妊娠合并甲状腺疾病 .ppt

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1、妊娠合并甲状腺疾病的妊娠合并甲状腺疾病的诊治诊治首都医科大学附属北京世纪坛医院于莎莎甲状腺疾病甲状腺疾病n n甲状腺疾病的进程是缓慢不明显的过程n n甲状腺疾病的症状往往不为患者重视n n甲状腺疾病非常容易被临床医生误诊为其他疾病，如高血脂，月经不调，抑郁。母体甲状腺功能与妊娠母体甲状腺功能与妊娠n n甲状腺疾病常见于妊娠妇女。甲状腺疾病常见于妊娠妇女。n n甲状腺素：促进身体生长发育，神经、骨骼大为甲状腺素：促进身体生长发育，神经、骨骼大为重要。重要。n n孕早期胎儿发育完全依赖与母体的甲状腺素。孕早期胎儿发育完全依赖与母体的甲状腺素。n n母体的甲状素（母体的甲状素（T4)T4)对于胎儿的

2、发育至关重要对于胎儿的发育至关重要n n中晚孕：胎儿循环甲状腺素来源母体中晚孕：胎儿循环甲状腺素来源母体+胎儿。胎儿。n n严重的甲状腺疾病对母体及胎儿都会产生不良结严重的甲状腺疾病对母体及胎儿都会产生不良结局。局。妊娠期甲状腺的生理变化妊娠期甲状腺的生理变化1、母胎对碘需要量增加，肾排碘能力增强，母体相对碘缺乏。ATA指南：妊娠妇女及产后女性碘营养建议：所有孕妇、哺乳期女性每天摄入碘250ug对于计划妊娠、妊娠期和哺乳期妇女由于个人饮食碘摄入量难以评估，建议膳食中添加150ug碘。2、胎盘大量分泌雌激素，刺激肝脏合成甲状腺结合球蛋白（TBG）增加，使得血清TBG增高，妊娠早期血TT4增加，达

3、非妊娠妇女1.5倍。TBG对妊娠期对妊娠期TH水平的影响水平的影响n nTBGTBG在排卵后第在排卵后第2020天开始升高，天开始升高，20-2420-24周达到高峰周达到高峰,维持到维持到产后数周产后数周n nTBGTBG水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的1.5-21.5-2倍倍n n血清血清TT4TT4和和TT3TT3增加增加n n血清血清TT4TT4水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的1.5-21.5-2倍倍n nTBGTBG的变化使游离甲状腺素水平下降的变化使游离甲状腺素水平下降10-15%10-15%。Mandel SJ.Thyroid 2005.15Mandel SJ.Thyroid 2

4、005.15：44-5344-533、妊娠时胎盘合成大量HCGn n HCG与TSH相同的亚基，n n 与甲状腺受体结合，n n 抑制垂体分泌TSH,n n 早孕期TSH下降，n n妊娠8-10周降至最低n n妊娠12周以后逐渐恢复正常。n nTSH始终低于非孕水平。n nFT4 变化，以降低为主n n早孕3月时增加达高峰，n n较非孕时相比增加10%，n n妊娠中后期下降，较非孕妇女相比晚孕时下降10%-30%，n n所以甲减晚孕加重，甲亢晚孕减轻4、妊娠时甲状腺体积比非孕期增大10%，缺碘地区增加20%-40%女性早孕时女性早孕时n n体温升高、多汗、易饥饿体温升高、多汗、易饥饿n n甲状

5、腺增大，心率增快，临床改变似甲亢甲状腺增大，心率增快，临床改变似甲亢ATAATA指南：指南：n n妊娠期妊娠期TSHTSH比非孕时比非孕时TSHTSH有所降低（有所降低（0.4-4.0mU/L)0.4-4.0mU/L)n n早孕试最低，中晚孕逐渐增高，但始终低于非孕早孕试最低，中晚孕逐渐增高，但始终低于非孕水平，水平，95%95%的人低于的人低于2.5MU/L.2.5MU/L.n n正常下限降低约：正常下限降低约：0.1-0.2mU/L0.1-0.2mU/Ln n正常上限降低约：正常上限降低约：1.0mU/L1.0mU/L血清血清TSH在诊断中的应用在诊断中的应用n n目前尚没有孕期特异性目前

6、尚没有孕期特异性TSHTSH参考范围参考范围n n妊娠早期妊娠早期TSHTSH参考范围应该低于非妊娠期人群参考范围应该低于非妊娠期人群30-50%30-50%n n正常人正常人TSHTSH参考范围参考范围0.5-5.0mIU/L0.5-5.0mIU/Ln n95%95%的正常人的正常人TSH2,5mIU/LTSH2,5mIU/Ln n部分学者提出部分学者提出2.5mIU/L2.5mIU/L作为妊娠早期作为妊娠早期TSHTSH正常范围的上限正常范围的上限 Mandel SJ.Thyroid 2005.15Mandel SJ.Thyroid 2005.15：44-5344-53 Haiowell

7、JG.Thyroid.2005.15:72-76 Haiowell JG.Thyroid.2005.15:72-76 J Chin Endocnn Metab 2007 J Chin Endocnn Metab 2007 n n妊娠初期 TSH2.5mU/Ln n妊娠中期0.2-3.0mU/Ln n妊娠晚期0.3-3mU/L TSH是反映妊娠期甲状腺功能最为准确的指标妊娠合并甲状腺疾病妊娠合并甲状腺疾病n n妊娠与甲状腺功能减退症n n妊娠与甲状腺功能亢进症妊娠与甲状腺功能亢妊娠与甲状腺功能亢进症进症妊娠期甲状腺功能亢进妊娠期甲状腺功能亢进n n定义：包括孕前接受治疗的甲亢患者定义：包括孕前接

8、受治疗的甲亢患者n n 及妊娠期初次诊断的甲亢。及妊娠期初次诊断的甲亢。n n大多数妊娠期甲亢患者，妊娠前有甲亢病史，诊大多数妊娠期甲亢患者，妊娠前有甲亢病史，诊断并不困难。而在妊娠期首次发生的甲亢，其临断并不困难。而在妊娠期首次发生的甲亢，其临床变现不易与妊娠高代谢症候群相鉴别。故诊断床变现不易与妊娠高代谢症候群相鉴别。故诊断时应结合临床症状，体征和实验室检查，尤其强时应结合临床症状，体征和实验室检查，尤其强调调FTFT3 3 FT FT4 4 的测定，当的测定，当FTFT3 3 FT FT4 4 增高，增高，TSHTSH受抑制受抑制或检查不出（低于或检查不出（低于0.1mU/L0.1mU/

9、L）才能确诊。）才能确诊。n n常见：妊娠期常见：妊娠期GTHGTH，GravesGraves病病病因病因n n主要包括两种类型主要包括两种类型 妊娠一过性甲状腺毒症（妊娠一过性甲状腺毒症（gestational gestational transient thyrotoxicosistransient thyrotoxicosis，GTHGTH），与），与hCGhCG浓度浓度增高有关增高有关 妊娠妊娠GravesGraves病，与甲状腺自身免疫异常有关病，与甲状腺自身免疫异常有关n nGTHGTH是妊娠早期甲亢最常见的原因是妊娠早期甲亢最常见的原因妊娠期甲亢的危害妊娠期甲亢的危害n n母体：

10、妊高症、先兆子痫、心力衰竭母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥甲状腺危象、流产、胎盘早剥n n胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿；是正常妊娠妇女的足月小样儿；是正常妊娠妇女的9 9倍倍 新生儿甲亢：新生儿甲亢：GDGD孕妇中患病率孕妇中患病率1-2%1-2%Millar LK Obstel Gynecol 1994.84 946-949 Mornotani N J Clin Endocnnol Metab.1997.82.3633-3636 342例甲亢患者妊娠结果例甲亢患者妊娠结果AT

11、DATD治治疗组疗组手手术术治治疗组疗组未治未治疗组疗组样样本本总总数数26526543433434死胎死胎1313（5%5%）3 3（7%7%）8 8（24%24%）早早产产2929（11%11%）4 4（9%9%）1818（53%53%）发发育异常育异常3 3（1%1%）1 1（2%2%）甲状腺危象甲状腺危象5 5（2%2%）1 1（2%2%）7 7（21%21%）未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发生率较治疗组增加，经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低Davis LE Am J Obstet Gynecol 1989.160：63-70妊娠一过性甲状腺毒症临床特点妊娠一过性甲状腺毒症临床特

12、点n n常在妊娠前三个月发生常在妊娠前三个月发生n n是一种是一种hCGhCG相关性甲亢，相关性甲亢，hCGhCG增高的水平与病情的增高的水平与病情的程度相关程度相关n n无自身免疫性甲状腺病史无自身免疫性甲状腺病史n nTRAbTRAb及及TPOAbTPOAb阴性阴性n n甲状腺功能的改变多为暂时性甲状腺功能的改变多为暂时性n n妊娠剧吐一过性甲亢（妊娠剧吐一过性甲亢（THHGTHHG）：伴剧烈恶心，呕）：伴剧烈恶心，呕吐，体重下降吐，体重下降5%5%以上，严重时出现脱水和酮症以上，严重时出现脱水和酮症Kimura M et al Clin Endocnnol.1993 妊娠期妊娠期GTHn

13、 n亚洲多见亚洲多见n nFTFT3 3 或或FTFT4 4 增高，增高，TSHTSH下降；下降；n n甲状腺的自身抗体阴性；甲状腺的自身抗体阴性；n n既往无甲亢病史；既往无甲亢病史；n n临床无甲状腺肿大、眼病，常提示临床无甲状腺肿大、眼病，常提示GTHGTH，n n生理性多见生理性多见n nATAATA建议：建议：1 1、支持，纠正脱水，住院治疗、支持，纠正脱水，住院治疗2 2、不推荐抗甲状腺药物、不推荐抗甲状腺药物诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断n n疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加，疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦或四肢近端肌肉消瘦 或休息时心率在或休息时心率

14、在100100次次/分分n n确诊甲亢：血确诊甲亢：血TSH0.3mIU/LTSH0.3mIU/L，T T3 3或或T T4 4升高升高n n鉴别甲亢原因：鉴别甲亢原因：GTTGTT：一过性，不需治疗：一过性，不需治疗 妊娠妊娠GravesGraves病：临床表现妊娠前病：临床表现妊娠前5 5个月个月 症状加重，后症状加重，后5 5个月症状减轻个月症状减轻妊娠期妊娠期Graves病病n n消瘦n n休息时心率100次/分以上n nTSH0.1mU/L,FT3 FT4 升高n n甲状腺刺激抗体 TSAb阳性n n伴有突眼甲状腺肿大妊娠期甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗n n抗甲状腺药物治疗 首选n n

15、手术治疗 适合时机n n放射性131碘治疗 禁忌手术适应证及时机手术适应证及时机n n手术适应证 对甲亢药过敏 抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用n n手术时机：妊娠4-6个月较合适妊娠期甲亢治疗妊娠期甲亢治疗n n目的：目标：1、短期控制症状使甲功正常 2、尽量避免母儿并发症n n药物：丙硫嘧啶（PTU）1线药物 甲硫咪唑(MMI)2线药物 FDA：D类 对胎儿造成影响 ATD通过胎盘致畸妊娠期妊娠期ATD的比较的比较丙硫氧丙硫氧嘧啶嘧啶甲硫咪甲硫咪唑唑胎儿胎儿/母体母体药药物物浓浓度比度比0.27-0.350.27-0.350.

16、72-1.00.72-1.0胎胎盘盘通通过过率率低低较较高高先天畸形先天畸形发发育率育率3%3%2.7%2.7%胚胎胚胎发发育不良育不良先天性皮肤缺先天性皮肤缺损损气管气管-食管瘘食管瘘面部畸形等面部畸形等药药物物选择选择优优先先第二第二线药线药物物妊娠期妊娠期ATD的应用的应用n n最大记录最大记录PTU50-100mgPTU50-100mg，q8hq8h或或MMI20mg/MMI20mg/天天n n治疗初期每治疗初期每2 2周查甲功，以后延长至周查甲功，以后延长至2-42-4周一次周一次 临床症状和甲状腺功能改善，临床症状和甲状腺功能改善，ATDATD的剂量应当减半的剂量应当减半 多数患者

17、在多数患者在3-83-8周甲功恢复正常周甲功恢复正常n n当患者依赖最小剂量的当患者依赖最小剂量的ATDATD（PTU 50mg/PTU 50mg/天或天或MMI5mg/MMI5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药天）维持甲功正常持续数周后，可以停药n n目前主张维持治疗至妊娠目前主张维持治疗至妊娠3232周，避免复发周，避免复发n n如果复发可以再次用如果复发可以再次用ATDATD治疗治疗治疗目标治疗目标n n尽小尽小ATDATD剂量剂量n n尽快控制症状尽快控制症状n n尽早甲功正常，血清尽早甲功正常，血清FT4FT4在正常值的上在正常值的上1/31/3范围范围n nTSHTSH水平

18、不能作为甲亢治疗时的监测指标水平不能作为甲亢治疗时的监测指标n n保证母亲和胎儿无并发症发生保证母亲和胎儿无并发症发生ATD与其他药物的联合使用与其他药物的联合使用n nATDATD与与LT4LT4联合使用联合使用 合并合并L-T4L-T4后，后，ATDATD控制甲亢的剂量需要增加，控制甲亢的剂量需要增加，所以妊娠期甲亢不建议合并使用所以妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4L-T4n n受体阻断剂的应用受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关，普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关，患病率为患病率为24.4%24.4%，正常人，正常人5.5%5.5%可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生

19、儿可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压、等并发症，故慎重使用心动过缓、低血压、等并发症，故慎重使用n nPTU白蛋白结合率高，n n胎盘通过率低于MMI，n n半衰期1-2小时n nMMI胎盘通过率高，n n半衰期6-8小时n nMMI：先天性皮肤发育不全、食管-鼻后孔闭锁、气管-食管瘘及面部畸形n n妊娠早期选用妊娠早期选用PTUPTU，不推荐，不推荐MMIMMIn n近年报道近年报道 PTUPTU治疗过程中肝炎、暴发性肝坏死，患者死亡，治疗过程中肝炎、暴发性肝坏死，患者死亡，病死率病死率20%-50%20%-50%n n建议建议 早期早期PTUPTU治疗，中晚孕治疗，

20、中晚孕MMIMMI 孕前服用孕前服用MMIMMI，确诊妊娠应早改，确诊妊娠应早改PTUPTU 妊娠早期妊娠早期PTUPTU，妊娠期第二阶段改，妊娠期第二阶段改MMIMMIn nPTU:MMI=10:1PTU:MMI=10:115:115:1例例PTU100mg=MMI10mgPTU100mg=MMI10mgn nATD治疗妊娠期甲亢药物剂量不宜过大 大剂量ATD，抑制胎儿甲状腺功能，刺激TSH合成，胎儿甲状腺肿大，尤其在妊娠中晚期。n n因此:妊娠甲亢应采取最小有效剂量维持母体甲状腺激素在正常上限，以防胎儿甲减n n复查甲功 每4周 根据化验结果调整药物剂量 TSH正常需6-8周 FT4 改善

21、需4周 TSH正常ATD减量或停药n n复查肝功，血象。每4周n n哺乳期首选MMIn n孕早期GRAVES病症状可能加重n n孕中晚期症状逐渐缓解，ATD剂量需下调，n n孕晚期约20-30%患者可能停药。n n产后症状常加重。n n手术治疗手术治疗1 1、ATDATD过敏，不能耐受过敏，不能耐受2 2、药物效果不佳、药物效果不佳3 3、喘鸣、吞咽困难、喘鸣、吞咽困难4 4、疑病变、疑病变n n手术时机手术时机避免早、晚期避免早、晚期早期：麻醉早期：麻醉 胎儿畸形，流产风险胎儿畸形，流产风险晚期：早产晚期：早产中孕：相对安全，中孕：相对安全，4.5%-5.5%4.5%-5.5%早产风险早产风

22、险妊娠合并甲亢的产科处理妊娠合并甲亢的产科处理n n妊娠期：妊娠期：1 1、流产，、流产，FGRFGR，低体重儿增加，低体重儿增加 2 2、密切注意：血压、体重、宫高、腹围、密切注意：血压、体重、宫高、腹围 3 3、每月一次、每月一次B B超检查超检查 4 4、防止甲亢危象，一旦发生甲亢危象，、防止甲亢危象，一旦发生甲亢危象，控制控制1-21-2小时，剖宫产小时，剖宫产n n分娩期：分娩期：1 1、缩短第二产程、缩短第二产程 2 2、避免加重心脏负担、避免加重心脏负担 3 3、手术助产、手术助产 n n产褥期 妊娠免疫抑制，甲亢有所缓解产褥期甲亢加重MMI治疗。甲亢患者妊娠的时机甲亢患者妊娠的

23、时机n n既往患甲亢的患者，如在既往患甲亢的患者，如在ATDATD治疗中，血清治疗中，血清TSHTSH达达到正常范围，停用到正常范围，停用ATDATD后或减少后或减少ATDATD的剂量，使血的剂量，使血清清FT4FT4处于正常值的上限处于正常值的上限n n部分学者主张怀孕前应当使用部分学者主张怀孕前应当使用MMIMMI，改用，改用PTUPTU避免避免MMIMMI可能引起的畸形可能引起的畸形n n甲亢放射碘治疗后的甲亢放射碘治疗后的6 6个月内应当避免怀孕。目前个月内应当避免怀孕。目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用妊娠与甲状腺功能减妊娠与甲状腺功

24、能减退症退症诊断诊断n n妊娠伴甲减妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减妊娠期初诊甲减n n妊娠期甲减的诊断妊娠期甲减的诊断 临床甲减：临床甲减：TSHTSH升高，升高，TT4/FT4TT4/FT4降低降低 亚临床甲减：亚临床甲减：TSHTSH升高，升高，TT4/FT4TT4/FT4正常正常 低低T4T4血症：血症：TSHTSH正常，正常，TT4/FT4TT4/FT4降低降低母体甲减对妊娠和胎儿的影响母体甲减对妊娠和胎儿的影响发发病率（病率（%）正常正常对对照照临临床甲减床甲减妊高症妊高症3.83.811.611.6自然流自然流产产3.33.38.08.0早早产产3.43.

25、49.39.3围产围产期死亡期死亡0.50.58.18.1低体重儿低体重儿6.86.82222临床甲减比亚临床甲减发生上述并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一Stephen H.Thyroid 2005.15（1）：60-71母体甲减对后代智力的影响母体甲减对后代智力的影响病例病例对对照照P P值值例数例数6262124124TSHTSH（mIU/LmIU/L）13.213.20.3*0.3*1.41.40.20.20.0010.001TT4TT4（ug/dLug/dL）7.47.40.1*0.1*10.610.60.10.10.0010.001FT4FT4（ng/dLn

26、g/dL）0.710.710.1*0.1*0.970.970.070.070.0010.001TPOAbTPOAb（%）77*77*14140.0010.001妊娠妊娠1717周妇女回顾性甲状腺功能分析周妇女回顾性甲状腺功能分析James Haddow et al N Engl J Med 1999 341 549-55母体甲减对后代智力的影响母体甲减对后代智力的影响n n韦氏儿童智力量表测定韦氏儿童智力量表测定7-97-9岁儿童的智商岁儿童的智商n n124124名对照组孕妇的后代智商分值名对照组孕妇的后代智商分值1071071212n n4848名未治疗甲减孕妇的后代智商分值名未治疗甲减孕

27、妇的后代智商分值100100n n1414名已治疗甲减孕妇的后代智商分值名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111111妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响；妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给予如果对妊娠合并甲减者给予L-T4L-T4治疗，儿童智力将不被影响治疗，儿童智力将不被影响James Haddow et al N Engl J Med 1999 341 549-55母体甲减对后代智力的影响母体甲减对后代智力的影响病例病例对对照照P P值值1 1岁岁智力智力发发育育95951051050.0040.004运运动动能力能力919199990.02

28、0.022 2岁岁智力智力发发育育98981061060.020.02运运动动能力能力92921021020.0050.005在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下，TSH正常（0.15-2.0mIU/L），其后代在1岁，2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照 Pop.et al Clinical endocrinology.2003.282 治疗治疗n nL-T4L-T4为首选替代治疗药物为首选替代治疗药物n nL-T4L-T4治疗目标和剂量调整治疗目标和剂量调整 妊娠前确诊甲减，调整妊娠前确诊甲减，调整L-T4L-T4剂量，剂量，TSHTSH正常再怀孕正常再怀孕 妊娠期间，妊娠

29、期间，L-T4L-T4剂量较非妊娠时增加剂量较非妊娠时增加30%-50%30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4 2.0u L-T4 2.0u g/kg/dg/kg/d 依据妊娠特异的依据妊娠特异的TSHTSH正常范围，调整正常范围，调整L-T4L-T4剂量剂量n n有学者建议有学者建议TSH2.5mIU/LTSH2.5mIU/L作为补充作为补充Mandel SJ.Thyroid 2005.15：44-53J Chin Endocnn Metab 2007治疗治疗n n如果调整如果调整L-T4L-T4剂量，每剂量，每2-42-4周测定周测定TSHTSHn

30、n达标时间越早越好（最好在妊娠达标时间越早越好（最好在妊娠8 8周之内）周之内）n nTSHTSH达标以后，每达标以后，每6-86-8周监测周监测TSHTSH、FT4FT4和和TT4TT4n n亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见n nL-T4L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4 4小时以上小时以上Mandel SJ.Thyroid 2005.15：44-53筛查筛查n n对妊娠妇女做对妊娠妇女做TSHTSH常规筛查意见不一常规筛

31、查意见不一n n主张者：主张者：AACEAACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害n n反对者：反对者：ATAATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果Consensus Statement#2 ATA Statement Thyroid 2005.15 77-79 Lademson PW ATA guidelines Arch intern Med 2000.160:1573-1575 预防预防n n一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查n n甲减的高危人群包括甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131131治疗史者治疗史者 既往发现血清既往发现血清TSHTSH增高或甲状腺自身抗体阳性者增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其它自身免疫性疾病个人史和家族史者有其它自身免疫性疾病个人史和家族史者Consensus Statement#2 ATA Statement Thyroid 2005.15 77-79Lademson PW ATA guidelines Arch intern Med 2000.160:1573-1575J Chin Endocnn Metab 2007