2022年环氧乙烷灭菌器灭菌验证报告.docx

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1、精品学习资源*环氧乙烷灭菌验证报告文件编号*文件版本A/0生效日期2021 年 12 月 12 日文件分创造细副本：总经理治理代表副总经理 生产技术部 供销部 生产部 总经办质量部正文：文控中心盖受控章制订审核批准欢迎下载精品学习资源制订日期2021 年 12 月30 日审核日期2021 年 12 月30 日批准日期2021 年 12 月 30 日欢迎下载精品学习资源修改记录版号修改状态修改内容制订 / 日期审核 / 日期批准生效 / 日期欢迎下载精品学习资源目录1.目的 .2.范畴 .3.引用文件和标准 .4.确认小组 .设备和材料 .6.操作流程及参数 .灭菌产品的装载及监测传感器的分布.

2、8.安装确认 .9.运行确认 .10.物理性能确认 .11.生物性能确认结果 .12.产品安全性能确认 .13.过程的反常和方案修改 .14.产品二次灭菌 .15.结论 .16.附件目录 .欢迎下载精品学习资源1验证目的1. 1 我公司依据 ISO11135 进行灭菌验证，我公司成立验证小组，主要成员见验证小组成员表；1；2 通过验证确认来证明确定过程是有效的，可再现的， 保证最终产品的无菌概率小于或等于SAL10 -6；1 适用范畴本方案适用 * 公司生产的 * ，及以其有相同组成材料和制造过程的相关产品的EO 灭菌；2 参照标准1.1ISO 11135-1:2007, Sterilizat

3、ionofhealth care products Ethyleneoxide Part 1: Requirements for development, validation, and routine control of a sterilization process for medical devices.2.1 ISO 10993-7 ，Biological evaluation of medical devices-Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals2.2 ISO 11737-1:2006, Sterilizationof m

4、edical devices-Microbiologicalmethods-Part 1: Determinationof a population of microorganisms on products.2.3 ISO 11138-1:2006 ， Sterilizationofhealth care products -Biologicalindicators- Part1: Generalrequirements.2.4 ISO 11138-2:2006 ， Sterilizationofhealth care products - Biologicalindicators-Part

5、 2: Biological indicators for ethylene oxide sterilization processes.2.5 2005 版中国药典附录XVI XIH， 灭菌法 无菌检查法；欢迎下载精品学习资源3 验证小组成员及职责表 1.小组成员所在部门职务本验证工作中职责行政部经理验证方案的编写、指导以及帮助验证设计部经理验证方案的帮助设计生产部厂长监督系统正常供水生产部主任系统安装保护及跟踪系统正常运行质量部检验员无菌检验、残留量检测治理层总经理验证方案的审批治理层管代验证明施和检验欢迎下载精品学习资源全部操作人员均接受相关学问的培训，详见操作人员培训记录；1. 设备和

6、材料欢迎下载精品学习资源解析室有效容积：4480 mm 1350 mm 1700 mm温度：室温湿度： 60%-90%3解析室与清爽空气循环速度：5300m/h3在空气的入口处和出口处各有一个风扇 送风量 5300m/h, 风扇转速 1450r/min ；灭菌器EO灭菌器名称： 供应商 :材料 :不锈钢容积 :安装时期 :2021 年 11 月温度传感器制造商 :型号 :灵敏度 :湿度传感器制造商 :型号 :灵敏度 :环氧乙烷 EO混合成份：供应商：批号 :2021/11/16气体的检测报告具体见供应商出货单生物指示剂BI微生物名称：欢迎下载精品学习资源供应商： 规格： D值： 批号：过期日期

7、 :产品证明见 附件 3： BI 资质报告培育基养分琼脂 ； 玫瑰红琼脂 ； 硫乙醇流体培育基； 养分肉汤 ； 改进马丁培育基 ；EO 残留测试测试中心： 测试设备：参考标准： ISO10993-7 GB/T14233 2. 操作流程及参数欢迎下载精品学习资源加热水箱产品推入保温抽真空加湿保压EO注入EO 作用EO除去空气置换空气进入产品推出欢迎下载精品学习资源欢迎下载精品学习资源Twater =413将载量 =9箱P1=-502Kpa湿度30%Weo=2.1 2KgP3=686KpaP4=-202Kpa空气置换 2欢迎下载精品学习资源1t =7h保温 30mint2 30minRH=40%-

8、60%t3=30minP2=68 6Kpat 430minT chamber=403RH=30-85%t5 10min次P5=2Kpa送入解析室欢迎下载精品学习资源Pressure ATMTime40Temperature10Time图 1. 灭菌流程及灭菌参数要求2.1. 加热：将灭菌系统总电源接通，设定温度的上下限值，将加热开关推向“开”的位置，系统启动加热 / 循环，对灭菌柜进行加热，当温度到达设定值后，系统自动停止加热，保持温度衡定；2.2. 保温：产品被推入后，关好灭菌柜门，设定保温时间，对灭菌产品进行加热；欢迎下载精品学习资源2.3. 抽真空：当保温时间终止后，启动真空泵，设定压力

9、值，将真空阀推向“开”的位置，系统对灭菌柜进行抽真空，当到达设定值后，系统自动停止；2.4. 加湿：抽真空后终止后，假如湿度30 %，需对产品进行加湿，当湿度到达40 % 60 %时停止加湿；2.5. 保压：在预定的负压值下保持30 min，使产品包装内的空气排出，同时记录产品中全部温度、湿度传感器的值；2.6. 加药：向灭菌柜内注入预定量的灭菌剂，如2 kg，同时记录气化器的温度、灭菌剂的温度，加药前压力、加药后压力、加药时间，并用这些数据用气体状态方程式运算灭菌柜内灭菌剂的浓度， 同直接称量法比较所得的值应一样证明灭菌剂全部被加入；运算公式如下：E.O 浓度 =K*P/ R*TK： E.O

10、 稀释常数： 44000P：引入 E .O 后压力上升值R：气体常数 纯气： 0.08205T：引入 E.O 后，箱体内肯定温度273 t 2.7. 灭菌：按预定时间设定好灭菌时间，记录灭菌开头时灭菌柜内压力、灭菌终止时灭菌柜内压力、灭菌开头 15 min 时产品中湿度传感器的湿度值、整个灭菌过和产品中温度传感器的值；2.8. 气洗：灭菌终止时，排出灭菌剂，设定抽真空到-20 2 Kpa, 保持 3 min ，打开排空阀，空气进入， 按这样的循环两次，同时记录灭菌柜内压力的变化值；2.9. 产品推出：气洗终止后，将放空阀推向“开”的位置，空气进入灭菌柜，打开灭菌柜门，将灭菌“合格”的产品送入解

11、析室；2.10. 解析：记录解析室内温度范畴，新奇空气换流流量，并依据以往体会在不同时间点对产品进行E0 残留量测试，找出产品EO、ECH残留合格的最短解析时间；3. 灭菌产品的装载及监测传感器的分布7.1 产品的装载依据产品的包装设计特点及灭菌箱容积要求确定灭菌产品装载量为：90 个销售包装 / 灭菌箱；共 90灭菌箱 / 灭菌批，总使用空间为：4480 mm 1350 mm 1700 mmDoor欢迎下载精品学习资源(a) 正面模式图b顶视模式图有效装载 正面图 图 2.在灭菌器中灭菌箱的装载和产品在灭菌箱中的放置每个手术衣外面套一个透析袋，然后 25 个独立袋装一个纸箱， 包装封口参数及

12、包装材料见手术衣包装确认报告 TB/TS/02V-02-01 .7.2 温度和湿度传感器分布依据标准 ISO 11135 进行运行确认和性能确认的时候，需要用 10 个湿度传感器和 2 个湿度传感器来监测灭菌柜 3 中的温度和湿度情形，传感器放置图见图 3； 传感器 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9,被贴于灭菌器室壁相应位置磁性吸附，传感器 5, 10, 11 和 12 被细线挂于灭菌柜内 图 3 中相应的位置；在做性能确认， 装载样品的情形下，全部传感器均用同产品一样的包装材料装好，参照运行确认放置的位置，放于灭菌产品之间，这些点包括已确认过的最冷点；欢迎下载精品学习资源位置编号

13、123456789101112传感器编号T029T026T028T032T027T031T035T033T030T034M62254M33708图 3. 温度及湿度传感器放置图表 2. 温度和湿度传感器对应表温度传感器湿度传感器4. 安装确认设备购买于 2021 年 11 月， 2021 年 11 月安装调试完毕，安装确认依照标准ISO 11135-1 的要求按灭菌确认方案，进行确认,确认内容包括：1) 确认设备相关技术资料；2) 计量器具校准；3) 设备安装环境确认；4) 管道的安装确认；5) 电器掌握系统安装确认；安装确认结果 确认报告5. 运行确认1) 灭菌器灭菌室箱壁及空间温度匀称性试

14、验：依据ISO 11135-1 标准要求，选用 10 个贴触式温度传感器直接贴触柜壁和悬挂于柜室空间具体分布如图 3，启动加热 / 循环系统，在到达灭菌工艺所需温度 50时，全部传感器记录的温度均在50 3的范畴内，其中5 位置处的温度传感品器所记录的温度为最低点，此位置位于灭菌器的柜门；2) 真空速率试验：在空载的情形下，将灭菌柜温度升到50 3 ，保持温度衡定，将灭菌柜门关好，封闭柜门，启动真空泵，将真空阀开关推向“开”的状态，真空度到达-50 kPa时, 记录时间 t 2 ，同时关闭真空阀，保持60 min ，结果真空至 -50 Kpa所用时间 t 2 30 min；3) 正压泄漏试验：

15、在空载的情形下、将灭菌柜温度升到50 3 ，保持温度衡定，将灭菌柜门关好，封闭柜门，打开气泵，向柜内加压至50 Kpa，保持 60 min，结果一小时泄漏小于0.1 Kpa；4) 负压泄漏试验：在空载、温度恒定的条件下50 3 ，封闭柜门，启动真空泵，将真空阀开关推向“开”的状态，抽真空至-50Kpa ，保压 60 min ，结果一小时泄漏小于0.1 Kpa ；欢迎下载精品学习资源5) 在空载条件下，保持灭菌室温度恒定50 3 ，将蒸汽发生器的电源开关打开，当蒸汽发生器压力到达 50 Kpa 时，打开加湿开关，向柜内加蒸汽，40min 内，温度升到 75%，蒸汽发生器有效；总之 ,运行确认结果

16、说明设备能到达灭菌过程所要求的性能参数范畴；具体见性能确认；6. 物理性能确认确认 3 个半周期和 2 个全周期的物理性能， 全部物理性能确认参数数据见EO灭菌记录 ,3 个半周期和2 个全周期的物理性能参数数据总结分别见表 3 和表 4；在 3 个半周期物理性能确认时，灭菌参数采纳极端条件 温度 37和灭菌介质 EO=1.9 Kg ， 2 个全周期也利用极端条件温度43和灭菌介质EO=2.1 Kg；在全部灭菌周期内，灭菌装载样品量和传感器的放置同本文7 部分中描述一样，温度传感器放置位置包括运行确认中认为最冷的点，全部灭菌周期内的温度和湿度记录见灭菌产品温度匀称性记录 和灭菌产品湿度匀称性记

17、录 ，结果显示设备性能稳固，满意灭菌需求；半周期 1灭菌时间半周期参数记录半周期 2灭菌时间半周期 3灭菌时间2021-12-52021-12-62021-12-7起始温度 252023加热最终温度 373737所用时间 min 303540产品推入所用时间 min 292930表 3.半周期物理性能确认结果过程确认项目欢迎下载精品学习资源保温抽真空10个温度传感器中最大值 10个温度传感器中最低值 3510个温度传感器平均值 起始压力 kPa0最终压力 kPa所用时间 min343湿度最大值湿度是小值湿度平均值6158欢迎下载精品学习资源加湿注入蒸汽前灭菌室内压力kPa-欢迎下载精品学习资源

18、注入蒸汽时间min-欢迎下载精品学习资源注 入 蒸 汽 后 灭 菌 室 内 压 力kPa-欢迎下载精品学习资源时间 min29303010个温度传感器中最大值 10个温度传感器中最小值 保压10个温度传感器平均值 2个湿度传感器最大值%RH2个湿度传感器最小值%RH2个湿度传感器平均值%RH EO注入前灭菌室内压力kPa EO注入重量 kgEO注入后灭菌室内压力kPaEO注入所用时间 min464加药EO 注入时汽化器温度最小值 EO 注入时 EO 的温度最小值 气体作用时间 min240240240作用开头时灭菌室内压力 kPa61作用终止时灭菌室内压力 kPa 作 用 15min 后 灭

19、菌 器 的 湿 度%RH欢迎下载精品学习资源作用过和中产品最大温度值灭菌 作用过程中产品最大温差值3737欢迎下载精品学习资源 作用过程中产品之间的温差 作用 15min 时EO浓度 mg/L570570570换气前的压力kPa换气后的压力 kPa-20气洗换气间隔时间min111换气次数 times222欢迎下载精品学习资源表 4.全周期物理性确认结果全周期灭菌参数记录过程确认项目全周期 1灭菌时间全周期 2灭菌时间2021-12-72021-12-7起始温度 2124加热最终温度 4343所用时间 min 5346产品推入所用时间 min 293010个温度传感器中最大值 保温10个温度传

20、感器中最低值 10个温度传感器平均值 起始压力 kPa最终压力 kPa-48所用时间min46湿度最大值39湿度是小值湿度平均值38注入蒸汽前灭菌室内压力kPa-加湿注入蒸汽时间min-注入蒸汽后灭菌室内压力时间 minkPa-30-2910个温度传感器中最大值 10个温度传感器中最小值 保压10个温度传感器平均值2个湿度传感器最大值%RH2个湿度传感器最小值%RH2个湿度传感器平均值%RHEO注入前灭菌室内压力kPaEO注入重量 kgEO注入后灭菌室内压力kPa65EO注入所用时间 min66抽真空加药EO注入时汽化器温度最小值 EO 注入时 EO的温度最小值 欢迎下载精品学习资源气体作用时

21、间 min480480作用开头时灭菌室内压力kPa作用终止时灭菌室内压力kPa68作 用 15min 后 灭 菌 器 的 湿 度%RH作用过和中产品最大温度值 42作用过程中产品最大温差值 作用过程中产品之间的温差 作用 15min 时EO浓度 mg/L630630换气前的压力kPa68换气后的压力 kPa换气间隔时间min12换气次数 times22灭菌气洗产品送入解析室解析时间 h77解析解析室温度范畴 20-3920-39换气流量 min/once连续连续7. 生物性能确认生物性能确认包括以下内容：培育基灵敏度：对所用培育基进行无菌检查和灵敏度检查；灭菌产品的生物负载：检测确认灭菌前产品

22、的生物负载小于100 CFU/ 件； 初始微生物挑战：在空载情形下灭菌10min 的，测试 BI 的抗击性；-6短周期：查找一个没有微生物存活下来的最短灭菌时间，能到达SAL10半周期：确认半周期的重复性；全周期：确认两个全周期后产品的性能和包装的性能；依据半周期法及ISO 11135-1中生物性能确认要求，如“图 4. 半周期法”；该方法能保证灭菌过程杀灭具有特定抗击性的微生物芽孢，其方法在全部其它参数保持不变全部关键参数都应设置为下限， 以保证这种最差条件均能满意要求，找到没有微生物存活的灭菌成效时需要的最短灭菌时间；在检测生物指示剂 BI 显示没有微生物生长的情形下，仍要再重复两次灭菌过

23、程，而且检测均无微生物生长， 确立的这一个灭菌时间， 再用 2 倍于这一个灭菌时再进2 次灭菌循环运行 全部关键参数都设置为上限、以保证最恶劣条件均不损害产品及包装的性能，灭菌循环如图7 所示，并加载性能测试和 EO、ECH测定的产品样品；欢迎下载精品学习资源106105物104生指示菌的量103物杀102生灭物载101负10010 -110 -2期10 -3周菌个10 -4灭-5半生物指示削减 6个 log12 个log 的削减和 10 -6的灭菌水平欢迎下载精品学习资源1010 -6暴露时间安全因子欢迎下载精品学习资源图 4半周期法11.1 培育基灵敏度测试过程依照 培育基灵敏度检查方法中

24、国药典 2021 ，对本批次的培育基进行确认，灵敏度检查前已经对培育基进行无菌性检查，培育基灵敏度检查所用的菌株传代次数小于5 代，生命活力旺盛； 所测试的培育基包括：养分琼脂培育基NA 、孟加拉玫瑰红琼脂培育基RBA 、硫乙醇酸盐流体培育基和养分肉汤培育基 NB ；a) NA ：将金黄色葡萄球菌接种于被检的养分琼脂培育基NA ，经 30 35 培育 18 h 24 h 后，刮取菌落于%无菌氯化钠溶液内制成匀称菌液，在再逐管稀释成浓度100 CFU/ml 的菌悬液，取 1 ml 菌悬液于无菌的的平皿中， 接种 3 个平皿， 分别浇注温度不高于50的灭菌后 NA ， 凝固后翻转平皿置于所需温度培

25、育，并用未加菌液的NA 平皿作空白对比， 30 35 培养 24 h 48 h, 观看结果；b) RBA ：将白色念珠菌接种于被检的孟加拉玫瑰红琼脂培育基 RBA ，经 23 28 培育 24 h 28 h 后，刮取菌落于%无菌氯化钠溶液内制成匀称菌液，再逐管稀释成浓度100 CFU/ml 的菌悬液，取 1 ml 菌悬液于无菌的的平皿中，接种3 个平皿，分别浇注温度不高于40C 的灭菌后的 RBA ，并用未加菌液的 RBA 平皿作空白对比， 23 28 培育 24 h 48 h, 观看结果；c) 凝固后翻转平皿置于所需温度培育；d) NB ：将已知含菌量为2 106 CFU/ 片的枯草芽孢杆菌

26、菌片，用无菌的玻璃珠加10 ml 的 无菌氯化钠溶液将其混匀成菌悬液后，再逐管稀释成浓度100 CFU/ml 的菌悬液，取 1ml 菌悬液接欢迎下载精品学习资源种于 20 ml 的养分肉汤NB 培育管，接种 3 管，并用未接种的20 ml 的 NB 做空白对比管， 30 35 培育 3 7 d，观看结果；e硫乙醇酸盐流体培育基：将生孢梭菌接种于硫乙醇酸盐流体培育基，经30 35 培育 1824 h 后，无菌操作取出菌液用 无菌氯化钠溶液将其混匀成菌悬液后， 再逐管稀释成浓度 100CFU/ml 的菌悬液，取 10 只无菌试管， 每只试管加入 12 ml 硫乙醇酸盐流体培育基，将其中 9只试管分

27、成 3 组，每组 3 只，分别在每组中各加入 1 ml 细菌数 100 CFU/ml 的生孢梭菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌悬液，全部试管均置于 30 35 培育培育 37 d，并用未接种细菌的试管做空白对比，观看结果；结果：经过培育后，全部接种细菌数 100 CFU/ml 菌液的培育基均长菌，灵敏度到达要求，全部记录见 培育基灵敏度测试报告；11.2 灭菌前产品生物负载测试灭菌前产品的生物负载测试过程依照-初始污染菌检测方法 、初始污染菌的确定 和 ISO 11737-1灭菌医疗器械 -生物测试方法 - 第 1 部分: 产品上微生物数量的确认；从每一批产品中抽取一件产品，依据以下已经确认方

28、法，对灭菌前的手术衣进行生物负载评估；以确定手术衣产品的生物负载水平；步骤 :- 从已包装好的产品中，每一批抽取一件产品，投入100ml ， 0.1%蛋白胨水溶液中，蜗旋振荡30s；- 制成 1： 10，1： 100 等稀释级供试液中；- 取供试液 2ml 于两个无菌的平皿中，每个 1ml ，分别注入温度不高于40 C 的养分琼脂培育基 NA 和孟加拉玫瑰红琼脂培育基RBA ，凝固后翻转平皿置于所需温度培育；- 依据菌落数估算出该类产品的生物负载水平，具体见产品的生物负载测试报告注：对手术衣生物负载做厌氧菌检测，结果未能检出厌氧菌，确定手术衣负载中不存在厌氧菌，同时从产品结构分析也证明手术衣不

29、存在厌氧菌生存的环境；11.3 初始微生物性能挑战BI 在空的灭菌柜中经过一个灭菌周期循环后，灭菌剂作用10min，取出 BI 投入养分肉汤培育基中经30-35 培育 3-7 天，结果显示灭菌10min 后，全部 BI 均有菌生长11.4 短周期欢迎下载精品学习资源按本文 7的描述装载灭菌产品，依照本文6部分的过程进行短周期循环，EO的作用时间分别为 30min,60min, 120min, 240 min ； 全部重要参数均设定为下限温度=37，灭菌介质 EO=1.9 Kg ，灭菌循环终止后，分别将样品和BI进行无菌测试；短周期灭菌器运行条件：温度：47 设定值的下限 灭菌介质 EO 注入量

30、： 10Kg 设定值的下限 EO 作用时间： 30min, 60min, 120min, 240 min；BI分布：在短周期，半周期和全周期灭菌循环中，全部BI 均密封于透析袋中，置于手术衣中间，以最终灭菌包装包装好“产品” ， 其中最大的手术衣，内部面积最大，热量最难传导进入手术衣中心，所用材料最多，体积最大，气体最难进入内部，这样的产品代表了全部手术衣中最难灭菌的情形，将BI放于这样的产品中心，作为过程挑战装置PCD ；将PCD 匀称的放置于灭菌柜中，这些位置包括灭菌柜中最难灭菌的位置, 如靠门的地方，此处在整个灭菌柜中温度是最低的位置，灭菌柜的上层， 此处是灭菌剂浓度最低的位置，保证这些

31、最差情形下到达SAL10 -6 无菌水平； 20个BI 在灭菌器中的位置见图 4., 这些位置包括温度最低，EO最难到达的位置；图 4. 灭菌柜内 BI 分布示意图产品的装载：取三批合格产品，每批520个，包装好后用于灭菌装载产品，这三批装载产品经过一次灭菌后，送入解析室去除 EO，重复用来做下一次灭菌过程的装载产品，装载方式见本文7部分；欢迎下载精品学习资源生物负载测试样品、性能确认测试样品、内毒素测试样品和EO、ECH 残留测试样品均为合格产品， 见表 5. 6个样品用来做生物负载测试，20个样品经短周期 1灭菌后做产品无菌测试， 20个样品经第一次全周期灭菌后从中抽出3个样品黄色作性能测

32、试，3个样品绿色用来做内毒素测试，左边14个样品蓝色 和其它 6 个新加入的样品经全周期2灭菌后，其中 9个样品蓝色已经经受2次全周期灭菌循环， 用来确认经两次灭菌后产品的性能是否受到破坏，证明二次灭菌的可行性，左边 11个样品经二次全周期灭菌后用，作EO残留测试样品；表5. 测试样品欢迎下载精品学习资源件2021087测试20件202109320212672021223件品 20件9件11件202122620212292021248202125720210882021094202120420212242021227202123020212492021258202108920210952021

33、205202122520212282021231202125020212592021090202109620212062021232202125120212602021091202109720212072021233202125220212612021092202109820212082021234202125320212622021099202120920212352021254202126320211002021210202123620212552021264202110220212112021237202125620212652021103202121220212382021266202

34、110420212132021239202110520212142021240202110620212152021241202110720212162021242202110820212172021243202110920212182021244202120020212192021245202120120212202021246202120220212212021247202120320212222021248生物负载测试样品 6短周期 1后样品的无菌全周期 1样品 20件性能测试样品 3件内毒素测试样品 3全周期 2样二次灭菌性能测试样品EO/ECH残留测试样品欢迎下载精品学习资源结论： 经

35、 30min 短周期运行后，BI 部分被杀灭，产品上的生物负载全部被杀灭，证明生物负载的抗性不大于 BI ，BI 是可接受的； 短周期循环灭菌后， BI 培育结果显示， 灭菌剂EO作用 60min-120min ， 均没有到达 SAL10 -6 无菌水平，只有当灭菌时间为240min 时，刚好能灭活 BI 上全部微生物，所以灭活 BI 的最短时间为 240min， 240min 既为半周期时间；查找最短灭菌时间的短周期循环过程中，BI测试结果见 表 6，具体报告见 无菌测试报告短周期运行后 BI 的无菌测试结果、短周期运行产品无菌测试结果表 6. BI 无菌测试结果欢迎下载精品学习资源/min度/量/Kg数/ 天/果10373730-3520+/2030373730-3513+/20*60373730-359+/20120373730-355+/20240373730-350+/20240373730-350+/20240373730-350+/204804337