基于模糊近似熵的抑郁症患者静息态功能磁共振成像信号复杂度分析-杨孝敬.pdf

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1、物理学报Acta Phys. Sin. Vol. 65, No. 21 (2016) 218701基于模糊近似熵的抑郁症患者静息态功能磁共振成像信号复杂度分析 杨孝敬1)y杨阳1)2)3)李淮周1)钟宁1)2)3)1)(北京工业大学国际WIC研究院,北京100124)2)(前桥工业大学生命科学与信息工程系,前桥371-0816)3)(首都医科大学安定医院,北京100124)(2016年6月26日收到; 2016年7月23日收到修改稿)提出采用模糊近似熵的方法对功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)复杂度量化分析,并与样本熵进行比

2、较.采用的22个成年抑郁症患者中, 11位男性,年龄在1865岁之间.我们期望测量的静息态fMRI信号复杂度与Goldberger/Lipsitz模型一致,越健康、越稳健其生理表现的复杂度越大,且复杂度随年龄的增大而降低.全脑平均模糊近似熵与年龄之间差异性显著(r = 0:512, p 2 mm,旋转 3; 4)标准化(normalize),目的是将不同容积和形状的被试的大脑放到一个标准空间里,用一个公用的坐标系去描述具体的一个位置,方法是将这些图像标准化到SPM8的EPI模板上; 5)高斯平滑(smooth),目的是将功能像文件平滑,将半宽高设置为8 8 8.采用一个截止频率为1/128 H

3、z的高通滤波器滤除信号的低频噪声.并且,为提高数据分析效率,这里仅对脑内信号进行处理,当体素的时间序列的二范数值小于某个阈值时,认为此即为背景,根据以往经验,将阈值取所有体素中最大值的1/1040.最后,采用模糊近似熵与样本熵算法对这些数据分析处理.2.4近似熵算法定义一个N维信号( 1; 2; ; N)的近似熵为ApEn(m;t;N) = m(t) m+1(t),其中,m(t) = N (m 1) 1N (m 1) i=1ln(Cmi (t);(1)Cmi (t) = 1N (m 1) N (m 1) j=1(dmij 1):(2)(1)式中, N是时间点个数, m是模式长度, 是延迟时间;

4、 (2)式中, 为Heaviside函数,即(z) =80:定义 mi和 mj (m维模式向量)的距离dmij为dmij = d mi ; mj = maxk2(0;m 1)ju(i + k) u(j + k)j;其中 mi = ( i; i+ ; ; i+(m 1) ), i = 1;2; ,N (m 1) .218701-3万方数据物理学报Acta Phys. Sin. Vol. 65, No. 21 (2016) 218701t为预定义公差值,定义为t = k std(T);其中, k为常量, k 0; std( )表示信号的标准偏差.m测量信号的两种模式i和j相似,任意一对模式mi和

5、mj之间的距离dmij 6 t.2.5样本熵定义一个N维信号( 1; 2; ; N)的样本熵SampEn(m;g;N) = ln(Um+1(g)Um(g);其中,Um(g) = (N m ) 1N m i=1Cmi (g); (3)Cmi (g) = N (m + 1) 1N m j=1(dmij g):(4)(3)式中, N是时间点个数, m是模式长度, 是延迟时间; (4)式中, 为Heaviside函数,即(z) =80:定义 mi和 mj (m维向量)的距离dmij为dmij = d mi ; mj = maxk2(0;m 1)ju(i + k) u(j + k)j;其中 mi = (

6、 i; i+ ; ; i+(m 1) ), 1 6 j 6N m , j = i.g为预定义公差值,定义为g = k std(T);其中, k为常量, k 0; std( )表示信号的标准偏差.m测量信号的两种模式i和j相似,任意一对模式mi和 mj之间的距离dmij 6 g.2.6模糊近似熵Zadeh41引入了“模糊集”概念并提出了模糊集相互关系思想以对一个不准确且无法确定的环境做出合适的决定.在物理世界,无法对类别之间的边界区域做出明确的定义,造成很难区分一个输入信号. Zadeh 41理论提供了一个区分输入信号的方法,这里提出了模糊函数uz( )的隶属度,用0;1之间的一个实数表示每一个

7、点 之间的联系程度15.集合Z中 的隶属度越高, uz( )的值越来越接近个体.在模糊近似熵中采用模糊隶属度函数uz(dmij;r)来获得一个基于 mi和 mj形状之间相似性的模糊测量值.由于模糊隶属度函数特点, Heaviside函数的硬边界逐渐软化,各个点之间逐渐接近并越来越相似15.定义一个N维信号( 1; 2; ; N)的模糊近似熵为fApEn(m;r;N) = m(r) m+1(r):这里,m(r) = N (m 1) 1N (m 1) i=1ln(Cmi (r);(5)Cmi (r) = 1N (m 1) N (m 1) j=1Dmij: (6)(5)式中, N是时间点个数, m是

8、模式长度, 是延迟时间; (6)式中,采用模糊隶属度函数确定Dmij,这里用一个“自动”镜像二次函数(根据r自动设置模糊宽度), Dmij为Dmij = u(dmij;r):定义 mi和 mj (m维模式向量)之间距离dmij = d mi ; mj = maxk2(0;m 1)ju(i + k) u0(i) (u(j + k) u0(j)j;其中 mi = fu(i);u(i + 1); ;u(i + m 1)g u0(i), i = 1;2; ;N (m 1) .这里u0(i)是基线值,u0(i) = 1mm 1j=0u(i + j);r为预定义公差值,定义为r = k std(T);其中

9、, k为常量, k 0; std( )表示信号的标准偏差.采用模糊隶属度函数u(dmij;r)确定信号m测量值i和j两种模式之间的相似程度,任意一对 mi和mj对应的测量值之间的距离是关于公差参数r的函数.本研究中模糊隶属度函数是基于一对“镜像”二次曲线生成一个S型. X = distance/r函数如下:218701-4万方数据物理学报Acta Phys. Sin. Vol. 65, No. 21 (2016) 218701quadratic(x) =8:0 6 x 6 1 : 12(2 x2);0 0:05).采用SPSS的一般线性模型分析时显示年龄主效应(p 0.05).当采用SPSS中

10、的一般线性模型时,年龄主效应(p= 0.432)和性别主效应(p = 0.8)都没有显著性差异,年龄和性别之间也没有显著性差异(p = 0.813).当对年龄主效应进行校正时,男性和女性样本的平均全脑样本熵差异性不显著(p 0.05).不同性别的模糊近似熵与样本熵见表2,模糊近似熵与样本熵的主效应和交互作用分析见表3.表2不同性别的模糊近似熵与样本熵之间的差异Table 2. The dierences between fApEn and SampEn of dierent genders.Males (11) Females (11) Signicance (p-values)Age (ye

11、ars) 42.36 16.261 42.83 19.762 p = 0:793fApEn 0.838 0.0038 0.836 0.0062 p = 0:098fApEn after adjusting for age 0.833 0.0084 0.831 0.0081 p = 0:051SampEn 1.689 0.0602 1.677 0.0598 p = 0:402SampEn after adjusting for age 1.689 0.0896 1.678 0.0792 p = 0:294表3模糊近似熵与样本熵的主效应和交互作用分析Table 3. Main eect and i

12、nteraction analyses for fApEn and SampEn measures.Signicance (p-values)Main eect of age for fApEn GLM analysis p 0:05).表4模糊近似熵/样本熵与年龄之间的关系Table 4. Correlation of fApEn and SampEn with age.Subjects Signicance(p-values)Gender (M/F) 11/11Age (years) 42.37 18.48fApEn 0.8342 0.0059SampEn 1.6802 0.0596Cor

13、relation offApEn with age r = 0:512 p 0:05).如图2(a)和图2(b)所示:灰质和白质的模糊近似熵与年龄呈现显著(p 0.05).调整年龄主效应后,仅男性和女性的平均全脑模糊近似熵的差异性非常接近统计的标准(p = 0.051),且男性稍微高于女性.调整年龄主效应后,男性和女性的平均全脑模糊样本熵的差异性不显著(p 0.055),因此相对于样本熵,模糊近似熵具有更好的识别能力.全部被试的脑区分析同样显示仅模糊近似熵分析结果显著.所有被试的模糊近似熵与年龄之间显著(p 0:05)负相关. Anokhin等40对额叶周围区域研究推测在765岁年龄段,随着年

14、龄增大, EEG大小稳定性逐渐增加,在725岁期间复杂度最大. MEG研究43提出可以根据样本熵的特点解释上述现象.Anokhin等40研究中观察到在760岁年龄段复杂度呈连续增加现象. Fernandez等43研究发现被试6080岁之间随着年龄增大复杂度是减小的.另一个对784岁MEG研究发现,从出生到青少年其复杂度是逐渐增加然后逐渐减小44.鉴于以上研究,我们对1865岁抑郁症患者的fMRI数据分析结果是合理的,从成年到老年的模糊近似熵逐渐降低. Goldberger/Lipsitz模型提出越稳健1;35 37、越健康,系统越稳定,其生理复杂度越大,年龄越大系统复杂度越低.我们的研究结果与

15、这个模型一致,本研究中年轻被试组的复杂度大于老年被试组,随着年龄增大fMRI信号复杂度显著减小.本研究中从模糊近似熵与年龄之间的关系可以看出,灰质和白质与年龄之间差异性都显著,白质的平均模糊近似熵显著大于灰质.最近, Liu等45发现了相似的结果,即在20, 35, 50 ms三个不同回波时间(echo times, TE)上白质的平均模糊近似熵显著(p 0:05)大于灰质的平均模糊近似熵.他们认为单噪音不能完全解释这种结果,因为最小模糊近似熵是发生在TE = 35 ms而不是预测的50 ms45.随着年龄增加,白质的脑血管活动强度变大变快,而灰质中的变化相反46. Lu等47发现与年龄相关的

16、额叶和顶叶双边白质区域脑血流量增加,但这个结果无法解释生理机理.因而需要更多的调查来研究和理解与BOLD fMRI熵之间潜在的关联生物物理机理.在默认网络的一些脑区可以观察到老龄化,尤其在楔前叶更加明显.伴随老龄化,可能逐渐出现血管、血流动力功能和一些例如噪音等身体变化.这种现象在一组被试的一生的年龄变化最为明显48. 2015年,Tsvetanov等49采用静息态fMRI研究了不同年龄的血管活动.本研究采用静息态BOLD fMRI数据,发现血管伴随老龄化而变化.由于实验设计不同、统计检验和删除异常值方法不同,可能会出现与文献48不同的结果.由于本研究已经利用模糊近似熵方法进行了滤波和识别,因

17、此不同的心率、呼吸速率和不同白噪声的影响可能减小.之前已有对模糊近似熵与噪音之间的关系进行的讨论26.本研究中,我们仅对样本的年龄和性别做了分析,对结果没有做进一步的调查,其他因素如基线选取、个体特性都可能影响个体分析结果,因而需要对fMRI信号复杂度的其他因素做进一步的调查和研究.同时,我们的研究仅限于成年人,而研究个体整个生命阶段的BOLD fMRI信号复杂度会更具有说服力.被试量相对不足等可能也是本研究的不足.复杂度逐渐缺失的真正原因同样需要做进一步分析.也可以采用近似熵和样本熵外的其他方法如单变量(单尺度熵)、双变量(交叉模糊熵: C-模糊熵,交叉样本熵: C-样本熵) 50、多变量(

18、多尺度熵)对BOLD fMRI数据分析.未来采用这些相关研究方法可能效果会更好.本研究提供了模糊近似熵分析fMRI信号复杂度的初步结果,研究结果与Goldberger/Lipsitz模型一致.我们的研究结果显示随年龄的变化其模糊近似熵值也在不断变化,因此模糊近似熵可以量化大脑激活模式变化.与样本熵相比,模糊近似熵的区分效果更好,且模糊近似熵可以探测到样本熵无法探测到的细微模式和信号变化.本研究结果显示模糊近似熵是一个更有效、更准确、更适合分析fMRI数据的新方法.218701-8万方数据物理学报Acta Phys. Sin. Vol. 65, No. 21 (2016) 218701附录A模糊

19、近似熵和样本熵的最优公差值的选取为了找出模糊近似熵和样本熵的最优公差值,我们采用文献26的方法.利用被试工作曲线(receiver operatingcharacteristic, ROC)脑区51值评估模糊近似熵和样本熵,进而具有从较年长者(男5;平均年龄58.43 7.51)中区别出较年轻者(男5;平均年龄28.34 6.83)的能力.采用一系列r值来计算ROC脑区方法来确定最优r值.取当m = 2 52、数据长度= 128, r = 0:05;0:1; ;0:5时每个被试的平均全脑模糊近似熵和样本熵值来计算ROC脑区.采用以上方法我们得到模糊近似熵最优r值是0.25;样本熵最优r值为0.

20、3.图A1(a)和图A1(b)分别是模糊近似熵和样本熵的ROC曲线.图A1(c)是最优r值选取图.附录B研究大脑模糊近似熵与时间长度N的关系根据模糊近似熵定义,对健康对照组、抑郁症患者的fMRI信号的时间长度分别取N = 16;32; ;128,计算每个被试的fApEn值,并分别对两组样本的模糊近似熵值求平均,即可得出两组被试的平均模糊近似熵值与时间长度的关系如图B1所示.分析图B1可知:1)总体上看,正常对照组的平均模糊近似熵大于抑郁症患者,不受时间长度影响;01.00.80.60.40.20 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0Reference linerrrrrrrSource of

21、 thecurve Source of thecurve rrr(a) (b)(c)Sensitivity1-Specificity01.00.80.60.40.20 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0Reference linerrrrrr1-SpecificitySensitivity00.20.40.60.81.0fApEnSampEn0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5ROC areaTolerance value r图A1 (网刊彩色)模糊近似熵和样本熵识别特征的ROC分析(a)模糊近似熵的ROC曲线; (b)样本熵的ROC曲线;(c)模糊近似熵(m = 2; r = 0:

22、05, 0:1; ;0:5; N = 128)和样本熵(m = 2; r = 0:05;0:1; ;0:5; N = 128)最优r值的ROC曲线;模糊近似熵最优r = 0:25;样本熵r = 0:3Fig. A1. (color online) ROC analyses of fApEn and SampEn discriminatory characteristics: (a) ROC curvesof fApEn; (b) ROC curves of SampEn; (c) ROC area for determining the optimal r value for fApEn (m

23、 = 2,0:05 6 r 6 0:5 at intervals of 0.05, N = 128) and SampEn (m = 2, 0:05 6 r 6 0:5 at intervals of 0.05, N = 128).The optimal r values for fApEn and SampEn are obtained at r = 0:25 and r = 0:30 respectively.2)从图可知正常对照组的平均模糊近似熵值随时间长度变化没有固定趋势;而抑郁症患者的平均模糊近似熵值总体上随时间长度减小,正常对照组与抑郁症患者的模糊近似熵值之间的差值在时间长度为12

24、8时最大,因此可知随时间长度增加,两组样本的平均模糊近似熵值之间的差异越大,其结果和实际情况越接近,判断的准确率越高,因此我们选择时间长度为128以保证实验精确度.218701-9万方数据物理学报Acta Phys. Sin. Vol. 65, No. 21 (2016) 2187010.780.880.981.081.181 2 3 4 5 6 7 8fApEnN16ControlMDD图B1 fApEn与N之间的关系Fig. B1. Relationship between fAPEn and N.附录C比较正常对照组与抑郁症患者的模糊近似熵值为使得本实验更加有意义,因此在本部分增加与上述

25、实验中抑郁症患者在性别、年龄、教育程度相匹配的正常对照组(22人,男11人),正常对照组来自北京工业大学在校生和周围社区人员,实验流程及数据预处理、模糊近似熵值求解过程同抑郁症患者,正常对照组与抑郁症患者的模糊近似熵值如图C1,采用SPSS20.0对两组样本的模糊近似熵值做假设,检验结果显示p 0:05,两组模糊近似熵值之间差异性显著.结果表明抑郁症患者熵值显著低于正常对照组,即抑郁症患者脑区激活程度低于正常对照组,说明抑郁症患者脑区部分功能受损,与以往相关研究结果一致,由此说明模糊近似熵可以作为衡量脑区活动程度的一个生物物理学标识.1.52.02.53.03.52 4 6 8 10 12 1

26、4 16 18 20 22fApEnSubjectsControlMDD图C1两组被试的模糊值近似熵比较Fig. C1. fApEn values of the two groups.参考文献1 Lipsitz L A 2004 Sci. Aging Knowl. Environ. 16 72 Sokunbi M O, Sta R T, Waiter G D, Ahearn T S, FoxH C, Deary I J 2011 IEEE Trans. Biomed. Eng. 58 32063 Pritchard W S, Duke D W, Coburn K L, Moore N C,Tu

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41、 state functional magnetic resonanceimaging signal complexity of adult major depressivedisorder based on fuzzy approximate entropy Yang Xiao-Jing1)y Yang Yang1)2)3) Li Huai-Zhou1) Zhong Ning1)2)3)1)(Institute of International WIC, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China)2)(Dept. of L

42、ife Science and Informatics, Maebashi Institute of Technology, Maebashi 371-0816, Japan)3)(Anding Hospital, Capital Medical University, Beijing 100124, China)( Received 26 June 2016; revised manuscript received 23 July 2016 )AbstractMajor depressive disorder (MDD) is a kind of mental disease which h

43、as characteristics of the low mood, sense ofworthless, less interest in the surrounding things, sadness or hopeless, slow thinking, intelligence, language, action, etc.The aim of this research is to nd the dierences between entropy values and ages, genders of MDD patients, MDDpatients and healthy co

44、ntrols. Twenty-two MDD patients (male 11; age 1865) and their matched healthy controls ingender, age, and education are examined by analyzing (blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonanceimaging, BOLD-fMRI) signals from nonlinear complexity perspective. As the BOLD-fMRI signals ha

45、ve limited timeresolution, so they are very dicult to quantify the complexities of fMRI signals. We extract the corresponding signalsfrom the fMRI signals. The complexities of the age, gender, MDD patients and healthy controls can be predicted bythe proposed approach. However, information redundancy

46、 and other issues may exist in non-linear dynamic signals.These issues will cause an increase in computational complexity or a decrease in computational accuracy. To solve theabove problems, we propose a method of fuzzy approximate entropy (fApEn), and compare it with sample entropy(SampEn). The add

47、ition and subtraction under dierent emotional stimuli as a multi-task are used to coordinatebrain sense with motion control. The 12-channel fMRI signals are obtained involving the BOLD signals on restingsignals (about 24 s). The methods of the fApEn and SampEn are proposed to deal with the BOLD-fMRI

48、 signals inthe dierent ages and genders, and those between MDD patients and healthy controls from the dierences betweenfApEn and SampEn of dierent genders, main eect and interaction eect analysis of fApEn and SampEn measures,regression curve between entropy and age of the whole sample, correlations of fApEn and SampEn with age, fApEn-agecorrelation and magnitude in gray matter and white matter, multiple regression analysis of fApEn with age for the wholesa