。用。 第一节第一节 官能团化反应官能团化反应 Functionalization Reactions 药物在体内发生的官能团化反应的主药物在体内发生的官能团化反应的主要反应类型有：要反应类型有：氧化反应氧化反应、还原反应还原反应、水解反应水解反应等，其中氧化反应是主要的等，其中氧化反应是主要的代谢反应。参与药物在体内代谢反应。参与药物在体内I相反应的相反应的酶系分为：酶系分为：微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶系系和和非微粒体混合功能氧

8、化酶非微粒体混合功能氧化酶系。系。 肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶大多数药物都可能被微粒体混合功能氧大多数药物都可能被微粒体混合功能氧化酶系催化而被氧化。化酶系催化而被氧化。主要存在于肝细胞内质网中主要存在于肝细胞内质网中 在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布也有分布肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶 含有三种功能成分含有三种功能成分 黄素蛋白类的黄素蛋白类的NADPH（辅酶（辅酶II） 细胞色素细胞色素P450还原酶还原酶 血红蛋白血红蛋白类的类的细胞色素细胞色素P450及脂及脂质质各种外源性和内源性各种外源性和内源性脂溶性分子脂溶

9、性分子代谢代谢都需要这都需要这3种成分种成分细胞色素细胞色素 P450酶酶 细胞色素细胞色素 P450酶酶（Cytochrome P450,CYP）为最为最重要成分重要成分在激活氧与底物结合中起着关键作用在激活氧与底物结合中起着关键作用利用分子氧和辅酶（利用分子氧和辅酶（NADPH）的电）的电子催化各种底物的羟基化反应子催化各种底物的羟基化反应P450P450基因超家族基因超家族 1993年年Nelson等制定统一命名法等制定统一命名法 根据根据P450分子的氨基酸序列分子的氨基酸序列 反映种族间反映种族间P450基因超家族的进化关系基因超家族的进化关系 涉及大多数药物代谢的涉及大多数药物代谢

10、的P450酶系酶系 CYP1 家族家族 CYP2 家族家族 CYP3 家族家族7 7种重要的种重要的P450 P450 酶酶 名称名称 占总占总P450代谢药物总量代谢药物总量 CYP1A2 4% CYP2A6 2% CYP2C9 10% CYP2C19 2% CYP2D6 30% CYP2E1 2% CYP3A4 50%一、氧化反应（一、氧化反应（Oxidation ） 碳原子上形成羟基或羧基；碳原子上形成羟基或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化 物、硫氧化物等物、硫氧化物等药物代谢中最常见的反应药物代谢中最常见的反应 大多数药物都可能被大多数药物都可

11、能被微粒体微粒体非特异性非特异性 酶系酶系催化而被催化而被氧化氧化氧化反应分类氧化反应分类 按药物的化学结构类型介绍按药物的化学结构类型介绍 芳环芳环 烯烃烯烃 烃基烃基 脂环和杂环脂环和杂环 胺胺 - -醚及硫醚醚及硫醚（一）芳环的氧化（一）芳环的氧化 引入羟基，得相应的酚类引入羟基，得相应的酚类发生在芳环的对位（发生在芳环的对位（R=H原形药物，原形药物，R=OH代谢产物）代谢产物） 普萘洛尔普萘洛尔 苯乙双胍苯乙双胍H(OH)芳环取代基的影响芳环取代基的影响 SNOOOHO有吸电子取代基，羟基有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生，化反应就不易发生，由于由于 芳环的电子云密度减小芳环的电子

12、云密度减小 如含羧基的如含羧基的丙磺舒丙磺舒的苯环的苯环不被氧化不被氧化芳环取代基的影响芳环取代基的影响 两个芳环存在，反应多两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大发生在电子云密度较大的芳环上的芳环上 地西泮地西泮（Diazepam）的氧）的氧化代谢发生在化代谢发生在5位取代的苯位取代的苯环上，得环上，得4-OH-地西泮地西泮 不发生在含氯取代的不发生在含氯取代的 并合的苯环上并合的苯环上ClRNNH3COR=OH 4-羟基地西羟基地西泮；泮；R=H 地西泮地西泮如抗精神病药如抗精神病药氯丙嗪氯丙嗪易氧化生成易氧化生成7-羟基化合羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。物，而含氯原子的苯环

13、则不易被氧化。25如果药物分子中含有两个芳环时，一般如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，只有一个芳环发生氧化代谢，如如苯妥因苯妥因（phenytoin）保泰松（保泰松（phenylbutazone）苯妥因苯妥因保泰松保泰松芳环氧化的历程芳环氧化的历程 芳环氧化形成酚羟基芳环氧化形成酚羟基经过环氧化物过经过环氧化物过程。中间体环氧化物可进一步重排得程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或发生结合苯酚或水解成反式二醇，或发生结合反应，如与谷胱甘肽结合成硫醚氨酸。反应，如与谷胱甘肽结合成硫醚氨酸。这些反应增加了药物的极性和水溶性这些反应增加了药物的极性和水溶性

14、。反式二醇反式二醇环氧化物与毒性环氧化物与毒性 环氧化物环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中是亲电反应性活泼的代谢中间体间体可与可与DNA、RNA的亲核基团以共价的亲核基团以共价 键结合键结合对机体产生毒性对机体产生毒性OHHOOHONHOHHONHNNO核糖苯并（a）芘含有芳杂环的药物，也容易在环上发生含有芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。如羟基化。如巯嘌呤发生羟基化巯嘌呤发生羟基化后的代谢后的代谢物是物是2,8-二羟基二羟基-巯基嘌呤巯基嘌呤。17（二）烯烃的氧化（二）烯烃的氧化 生成生成环氧化物环氧化物中间体中间体中间体的反应性较小中间体的反应性较小不与生物大分子结合不与生物大分子结合进

15、一步代谢生成进一步代谢生成反式二醇反式二醇化合物化合物环氧化物是卡马西平代谢活化后具有环氧化物是卡马西平代谢活化后具有抗惊厥活性的形式抗惊厥活性的形式NONH2NONH2NONH2OHOOH卡马西平烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为可以被转化为二羟基化合物二羟基化合物，或者将，或者将体体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用用。例如例如黄曲霉素黄曲霉素B1经代谢后生成环氧化合经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与物，该环氧化合物会进一步与

16、DNA作用作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。子机制。炔烃氧化炔烃氧化炔烃被酶催化氧化的速度比烯烃快，炔烃被酶催化氧化的速度比烯烃快，所得代谢物取决于所得代谢物取决于被被CYP450酶攻击的酶攻击的炔碳原子炔碳原子。如攻击的是如攻击的是端基碳端基碳，则氢原子将迁移，则氢原子将迁移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和亲核性形成烯酮，水解后成羧酸，或和亲核性的蛋白质侧链结合；的蛋白质侧链结合；如攻击的是如攻击的是非端基碳非端基碳，则炔烃化合物和，则炔烃化合物和酶中的卟啉酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子发生氮原子发生N-烷烷基化反应。基化反应。如攻击的

17、是如攻击的是端基碳端基碳，则氢原子将迁移，形成烯酮，水，则氢原子将迁移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和亲核性的蛋白质侧链结合；如攻击的解后成羧酸，或和亲核性的蛋白质侧链结合；如攻击的是是非端基碳非端基碳，则炔烃化合物和酶中的卟啉，则炔烃化合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮氮原子发生原子发生N-烷基化反应。烷基化反应。甾类药物甾类药物炔雌醇炔雌醇发生这种炔烃发生这种炔烃非端基碳非端基碳的氧化和烷基化反应后会导致不可逆地的氧化和烷基化反应后会导致不可逆地失活。失活。（三）烃基的氧化（三）烃基的氧化 饱和烷烃在体内难以被氧化代谢饱和烷烃在体内难以被氧化代谢有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发有芳环或

18、脂环结构，侧链的烃基可发 生氧化。生氧化。氧化可在侧链上引入羟基，羟基引入氧化可在侧链上引入羟基，羟基引入 后还可进一步氧化成醛酮或羧酸，后还可进一步氧化成醛酮或羧酸，或或直接与葡萄糖醛酸生成结合物。直接与葡萄糖醛酸生成结合物。含含脂环和非脂环结构药物脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃的氧化：烷烃类药物经类药物经CYPCYP450450酶系氧化后先生成含自酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。物。酶在催化时具有酶在催化时具有区域选择性区域选择性，取决于被，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在含自由

19、基的中间体也会在CYP450酶酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。生成烯烃化合物。长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为步氧化生成羧基，称为-氧化氧化；氧化氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称上，称-1-1氧化氧化。抗癫痫药丙戊酸钠，抗癫痫药丙戊酸钠，经经-氧化生成氧化生成-羟基羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经-1氧化生成氧化生成2-丙基丙基-4-羟基戊酸钠。羟基戊酸

20、钠。布洛芬的氧化布洛芬的氧化如异戊巴比妥的氧化，其氧化是如异戊巴比妥的氧化，其氧化是-1-1氧化氧化。与与spsp2 2碳原子相邻碳原子的氧化碳原子相邻碳原子的氧化当烷基碳原子和当烷基碳原子和spsp2 2碳原子相邻时，如羰碳原子相邻时，如羰基的基的 碳碳原子、原子、苄位碳苄位碳原子及原子及烯丙位的碳烯丙位的碳原子，由于受到原子，由于受到spsp2 2碳原子的作用，使其碳原子的作用，使其活化反应性增强，在活化反应性增强，在CYPCYP450450酶系的催化下，酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。易发生氧化生成羟基化合物。地西泮地西泮 替马西泮替马西泮如处于如处于羰基羰基 位的碳原子易被氧化

21、位的碳原子易被氧化，如镇静，如镇静催眠药催眠药地西泮地西泮，经代谢后生成替马西泮。，经代谢后生成替马西泮。苄位碳易氧化苄位碳易氧化脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子 易于氧化，产物为醇易于氧化，产物为醇醇进一步氧化成醛、酮、酸醇进一步氧化成醛、酮、酸SHNHNH3CCH3OHNHNH3COSHNHNH3COSHNHNH3CCH2OHOOOOOOO甲 基 磺 丁 脲OHO甲苯磺丁脲的代谢甲苯磺丁脲的代谢烯丙位和羰基烯丙位和羰基位的碳位的碳 处于烯丙位和羰基处于烯丙位和羰基位的位的碳原碳原子子易被氧化易被氧化 类似苄位碳类似苄位碳喷他左辛的代谢喷他左辛的代谢（四）脂环

22、和杂环的氧化（四）脂环和杂环的氧化 含有脂环和杂环的药物易在环上含有脂环和杂环的药物易在环上羟基羟基化化 乙酸已脲乙酸已脲的主要代谢产物是的主要代谢产物是反式反式4- 羟基乙酸磺环已脲羟基乙酸磺环已脲（五）胺的氧化（五）胺的氧化含有脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的含有脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物有机药物 体内代谢方式复杂体内代谢方式复杂 产物较多产物较多 主要以主要以N-脱烃基，脱烃基，N-氧化作用和氧化作用和N-羟羟 化物和脱氨基等途径代谢化物和脱氨基等途径代谢 分别称为分别称为N-脱烃基脱烃基反应或反应或脱氨基脱氨基反应反应胺氧化反应胺氧化反应含含-氢的药物氢的药物 与氮相连的烃基

23、碳上的与氮相连的烃基碳上的-氢被氧化成氢被氧化成羟基羟基 生成的生成的-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的 胺和无氨基的羰基化合物胺和无氨基的羰基化合物 发生碳发生碳-氮键断裂氮键断裂无无-氢的药物氢的药物 特丁基胺特丁基胺不发生不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应氧化脱烃反应和脱氨基反应仲胺、叔胺的脱烃基反应仲胺、叔胺的脱烃基反应 生成相应的伯胺和仲胺生成相应的伯胺和仲胺 叔胺脱烃基的速度较快叔胺脱烃基的速度较快 得到的仲胺多具母体药物的生物活性得到的仲胺多具母体药物的生物活性利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难再脱一个

24、烃基就较困难丙咪嗪的代谢丙咪嗪的代谢 含氮侧链经氧化脱一个甲基含氮侧链经氧化脱一个甲基 生成去甲丙咪嗪生成去甲丙咪嗪 活性代谢物（活性代谢物（desimipramine）（六）醚及硫醚的氧化（六）醚及硫醚的氧化 芳醚类芳醚类O-脱烃反应脱烃反应 含含-H的碳上羟基化后，碳的碳上羟基化后，碳-氧键断裂氧键断裂 得到酚得到酚 甲基醚最易被脱去甲基醚最易被脱去 烷基较长时，烷基较长时，-碳氧化较慢，常发碳氧化较慢，常发 生生或或-1氧化氧化可待因的代谢可待因的代谢可待因（可待因（codeine）在体内有）在体内有8%发生发生O-去甲基化成吗啡去甲基化成吗啡非那西丁脱乙基生成扑热息痛非那西丁脱乙基生成

25、扑热息痛Phenacetin Paracetamol含硫化合物的氧化途径含硫化合物的氧化途径 S-脱烃基化，脱硫和脱烃基化，脱硫和S-氧化氧化 西咪替丁的代谢西咪替丁的代谢6-甲巯嘌呤脱烃基甲巯嘌呤脱烃基硫喷妥脱硫硫喷妥脱硫二、还原反应二、还原反应 （ReductionReduction ） 羰基羰基基基氮化合物氮化合物（一）（一） 羰基的还原羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇醛或酮在酶催化下还原为相应的醇 醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 易于排泄易于排泄水合氯醛还原代谢水合氯醛还原代谢 转化为活性产物三氯乙醇转化为活性产物三氯乙醇与葡萄糖醛酸结合排出体外

26、与葡萄糖醛酸结合排出体外羰基还原后有时可产生羰基还原后有时可产生手性中心手性中心。如镇。如镇痛药痛药美沙酮，美沙酮，活性较小的活性较小的S(+)异构体还异构体还原代谢后，生成原代谢后，生成(3S,6S)-(-)美沙酮。美沙酮。（二）（二） 基和氮化合物的还原基和氮化合物的还原 基和氮化合物还原成基和氮化合物还原成伯胺代谢物伯胺代谢物 氯霉素的还原代谢氯霉素的还原代谢 基的还原是一个多步骤过程，中间基的还原是一个多步骤过程，中间经历亚基、羟胺步骤经历亚基、羟胺步骤氯霉素的代谢氯霉素的代谢氯霉素苯环上的基还原代谢成芳伯胺氯霉素苯环上的基还原代谢成芳伯胺HNSOOONaNaOOOSH3CONNOON

27、H2SH2NO ONH2SNH2H2NNNOONH2S三、水解反应（三、水解反应（Hydrolysis ） 含酯和酰胺结构含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等水解成羧酸、醇（酚）和胺等 也可在体内的酸催化下进行也可在体内的酸催化下进行 水解产物的极性较其母体药物强水解产物的极性较其母体药物强普鲁卡因的水解代谢；普鲁卡因的水解代谢；阿司匹林的水解代谢阿司匹林的水解代谢立体位阻对水解速度的影响立体位阻对水解速度的影响 阿托品（阿托品（Atropine）有较大位阻）有较大位阻 在体内约在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄的剂量以

28、原药形式随尿排泄 剩余部分也未进行酯水解代谢剩余部分也未进行酯水解代谢酰胺水解反应的速度较酯慢酰胺水解反应的速度较酯慢 普鲁卡因普鲁卡因 在体内可迅速水解在体内可迅速水解 普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺 约约60%药物以原型从尿中排出药物以原型从尿中排出普鲁卡因普鲁卡因由此可知，由此可知，邻近基团的立体位阻对酯和酰胺的水解邻近基团的立体位阻对酯和酰胺的水解速率的影响较大。速率的影响较大。载体前药载体前药 鉴于水解酶在体内广泛分布于各组织鉴于水解酶在体内广泛分布于各组织中；水解反应是酯类药物代谢的重要中；水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径；的普遍途径；利用上述特性，把含有羧基、醇（酚）利用上述特性

29、，把含有羧基、醇（酚）羟基的药物作成酯以改变药物极性，羟基的药物作成酯以改变药物极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。等药代动力学性质得到改善。这些药物被称为这些药物被称为原来药物（母药）原来药物（母药）的的前前药药（prodrug) 在体内通过酶水解释放出原药发挥作用。在体内通过酶水解释放出原药发挥作用。林可霉素的前药林可霉素的前药如林可霉素的极性较大，脂溶性较差，如林可霉素的极性较大，脂溶性较差，吸收不好。将林可霉素的吸收不好。将林可霉素的2-O-羟基酯化羟基酯化后，可使药物的脂溶性增加，吸收得到后，可使药物的脂溶性增加，吸收得到改

30、善。在体内可水解成林可霉素而起作改善。在体内可水解成林可霉素而起作用。用。第二节第二节 结合反应结合反应 （Conjugation Reactions） 药物或代谢产物在酶的作用下、极性药物或代谢产物在酶的作用下、极性基基 团与内源性的小分子结合团与内源性的小分子结合 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等 以酯、酰胺或苷的方式以酯、酰胺或苷的方式结合物大都有极好的水溶性结合物大都有极好的水溶性可通过肾脏经尿排出体外可通过肾脏经尿排出体外一、葡萄糖醛酸结合一、葡萄糖醛酸结合 具可离解的羧基具可离解的羧基(pKa 3.2)和多个羟和多个羟 基，基，通常成半缩醛，无生物活

31、性，易溶于水。通常成半缩醛，无生物活性，易溶于水。它能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小它能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合成分子结合成O-、N-、S-苷化合物。苷化合物。葡萄糖醛酸结合物的过程葡萄糖醛酸结合物的过程 药物与葡萄糖醛酸生成结合物的过程主药物与葡萄糖醛酸生成结合物的过程主要分两步进行：要分两步进行：葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸首先生成首先生成尿苷尿苷-5-二磷酸二磷酸-D-葡醛酸葡醛酸(UDPGA)，它是葡萄糖醛酸的，它是葡萄糖醛酸的活活化化形式；形式； 其次，药物（其次，药物（HXR）在肝微体中）在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物。的作用下，生成结合物。

32、尿苷尿苷-5-二磷酸二磷酸-D-葡醛酸葡醛酸(UDPGA)葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(Glucuronic Acid)Uridine Diphosphate Glucuronic Acid活化活化结合结合含有羟基的药物含有羟基的药物 吗啡、氯霉素形成吗啡、氯霉素形成醚型醚型的的O-葡萄糖醛酸苷；葡萄糖醛酸苷；吲哚美辛形成吲哚美辛形成酯型酯型葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸苷。glu glucose 葡萄糖缩写葡萄糖缩写 代谢的常见形式代谢的常见形式 形成形成O-葡萄糖苷酸结合物是最常见的葡萄糖苷酸结合物是最常见的 形式形式 因为含羟基、羧基的药物较多，因为含羟基、羧基的药物较多，药物可通过药物可通过官能团化

33、代谢官能团化代谢得到羟基和羧基得到羟基和羧基 体内的葡萄糖醛酸的来源丰富体内的葡萄糖醛酸的来源丰富含氨基、硫基的药物含氨基、硫基的药物 可与葡萄糖醛酸结合形成可与葡萄糖醛酸结合形成 N-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 S-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 如磺胺（如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧），丙基硫氧嘧 啶（啶（Propglthiourocil）结合物的排泄结合物的排泄形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄当结合物的分子量大于当结合物的分子量大于300时经胆汁排时经胆汁排泄泄肠肝循环肠肝循环 （enterohepatic circulation） 在胆汁排泄的

34、葡萄糖醛酸结合物在肠在胆汁排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠 内易发生酶促内易发生酶促水解水解 游离出的药物又可被肠重游离出的药物又可被肠重吸收吸收 使药物在体内保持的时间较长使药物在体内保持的时间较长当机体的当机体的葡萄糖醛酸化结合代谢失调葡萄糖醛酸化结合代谢失调时，可导致药物积蓄而产生毒副作用。时，可导致药物积蓄而产生毒副作用。二、硫酸结合二、硫酸结合 与硫酸结合是一些与硫酸结合是一些含酚羟基含酚羟基的内源性化的内源性化合物（代谢物）的一个重要代谢途经合物（代谢物）的一个重要代谢途经 如甾类激素、儿茶酚胺、甲状腺素等如甾类激素、儿茶酚胺、甲状腺素等 与硫酸结合不如与葡萄糖醛酸结合普与硫酸结合不如与

35、葡萄糖醛酸结合普 遍，遍，由于机体的硫酸源较少，硫酸酯酶由于机体的硫酸源较少，硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解。的活性强，形成的硫酸结合物易分解。硫酸结合药物的结构特点硫酸结合药物的结构特点 类似类似甾类激素和儿茶酚甾类激素和儿茶酚的药物的主要的药物的主要代谢途径代谢途径 沙丁胺醇（沙丁胺醇（Salbutamol） 异丙肾上腺素（异丙肾上腺素（Isoprenaline）硫酸结合反应机理硫酸结合反应机理APSPAPS磺基转移酶磺基转移酶APS: 5-磷硫酸腺苷磷硫酸腺苷PAPS：3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯磷酰硫酸酯结合物结合物HXR:药物药物硫酸结合反应的过程是硫酸盐在硫酸结合

36、反应的过程是硫酸盐在三磷酸腺苷三磷酸腺苷硫酸化酶硫酸化酶及及镁镁离子参与下，生成离子参与下，生成5-磷硫酸腺苷磷硫酸腺苷(APS)；再经再经APS硫酸激酶作用，形成活性辅酶硫酸激酶作用，形成活性辅酶3-磷酸磷酸腺苷腺苷-5-磷酰硫酸酯磷酰硫酸酯(PAPS)；最后再在最后再在磺酸酯转移酶磺酸酯转移酶作用下，将硫酸基从作用下，将硫酸基从PAPS转移给药物分子，形成硫酸酯结合物。转移给药物分子，形成硫酸酯结合物。三乙酰化结合（三乙酰化结合（Acetylation ）芳伯胺芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。药物在代谢时大都被乙酰化结合。 酰胺类药物在水解后，以及芳基类药物酰胺类药物在水解后，以及芳基

37、类药物在还原后形成的氨基，都可能进行乙酰化在还原后形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。结合。7乙酰化结合是有效的解毒途径乙酰化结合是有效的解毒途径 药物经药物经N-乙酰化乙酰化代谢后，生成无活性代谢后，生成无活性或毒性较小的产物，是一条有效的解或毒性较小的产物，是一条有效的解毒途径。毒途径。但要注意其缺点是但要注意其缺点是N-乙酰化代谢物乙酰化代谢物的的水溶性有所减小，不能促进药物通过水溶性有所减小，不能促进药物通过肾脏进行排泄。肾脏进行排泄。乙酰化反应是在体内乙酰化反应是在体内酰基转移酶酰基转移酶的催化的催化作用下进行的，以乙酰辅酶作用下进行的，以乙酰辅酶A为辅酶，为辅酶，进行乙酰基的转移。进

38、行乙酰基的转移。N-乙酰化种族差异乙酰化种族差异 N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的乙酰化转移酶的活性受遗传因素的 影响较大，故有些药物的疗效、毒性影响较大，故有些药物的疗效、毒性和作用时间，在不同民族的人群中有和作用时间，在不同民族的人群中有种族差异。种族差异。四、甲基化反应四、甲基化反应 （Methylation ） 甲基化结合反应甲基化结合反应对一些内源性物质如儿对一些内源性物质如儿茶酚胺的茶酚胺的代谢灭活代谢灭活起着重要的作用，起着重要的作用，如肾上腺素在如肾上腺素在儿茶酚儿茶酚-3-O-甲基转移酶甲基转移酶（COMT）作用下甲基化。）作用下甲基化。肾上腺素肾上腺素甲基化结合反应甲基化

39、结合反应在药物的代谢中较为少在药物的代谢中较为少见。见。除与除与叔胺叔胺结合后生成季铵盐的代谢物可结合后生成季铵盐的代谢物可增大水溶性以外，甲基化结合代谢物的增大水溶性以外，甲基化结合代谢物的极性都减小，不能促进药物的排泄作用。极性都减小，不能促进药物的排泄作用。甲基化反应特点甲基化反应特点 药物分子中含药物分子中含N、O、S的基团都能进行的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的特异性的甲基化转移酶催化甲基化转移酶催化下进行。下进行。 苯乙醇胺苯乙醇胺-N-甲基转移酶甲基转移酶（PNMT）可催）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类如麻黄化内源性和外

40、源性的苯乙醇胺类如麻黄素素甲基化甲基化五、氨基酸结合五、氨基酸结合 含有含有羧基的药物羧基的药物(代谢物代谢物)可与体内氨基可与体内氨基 酸，如酸，如甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代等形成结合代谢物；谢物；参加反应的氨基酸主要是内源性的氨基参加反应的氨基酸主要是内源性的氨基酸，以与甘氨酸酸，以与甘氨酸(Glycine)的结合反应最的结合反应最为常见。为常见。结合机制结合机制R= -CH2COOH 甘氨酸甘氨酸R=-CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺谷氨酰胺酰基辅酶酰基辅酶A(RCO-S-CoA)羧酸先在羧酸先在乙酰合成酶乙酰合成酶的作用下，与三磷的作用下，与三磷酸腺苷

41、酸腺苷(ATP)及辅酶及辅酶A(CoA)形成形成活性的活性的酰基辅酶酰基辅酶A(RCO-S-CoA)，再经，再经N-酰基酰基转移酶催化转移酶催化将活性酰基转移到氨基酸上，将活性酰基转移到氨基酸上，生成结合物。生成结合物。 溴苯那敏的代谢溴苯那敏的代谢抗组胺药（抗组胺药（H1受体拮抗剂）受体拮抗剂）溴苯那敏溴苯那敏的的代谢产物可与代谢产物可与甘氨酸结合甘氨酸结合从肾脏排出。从肾脏排出。苯乙酰脲的代谢苯乙酰脲的代谢抗惊厥药抗惊厥药苯乙酰脲苯乙酰脲的代谢产物可与甘氨的代谢产物可与甘氨酸结合从肾脏排出。酸结合从肾脏排出。甘氨酸甘氨酸六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合 谷胱甘肽谷胱甘肽

42、(Glutamion，GSH)是由谷氨是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用。中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用。由于半胱氨酸的由于半胱氨酸的巯基巯基具有较强的亲核作具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的结合，形成用，可与带强亲电基团的结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物；取代的谷胱甘肽结合物； 该结合可对正常细胞中具有的亲核基团该结合可对正常细胞中具有的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用。的物质如蛋白质、核酸等起保护作用。总的巯基尿酸结合代谢途径总的巯基尿酸结合代谢途径谷胱甘肽谷胱甘肽巯基尿酸结合巯基尿酸结合谷胱甘肽

43、与药物的亲电基团谷胱甘肽与药物的亲电基团(E)结合后得结合后得到的结合物，因其分子量较大及具有一到的结合物，因其分子量较大及具有一定的脂溶性，大都胆汁中排泄。定的脂溶性，大都胆汁中排泄。结合物也可继续代谢，最后形成巯基尿结合物也可继续代谢，最后形成巯基尿酸结合物，通过尿液排出体外。酸结合物，通过尿液排出体外。该结合途径也称为该结合途径也称为巯基尿酸结合巯基尿酸结合。 结合物继续代谢的途径结合物继续代谢的途径在相应的转肽酶的作用下，脱去谷氨酸在相应的转肽酶的作用下，脱去谷氨酸和甘氨酸，再将和甘氨酸，再将乙酶辅酶乙酶辅酶A的乙酰基转的乙酰基转移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巯基移到半胱氨酸的氨基上，

44、最后形成巯基尿酸排出体外。尿酸排出体外。 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶的专一性转移酶的专一性 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶有下列三种：转移酶有下列三种： 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-芳基芳基转移酶转移酶 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-烃基烃基转移酶转移酶 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-环氧化物环氧化物转移酶转移酶谷胱甘肽谷胱甘肽-S-芳基转移酶芳基转移酶有特异性有特异性（选择性或专一性：它能催化含有卤（选择性或专一性：它能催化含有卤素和基芳香化合物的代谢结合。素和基芳香化合物的代谢结合。谷胱甘肽谷胱甘肽-S-烃基转移酶烃基转移酶：催化含有：催化含有甾烃、卤烯烃、基烃及甾烃、卤烯烃、基烃及-丙基内酯丙基内酯等化合物的

45、代谢结合。等化合物的代谢结合。谷胱甘肽谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶环氧化物转移酶：催化含有：催化含有环氧化物的代谢结合。环氧化物的代谢结合。体内有较丰富的谷胱甘肽（体内有较丰富的谷胱甘肽（GHS），一），一般认为这种结合代谢具有重要的解毒作般认为这种结合代谢具有重要的解毒作用。用。需要说明需要说明结合反应结合反应需要消耗内源性的小分子，需要消耗内源性的小分子，如如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。等。在较大剂量使用在较大剂量使用(误用误用)药物时，即意味药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物。当超过了机体中这性小分子化

46、合物。当超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。中毒。 例如：大剂量对乙酰氨基酚中毒例如：大剂量对乙酰氨基酚中毒如对乙酰氨基酚的服用剂量过大时会导如对乙酰氨基酚的服用剂量过大时会导致肝中毒。致肝中毒。因为在正常剂量下对乙酰氨基酚主要是因为在正常剂量下对乙酰氨基酚主要是通过与通过与葡萄糖醛酸或硫酸结合葡萄糖醛酸或硫酸结合后而排出后而排出体外的，只有约体外的，只有约5的量与的量与谷胱甘肽谷胱甘肽结结合而被排除。合而被排除。在服用量远远超过治疗剂量时，体内在服用量远远超过治疗剂量时，体内供结合用的供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸葡萄糖醛酸和硫酸被耗尽，被耗尽，使

47、得代谢物与使得代谢物与谷胱甘肽谷胱甘肽的结合成为主的结合成为主要的代谢途径。要的代谢途径。当肝脏内谷胱甘肽的消耗得不到及时当肝脏内谷胱甘肽的消耗得不到及时补充时，会使代谢物补充时，会使代谢物N-N-乙酰对苯醌亚乙酰对苯醌亚胺胺在体内蓄积，亲电性的代谢物可与在体内蓄积，亲电性的代谢物可与细胞内大分子共价结合，导致严重的细胞内大分子共价结合，导致严重的肝毒性。肝毒性。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的肝中毒的肝中毒 急救办法急救办法如出现过量服用对乙酰氨基酚的情况，如出现过量服用对乙酰氨基酚的情况，应及时服用应及时服用N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸来除去体来除去体内蓄积的内蓄积的N-乙酰对苯醌亚胺乙酰对

48、苯醌亚胺，避免中，避免中毒的发生。毒的发生。该过程图示如下：该过程图示如下：N-乙酰乙酰对苯醌对苯醌亚胺亚胺第三节第三节 药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素 及在新药开发中的应用及在新药开发中的应用Affecting Factors of Drug Metabolism and the Application in New Drug Development一、药物代谢的影响因素一、药物代谢的影响因素 （Affecting Factors of Drug Metabolism） 药物在体内的代谢与药物本身的药物在体内的代谢与药物本身的化学化学 结构结构有密切的关系有密切的关系 药物外的一些因素

49、的影响药物外的一些因素的影响1、种属差异性、种属差异性 同一药物在不同种属体内常以不同的同一药物在不同种属体内常以不同的 代谢途径进行生物转化代谢途径进行生物转化 即使是相同的代谢途径，但反应速率即使是相同的代谢途径，但反应速率 有较大的不同有较大的不同 用动物进行药物代谢的研究的资料不用动物进行药物代谢的研究的资料不 能直接采用到人体身上能直接采用到人体身上抗凝血药双香豆乙酯抗凝血药双香豆乙酯 在人体内生成羟基化代谢产物在人体内生成羟基化代谢产物在在中生成游离酸在在中生成游离酸2、个体差异性、个体差异性 人群中药物代谢的个体差异性十分明显人群中药物代谢的个体差异性十分明显 同一人群接受相同剂

50、量的抗抑郁药去同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去 甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓 度可相差度可相差30倍以上倍以上 造成个体差异的一个重要原因为遗传因造成个体差异的一个重要原因为遗传因 素影响了酶的水平素影响了酶的水平体内药物浓度监测体内药物浓度监测 由于人体内由于人体内N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶活性的差异，常活性的差异，常使一些在体内经乙酰化代谢的药物在人群中使一些在体内经乙酰化代谢的药物在人群中反映出乙酰化速率的个体差异较大反映出乙酰化速率的个体差异较大 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异是如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异是比较明显的，必要时需调