中药藤黄研究进展_王园园.docx

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1、D01:10.16772/ki.l673-1409.2014.23.009 长江大学学报 _然科学版 ） 2014年 8月号农学中旬刊第 11卷第 23期 50 Journal of Yangtze University Nat Sci Edit) Aug 2014， VoL 11 Na 23 中药藤黄研究进展 王园园，汪盈盈（亳州职业技术学院药学院，安徽亳州 236800;) I安徽省亳州市中药研究所，安徽亳州 236800 i 曹，艮 合肥市第四人民医院药剂科，安徽合肥 230000) 丁瑞苹，些少終 (亳州职业技术学院药学院，安徽亳州 2368 0;) I安徽省亳州市中药研究所，安徽亳州

2、 236800 j 摘要 藤黄为藤黄科祖物藤黄树 （ Ga;T/a/ia6ar_v/ Hook f.)的树干被割 Ji=f分泌出的胶状树脂 .具冶 解毒、止血、杀虫、破血散结的作用 .用于肿瘤等多种疾病的治疗。综述了藤黄的主要化学成分 .藤黄 及主要成分的药理作用、提取及分离技术以及藤黄主要成分制剂等的研究进展。 关键词 藤黄；藤黄酸；新藤黄酸；药理作用；提取分离；制剂 中图分类 5 R28Z 71 文献标识码 A 文章编 5 1673 - 1.109 (201.1) 23 - 0050 - 05 藤黄为藤黄科植物藤黄树 （ Garf;+w;+a/uiw/;ar_w+ Hookf.)的树千被割

3、后分泌的胶状树脂 1，为管 状或不规则块状物，直径 3 5cm， 显红黄色或橙黄色，外被黄绿色粉霜，有纵条纹。质硬脆，断而平 滑，呈贝壳状，具黄褐色而带蜡样光泽。气微，味辛辣，以红黄色断而似蜡质半透明、无杂质者为 佳 23。始载于海药本草（李珣 .海药本草 .皖南医学院科研科印， 1983: 26.)，酸涩有毒，列 于木 部，李时珍移入本草纲目草部 1。藤黄性寒，味酸、辛、涩，有毒，具有破血散结、解毒等作用， 自古以来就用来治疗瘰疬、痈疸、疖肿等顽疾 :1。多项研究表明中药藤黄具有抗肿瘤功能，临床上用于 治疗乳腺癌、淋巴肉瘤、皮肤癌均获得一定效果，并证明藤黄中抗肿瘤主要起效成分为藤黄酸、新藤黄

4、 酸和别藤黄酸等 (;1 。 1藤黄的化学成分 藤黄为混合物，包括树胶和树脂等，其中树胶约占 15% 25%，树脂约占 70% 80%。酸性成分 是藤黄树脂的主要活性成分，分别为藤黄酸 （ Gambagicacid)、 新藤黄酸 （ Necrgambogicacid)和别藤 黄酸 （ Allogambogicacid)等 11。陈葆仁 1 通过紫外、核磁共振等方法确认了藤黄酸和新藤黄酸为藤 黄的主要化学成分；1984年吕归宝等 11从中又分离得到另一种新的酸性成分，命名为新藤黄酸； 1988 年吕归宝等 12采用 HPLC法对购自江西等地的藤黄进行了藤黄酸和新藤黄酸含量测定，作为藤黄质量 控制

5、的依据之一。 2008年杨虹等 13将药用藤黄粉末用 3 6倍 95%的乙醇冷浸，提取液浓缩成浸膏， 再与吡啶成盐，滤去沉淀，滤液减压浓缩后经硅胶柱多 次色谱分离，以石油醚 -乙酸乙酯 （ 10:1 1: 石油醚 -丙酮 （ 9 : 1 1 : 1)梯度洗脱，分离得到 9种化合物，分别为 prenylmoreollic acid、 gam- bogie acid、 necrgambogic acid、 morellin dimethyl acetal、 gambogin、 hanburi、 cramyrin、 3-epibetu- linic acid 和丑留醇。其中 prenylmoreol

6、lic acid 为 1 个亲斤的 Xanthones 类的化合物， cramyrin、 3-epibet- ulimc acid和豆留醇为首次从藤黄中分离得到。贾明美等11利用柱层析及制备型 HPLC等方法对藤黄 的化学成分进行了系统研究，从中分离得到 15种化合物，化合物结构用现代波谱法分别鉴定为： 2a-羟 0ft稿 H 期 2014 - 05 - 12 _金项目 毫州职业技术学院院级课题 BYK201202);安徽省级质量工程项目 2 13jyxm371) 昨者简介 王 RR 19S3 - ).女 . 硕 L.执业药师 .主要从事药物新剂型研允 . 随讯作者 訾少峰， E-mail:

7、914571310qq. com。 第 11卷第 23期 王园园等：中药藤黄研究进展 51 基 -3卩 -乙酰氧基白桦酯酸、 10a-轻基表藤黄酸、藤黄酸、异藤黄酸、 gambogin、 gambogellicacid、 isog- ambogenin、 gambogenic acid、 desoxygambogenin、 gambogoic acid B、 desoxymorellin、 isomorellin、 isomorellic acid、 morellic acid 和 30-hydroxygambogic acid,其中化合物 2cx-轻基 -3p-乙醜氧基白枠酷酸 和 lOcx

8、-轻基表藤黄酸为新发现化合物。 2藤黄及其主要成分的抗肿瘤作用 z 1藤黄的抗肿瘤作用 雷秋模等 1:1通过试验发现藤黄对 S37、 S180、 ARA4、 W256、 肝癌腹水型 6种动物瘤株有明显的 抑制作用，抑制率为 35. 16% 80. 10%。刘若庸等 1(;通过试验发现，藤黄与放疗合并应用能起到增强 疗效，能提高小鼠肿瘤 MA737放射治疗效果。程廷楷等 17通过试验发现藤黄酸能使小鼠网织细胞肉 瘤 ARA4腹水细胞无丝分裂和有丝分裂指数明显降低。 Z 2藤黄总酸的抗肿瘤作用 郭青龙等 18研究发现藤黄总酸对人的肝癌、胃癌、肺腺癌、乳腺癌细胞株的体外生长有明显的抑 制作用。 Z

9、3藤黄酸的抗肿瘤作用 丘相寰等 w采用流式细胞光度术 （ FCM)研究了藤黄酸 （ Gamboge Acid)对 Hela细胞生长抑制 的作用机制，结果表明藤黄酸对 Hela细胞生长有较强抑制作用； 15 mg/kg的剂量对小鼠腹水型肝癌具 有同样的抑制作用。郭青龙等 2 通过试验发现藤黄酸对人肝癌细胞株 QGY-7701和 SMMC-7721的增 殖有显著抑制作用并且抑制作用和剂量呈正相关；但是对正常人肝组织细胞株 L-02作用较弱。冯素梅 等 21比较了 5卩 g/ml的藤黄酸作用 8、 24h和 48、 2CVg/ml的藤黄酸作用 8、 48h对肝癌细胞的损害情 况，结果表明藤黄酸对肝癌

10、细胞株具有有效的杀伤作用，其抗癌效果和药物的浓度以及药物作用的时间 成正比。刘静冰等 22采用 MTT比色法、形态学观察和流式细胞术 （ FCM)分析研究了藤黄酸对于胰 腺癌细胞株 PC-3的作用，结果表明藤黄酸具有抑制胰腺癌细胞株 PC-3的作用，且抑制作用与藤黄酸 作用的时间有一定的依赖关系。 11!等 23也发现藤黄酸对 K562细胞和阿霉素抵抗的 K562细胞表现 出很强的细胞毒性。黄恺飞等 21应用減丁 1 Hoech.st染色法证实了藤黄酸对胃癌 BGC-803细胞有显 著的生长抑制作用，而且还有较强的促进肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤细胞转移的作用。许晓源等 2:1利 用四甲基偶氮唑蓝

11、法检查了藤黄酸对人的恶性黑素瘤 A375细胞增殖能力及细胞生长的影响，发现藤黄 酸不仅能抑制 A375细胞增殖还能诱导它凋亡。曲宝玺等 2fi以 0. 5 1. 5mg/kg剂量的藤黄酸对 L1210 小鼠连续腹腔给药 7d， 结果表明藤黄酸对小鼠白血病 L1210有较强的抑制能力， L1210小鼠的最大生 命延长率为 69. 9% 119%。 13时 (1等 27报道，藤黄酸能作用于耐阿霉素的HL60/ADR细胞系，且 这种作用不受耐药机制影响。舒文秀等 2S观察了藤黄酸对白血病细胞株 U937增殖和凋亡的影响以及 对核孔蛋白 NuP88调控的作用，试验得出藤黄酸不仅能明显抑制 U937白血

12、病细胞的增殖还能诱导细 胞凋亡。 Wu等 2;1和 2111呢等 31)通过试验也证实藤黄酸对人的肺癌 SPC-A1细胞株、结肠癌细胞株 DL： 1及乳腺癌 T47D细胞具有抑制作用。最近的研究 31表明藤黄酸对胰腺肿瘤细胞也有一定程度的 抑制和诱导凋亡的作用。 Z 4新藤黄酸的抗肿瘤作用 新藤黄酸是中药藤黄有效成分之一，研究表明新藤黄酸有很多优点，如抗癌谱广和毒性较低等 3 2 。 曲宝玺等 33通过药理试验证实了新藤黄酸对 S180、 Lewis肺癌、 La.s795肺腺癌等实体癌都具有较好 抑制作用，而且还有选择性抗转移作用。另外，曲宝玺等 2(;通过对比试验，发现新藤黄酸 对小鼠白血

13、病 L1210的抑制作用优于藤黄酸，新藤黄酸给药的白血病 L1210小鼠最高生存延长期可达 292%而藤黄 酸最高只达到 119%。周兰贞等 31通过四甲基偶氮唑蓝法检测新藤黄酸对人结肠癌的 HCT116细胞的 增殖是否有抑制作用时，发现G0/G1期的 HCT116细胞比例显著升高，细胞周期阻滞于 G0/G1期。 朱国旗等 35通过试验确定新藤黄酸有体外抑制肺腺癌细胞株 A549增殖的作用，在 0 kmol/L的浓 52 农学中旬刊 *生物技术 2014年 8月 度范围内新藤黄酸可能是通过诱导细胞凋亡而发挥抑制 A549细胞增殖的作用。 3藤黄主要成分的提取分离 3. 1藤黄酸的提取 刘举等对

14、中药藤黄中的藤黄酸的提取分离方法进行了改进，他们将 l g藤黄粉末和 1500g硅 藻土混合通过渗漉、吡啶成盐、三次重结晶、置换萃取等步骤得到橙黄色藤黄酸单体，藤黄酸得率为 23. 9%，并通过红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷质谱鉴定了藤黄酸结构。 3.2新藤黄酸的提取分离 在藤黄中新藤黄酸的含量可能达到 & 01% 37. 。大量的试验表明新藤黄酸对癌症有确切的 疗效，所以研究新藤黄酸的提取分离具有非常重要的意义。 刘修树等 38在预试验的基础上确定采用回流提取法，以甲醇为提取溶剂，以新藤黄酸含量为考察 指标，以甲醇浓度、甲醇量、提取时间、提取次数为考察因素，采用正交试验法 L9

15、(34)优选提取工 艺，结果发现溶剂浓度对提取效果有显著影响，最终确定最优提取工艺为：以 12倍量的 99. 5%甲醇回 流提取 3次，每次3h。 王可等以新藤黄酸为考察指标，以 HPLC法测定新藤黄酸的含量，根据单因素考察筛选试验的 结果，确定以提取次数、浸提 pH、 浸泡时间为考察因素，对提取工艺 进行优化筛选。采用 L9 (34)正 交试验法，确定最佳提取工艺为：以 12倍量的 pH为 7的甲醇常温浸提 20mm,回流提取 2次，每次 5h。 通过对试验结果分析得出，提取次数对提取效果影响最显著。 刘卫海等 11)用干层析柱法分离中药藤黄中的新藤黄酸，以薄层硅胶 G为固定相，以三氣甲烷

16、-甲 醇 -二乙胺 （ 10 : 1 : 1)为流动相进行洗脱，快速有效地分离得到黄色结晶，通过 IR、 UVJHNMR、 MS和 13CNMR方法确定所分离得到的黄色结晶化合物为新藤黄酸。 4藤黄的主要成分制剂 4. 1藤黄酸制剂 胡海霞等 11将藤黄酸与 L-精氨酸成盐后用 HP-卩 -CD包合，将反应液冷冻干燥。采用正交设计安 排试验，通过预试验对影响包合工艺的主要因素（质量配料比、包合温度、包合时间）分别在试验范围 内进行考察，以包合率 （ mm释放百分比即包合率 ） 和 90mm内包合物在 250ml生理盐水中释放情况 作为评价依据，优化的工艺参数为：配料比为 50: 3、包合温度为

17、 50 C、 包合时间 8h。 李树珍等 12用聚乳酸为载体材料，以改良的溶剂蒸发法将藤黄酸制备成藤黄酸聚乳酸纳米粒。制 备的（ GA-PLA-NP.s)平均包封率为 98. 87%，载药量为 13. 3%，急性毒性试验测得藤黄酸纳米粒的 051)为 26. 3mg/kg。 说明制备的藤黄酸聚乳酸纳米粒 （ GA-PLA-NP.s)的质量较稳定，具有良好分散 性；聚乳酸将可能成为藤黄酸的新型载体。 4. 2新藤黄酸制剂 见玉娟等 13将难溶性的新藤黄酸通过冷冻 T燥法制备成新藤黄酸 _羟丙基 _卩 -环糊精包合物，有效 地增加了新藤黄酸的的溶解度。 陈延杰等 11将新藤黄酸制备成固体脂质纳米粒

18、，在单因素考察试验结果的基础上，确定以单硬脂 酸甘油酯、泊洛沙姆用量、乳化时间、单硬脂酸甘油酯与卵磷脂比为考察因素，以包封率为考察指标， 采用 L;, (31)正交设计试验优选的最佳处方和工艺参数为：单硬脂酸甘油酯 15mg， 泊洛沙姆浓度为 0.8%、搅拌时间lh， 卵磷脂 30mg。 方玲等 1:将新藤黄酸制备成脂质体冻干粉，在单因素试验考察结果的基础上，以大豆磷脂与胆固 醇的质量比 （ A, W/W)、 脂质与药物的质量比 （ B， W/W)、 PBS溶液的 pH、 超声时间为因素，采用 (31)设计正交试验，以包封率为考察指标优选最佳处方及工艺参数为：磷脂与胆固醇质量比 第 11卷第

19、23期 王园园等：中药藤黄研究进展 53 为 6 : 1，磷脂与药物的比为 15 : 1， PBS的 pH为 7. 4，超声时间为 20mm。 按最佳优选工艺制备的脂 质体的包封率达到 83. 74%，通过电镜观察脂质体的形态圆整，其平均粒径 128. 30nm。 周晶等 1 fi采用正交试验设计法，以对新藤黄酸亲水凝胶骨架片药物的释放有较大影响的压片压 力、乙基纤维素用量、羟丙甲基纤维素用量和乳糖的用量为考察因素。按 (31)进行正交试验，通 过对 3个取样点（ 2、6、 12h)释放度的分析，优选最佳处方为： 30mg新藤黄酸、 90mgHPMCK15M、 18mgEC和 45mg乳糖，采

20、用淀粉调节片重为 300mg， 硬脂酸镁用量为片重的 1%。按优选后的工艺制 备 3批样品在第 2、 6、 12h时累积释放率分别为 29. 9%、 67. 7%和 92. 8%。 4. 3藤黄总酸制剂 侯文洁等 17应用单因素考察法，考察指标为藤黄酸的释放度，分别考察了黏合剂的类型、填充剂 的用量、制备的方法、压片机的转速以及压片时的压力对药物体外释放度的影响，通过以上试验最终确 定了影响较显著的预胶化淀粉用量、 HPMCK15M用量和压片时压力作为正交试验的考察因素。采用 (31)进行正交试验，优选处方制备工艺条件为： HPMCK15M用量为片质量的 25%、预胶化淀粉 用量为 15%、压

21、片压力 5. 0kg八 m2。按最优工艺制备的总藤黄酸亲水凝胶骨架片 2h释放约 35%， 6h 释放约 65%， 10h释放约 85%， 12h释放约 95%，满足缓释片释放要求。通过此方法制备的总藤黄酸 缓释片不仅具有良好的外观和 可压性，而且还有较好的释放性。 5结语 目前关于中药藤黄的研宄主要集中在有效成分藤黄酸和新藤黄酸，藤黄及其主要成分的抗肿瘤机制 还没有系统阐明，关于提取和制剂方面的研宄还停留在试验阶段，不能达到工业化大生产的要求，因此 要将藤黄及其主要成分应用于临床必须对它们的作用机制深入研宄，开发出适合于工业化生产的提取分 离及制剂技术。 参考文献 1 南京医学院 .药材学

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