利伐沙班在AF与ACS中的应用-医学课件.ppt

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1、目目录录AF（房颤）的治疗与指南推荐（房颤）的治疗与指南推荐ACSACS（急性冠脉综合症）的治疗与指南推荐（急性冠脉综合症）的治疗与指南推荐利伐沙班的特点与应用利伐沙班的特点与应用AF 是一种高发疾病16抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究 美国的患病率估计在1左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国，AF患病率在男性中为 1.4%，在女性中为 0.7%8，总共约800万人1.Go et al.JAMA 2001;2.Heeringa et al.Eur Heart J 2006;3.Frost et al.Int J Cardiol 2005;4.DeWilde

2、 et al.Heart 2006;5.Miyasaka et al.Circulation 2006;6.Zhou&Hou.J Epidemiol 2008;7.Fuster et al.Circulation 2006,8:Chien et al Int J Cardiol 2008AF的患病率的患病率1.Go et al.JAMA 2001;2.Heeringa et al.Eur Heart J 2006患病率患病率,%ATRIA研究研究1年龄年龄(岁岁)患病率患病率,%Rotterdam研究研究2年龄年龄(岁岁)555965696064707475798084855555596569

3、606470747579808485男性及老年人患病率更高男性及老年人患病率更高:ATRIA及及Rotterdam研究研究年年*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)根据19802000的实际发生率，继续增加(黄色曲线)024681012141618200020102020203020402050预计的预计的AF患者数患者数(百万百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算Miyasaka et al.Circulation 2006US 预测*AF患者的数量预计还会增加患者的数量预计还会增加Framingham心脏病研究心脏病研究(N=5,070)1.5%2.8

4、%23.5%9.9%p0.01Wolf et al.Stroke 1991随年龄增长因随年龄增长因AF而发生卒中的比例而发生卒中的比例AF所致卒中与非所致卒中与非AF所致卒中比较所致卒中比较15%的卒中是由AF导致的 13AF如未经治疗，首次发生卒中的风险为5/年 其它复发风险高:既往有卒中病史者年复发率为12%4房颤导致卒中的残疾率大于非房颤导致的卒中 5房颤所致卒中的死亡率,包括早期（30天）均高于非房颤所致脑卒中 (OR=1.84)51.Go et al,2001;2.Wolf et al,1991;3.Singer et al,2008;4.Hart et al,1998;5.Lin

5、et al,1996脑卒中事件后时间脑卒中事件后时间在房颤卒中预防方面，维生素在房颤卒中预防方面，维生素K K拮抗剂优于阿司匹林拮抗剂优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降:36%(95%CI,1452%)对缺血性卒中而言，危险下降：46(95%CI,2760%)10050050100华法林差于阿司匹林法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrialsN=5相相对危危险度下降度下降95%CI1.Hart et al.Ann Intern Med 1999存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多

6、食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢起效慢 华法林存在诸多临床使用局限性华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物需要与注射用的抗凝药物重叠使用重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0利伐沙班用于房颤卒中预防利伐沙班用于房颤卒中预防全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与结果已于2010年AHA年会上发表ROCKETAFROCKETAF：中国有：中国有：中国有：中国有3737个研究中心个研究中心个研究中心个研究中心海南

7、海南黑龙江黑龙江吉林吉林辽宁辽宁河北河北山东山东福建福建江西江西安徽安徽湖北湖北湖南湖南广东广东广西广西上海上海河南河南山西山西内蒙古内蒙古陕西陕西宁夏宁夏甘肃甘肃青海青海四川四川贵州贵州云南云南西藏西藏新疆新疆江苏江苏浙江浙江天津天津台湾台湾北京北京重庆重庆 37个研究中心参与参加参加参加参加ROCKETAFROCKETAF试验的城市试验的城市试验的城市试验的城市主要疗效终点主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点主要安全性终点:大出血或大出血或临床相关床相关非大出血事件非大出血事件房颤患者房颤患者随机双盲随机双盲/双双模拟模拟(n 14,00

8、0)依据标准治疗指南，每月进行监测依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班利伐沙班20mg一日一次一日一次肌酐清除率肌酐清除率30-49ml/min者者15mg华法林华法林INR目标值目标值-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究设计研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素危险因素 CHF 高血压高血压 年龄年龄 75 糖尿病糖尿病或或 脑卒中脑卒中,TIA 或或 系统性栓塞系统性栓塞 至少需要至少需要2或或3项项*试验结果试验结果主要疗效终点主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞事件发生率为 每100患者-年基于治疗人群中符合方

9、案治疗的病例存在风险的患者数:利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655华法林组华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值值非劣效性非劣效性:0.001随机分组后天数随机分组后天数累累积积事事件件发发生生率率(%)利伐沙班组利伐沙班组关键的次要疗效终点关键的次要疗效终点事件发生率为每100患者每年基于治疗人群的安全性事件发生率为每100病例每年基于治疗人群的安全性主要安全性终点主要安全性终点小结小结疗效疗效:在预防脑卒中及

10、非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林 安全性安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少结论结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物 20112011年年1111月月5 5日日 FDA FDA 批准利伐沙班用于批准利伐沙班用于“非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防”2012新版新版ESC房颤指南提升新型口服抗凝药之地房颤指南提升新型口服抗凝药之地位位对于大多数非瓣膜性房颤患者，基于临床净获益，对于大多

11、数非瓣膜性房颤患者，基于临床净获益，当推荐口服抗凝药时，当推荐口服抗凝药时，应考虑新型口服抗凝药。如：应考虑新型口服抗凝药。如：口服直接的口服直接的Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班，而因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班，而不推荐剂量调整的不推荐剂量调整的VKA（INR23)IIa推荐推荐A类证据类证据目目录录ACS（急性冠脉综合症）的治疗与指南推荐（急性冠脉综合症）的治疗与指南推荐AFAF（房颤）的治疗与指南推荐（房颤）的治疗与指南推荐利伐沙班的特点与应用利伐沙班的特点与应用急性冠脉综合征非ST 段抬高ST 段抬高不稳定性心绞痛非Q波心梗 Q波心梗心肌梗死非ST段抬高急性冠脉综合征的分型急性冠脉综合

12、征血栓形成红细胞红细胞纤维蛋白纤维蛋白斑块破裂斑块破裂血小板血小板发生心肌梗死的非ST段抬高 ACS患者住院期间死亡率Fintel D,ACC,200018.318.3%5.5%5.5%12.8%12.8%(P(P =0.0001)=0.0001)PatientswithMIwithinPatientswithMIwithin72hours(n=593)72hours(n=593)PatientswithoutMIwithinPatientswithoutMIwithin72hours(n=8,868)72hours(n=8,868)随机分组后的天数随机分组后的天数%死亡率死亡率死亡率死亡率3

13、030606090901201201501501801802020201515151010105 55ACS,对患者是灾患者是灾难ACS,对医生是挑医生是挑战30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年年死亡率死亡率（%）GISSI-1GISSI-1溶拴溶拴溶拴溶拴n=5,852n=5,852ASSENT-4直接直接PCIAPEX-MI直接直接PCI2006年年CCU之之前时代前时代CCU时代时代n=838n=838n=2,885n=2,885再灌注时代再灌注时代20年年卧床卧床卧床卧床休息休息休息休息 除颤除颤除颤除颤 血流动力血流动力血流动力血流动力

14、学监测学监测学监测学监测 -受体受体受体受体阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂70%70%2026年年1.2%70%70%未来未来20年年?降低降低 ACS 病人死亡率，病人死亡率，我我们还能做什么？能做什么？“很很难！”循循证医学先医学先驱，EHJ主主编F.VandeWerf在在AHA2006会上会上说尽管早期再灌注治尽管早期再灌注治疗非常成功非常成功1)很多人没有机会很多人没有机会获得治得治疗：从从1990-2001年院外死亡率一直居高不下年院外死亡率一直居高不下2)很多人没有很多人没有获得及得及时治治疗：多年来多年来约30%的的AMI没有再灌注没有再灌注接受直接接受直接PCI的病人比例一直未的病人

15、比例一直未见增加增加(40%)达到达到“doortoballoon”90min的患者的患者仅占占PCI病人的病人的30%3)很多人没有很多人没有获得有效治得有效治疗：即使即使PCI术达到达到TIMI-3级血流者中，血流者中，30-50%无心肌无心肌组织水平的有效灌注水平的有效灌注抗凝治抗凝治疗作作为ACS治治疗的基的基础已成共已成共识抗凝治疗抗凝治疗在在ACSACS患者的整个治疗策略中起着患者的整个治疗策略中起着基础基础的作用；的作用；有助于有助于促进和维持冠脉再灌注；促进和维持冠脉再灌注；限制限制 MIMI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能；进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能；加强或巩固

16、加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效。其他治疗（溶栓、介入）的疗效。ACC/AHA指南指南UA/NSTEMI 2002STEMI 2004 ACCPVII指南指南 2004 PCI指南指南ESC 2003ACC/AHA 2004 ESC指南指南NSTE-ACS 2002 2012最新最新ESCSTEMI指南推荐指南推荐利伐沙班利伐沙班用于用于STEMI患者抗患者抗凝凝利伐沙班利伐沙班用于低出用于低出血风险血风险STEMI患者患者的常规治疗（包括的常规治疗（包括急性期急性期/亚急性亚急性/长长期）期）IIb推荐推荐B类证据类证据ATLASACSTIMI51 急性冠脉综合症患者中急性冠脉综合症患

17、者中利伐沙班的疗效和安全性研究利伐沙班的疗效和安全性研究ATLASACSTIMI51简介简介ATLAS-ACS TIMI 51是一项国际多心、随机、双盲、事件驱动（n=983）的III期临床研究，研究共纳入15，570例因急性冠脉综合征（ACS）入院的患者ATLASACSTIMI51试验设计：试验设计：所有患者遵循指南应用包括小剂量阿司匹林、噻吩吡啶等的标准治疗。根据患者是否应用噻吩吡啶进行分层（氯吡格雷或噻氯吡啶：分层2；无噻吩吡啶：分层1）。每个分层内，患者以1:1:1随机分配至接受利伐沙班2.5 mg bid，利伐沙班5 mg bid或安慰剂bid（图1）。ATLASACSTIMI51主

18、要疗效终点主要疗效终点（心血管死亡、心梗、卒中的复合终点）（心血管死亡、心梗、卒中的复合终点）ATLASACSTIMI51（主要安全性终点）（主要安全性终点）ATLASACSTIMI51结果显示结果显示：利伐沙班（包括两个不同剂量组）与安慰剂组比较使患者心血管死亡、MI、及卒中的复合终点的相对风险降低16%（mITT P=0.008；ITTP=0.002）。利伐沙班（包括两个不同剂量组）使支架血栓的相对风险降低31%。在各种类型的ACS患者（不稳定性心绞痛、非ST段抬高的心肌梗死和ST段太高的心肌梗死）在各个主要亚组中均显示获益目目录录AFAF（房颤）的治疗与指南推荐（房颤）的治疗与指南推荐利

19、伐沙班的特点与应用利伐沙班的特点与应用ACS(ACS(急性冠脉综合症急性冠脉综合症)的治疗与指南推荐的治疗与指南推荐利伐沙班利伐沙班全球第一个直接全球第一个直接Xa因子抑制剂因子抑制剂商品名：拜瑞妥直接、特异性、Xa因子抑制剂半衰期：7-11小时口服、每日一次、无需监测临床研究在全球纳入超过75,000 例受试者利伐沙班利伐沙班XaXaIIaIIaTF/VIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原Adapted from Weitz et al,2005;2008利伐沙班的药代学特点：利伐沙班的药代学特点：起效迅速、代谢快、双通道消除起效迅速、代谢快

20、、双通道消除吸收吸收生物利用率：80100%达峰达峰时间：Cmax为24h分布分布血浆蛋白结合率：9295%分布容积中等代代谢 2/3代谢无主要或活性的循环代谢物 消除消除 1/3以活性成分原型从尿中清除 2/3代谢：一半通过肝清除，一半通过粪便途径清除Summary of Product Characteristics.http:/www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdf37利伐沙班利伐沙班临床床应用用时一般无需一般无需监测肝素为什么要监测？监测什么？治疗效果个体化差异大 动态监测APTT肝素诱导的血小板减少

21、症（HIT）高风险 动态检测血小板计数低分子肝素为什么要监测？监测什么？肝素诱导的血小板减少症（HIT）中度风险 动态检测血小板计数体重过大、肾功能不全、疗效不佳等的剂量调整 监测因子Xa华法林为什么要检测？监测什么？治疗窗窄，存在出血或血栓复发不同风险 监测国际标准化比值（INR）利伐沙班 一般无需监测对血小板计数无直接影响药效学和药代动力学可预测治疗窗宽轻度肝损害轻度肝损害(ChildPughA类类)的肝硬化患者使用拜瑞妥无需的肝硬化患者使用拜瑞妥无需调整剂量调整剂量Halabi et al.,ISTH 2007；拜瑞妥说明书拜瑞妥血药浓度拜瑞妥血药浓度(g/mL)048121620240

22、50100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)拜拜瑞妥瑞妥10mg时间时间(小时小时)肝损害患者如何使用拜瑞妥？肝损害患者如何使用拜瑞妥？u中度肝损害中度肝损害(ChildPughB类类)的肝硬化患者，如果不伴有凝的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，血异常，可以谨慎使用拜瑞妥可以谨慎使用拜瑞妥u拜瑞妥禁用于伴有凝血异常和临拜瑞妥禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者床相关出血风险的肝病患者Halabi et al.,Blood 2006;拜瑞妥产品说明书时间时间(小时小时)拜瑞妥血浆浓度拜瑞妥血浆浓度(g/L)048121620240

23、50100150200250健康对照 (CrCL 80 ml/min)轻度肾功能损害 (CrCL 5079 ml/min)中度肾功能损害 (CrCL 3049 ml/min)重度肾功能损害 (CrCL 30 ml/min)拜瑞妥拜瑞妥10mg肾损害患者如何使用拜瑞妥？肾损害患者如何使用拜瑞妥？u重度肾损害重度肾损害(CrCL:15-29mL/min)患者应慎用患者应慎用u不建议将拜瑞妥用于不建议将拜瑞妥用于CrCL15mL/min的患者的患者CrCL:肌酐清除率u中度肾损害中度肾损害(CrCL:30-49ml/min)未合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度未合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度的其他药物时，无需调整剂量的其他药物时，无需调整剂量合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度的合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度的其他药物时，应慎用其他药物时，应慎用u轻度肾损害轻度肾损害(CrCL:50-80ml/min)无需调整剂量无需调整剂量理想抗凝药物应具备的特点理想抗凝药物应具备的特点