造血干细胞移植后真菌感染的防治 PPT课件.ppt

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1、造血干细胞移植后真菌感染的防治中国医学科学院 中国协和医科大学血液学研究所 血液病医院 冯四洲冯四洲Allo-HSCT后面临的主要问题lGVHDl感染 CMV(巨细胞)侵袭性真菌感染 病原菌 发病高峰真菌感染真菌感染真菌感染真菌感染l致病性真菌致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。支菌、孢子丝菌等。l条条件件致致病病性性真真菌菌：念念珠珠菌菌属属、隐隐球球菌菌、曲曲菌菌(呼呼吸吸道外界道外界)、毛霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。放线菌、奴卡菌属等。念 珠 菌 新型隐球菌（墨汁染

2、色，低倍镜）新型隐球菌（墨汁染色，低倍镜）烟曲霉烟曲霉（SDA）黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）移植后早期真菌感染特点移植后早期真菌感染特点l移植后1月内为早期峰l病原菌主要为念珠菌 抗菌素的应用抗菌素的应用,粘膜的损伤粘膜的损伤,二线防御机能尚二线防御机能尚失失,粒细胞缺乏粒细胞缺乏,静脉插管静脉插管,免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用l其次为曲霉菌 造血干细胞移植后晚期 真菌感染的原因l持续存在的cGVHD(慢性移植物抗性组变)导致细胞免疫功能低下l调理功能降低l网状内皮细胞功能降低l免疫球蛋白亚群缺乏造血植入后宿主防御功能缺陷 无GVHDcGVHD皮肤与粘膜屏障 完

3、整 破坏吞噬功能 中性粒细胞数 正常 可能低下 中细粒细胞趋化功 能及氧化爆发功能 正常 减低脾功能 正常 减低造血植入后宿主防御功能缺陷体液免疫功能 无GVHD GVHD IgG and IgMUp to 6-9 monthsGVHD 消失 IgA12 monthsGVHD消失 IgG2 and IgG412 monthsGVHD消失 继发性免疫反应6 monthsGVHD消失造血植入后宿主防御功能缺陷细胞免疫 无GVHD GVHD淋巴细胞减少 3-4 monthsGVHD 消失 T细胞数 3-4 monthsGVHD 消失T辅助细胞 6-12 monthsGVHD 消失CD4:CD8 6-

4、12 monthsGVHD 消失对同种抗原刺 激反应 1-2 yearsGVHD 消失移植后期真菌感染特点移植后期真菌感染特点l发生时间发生时间:移植后移植后2-3月及以后月及以后l病原菌病原菌 曲霉菌为主曲霉菌为主,念珠菌及其它霉菌念珠菌及其它霉菌l危险因素危险因素:GVHD,皮质激素皮质激素 强烈预处理强烈预处理,移植前曲霉菌病移植前曲霉菌病 CMV感染感染,移植物去移植物去T细胞细胞 脐带血移植脐带血移植,供受者供受者HLA不匹配不匹配近年真菌感染的变化趋势l早期真菌感染减少早期真菌感染减少 氟康唑预防氟康唑预防,造血生长因子造血生长因子,allo-PBSCT 非清髓性预处理非清髓性预处

5、理l移植后期侵袭性真菌感染增加移植后期侵袭性真菌感染增加 替代供体增加替代供体增加,周血移植增加周血移植增加,免疫抑制剂更免疫抑制剂更强强l后期峰延迟后期峰延迟Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率(CID(CID 2002,34:909-916)2002,34:909-916)非曲菌感染的变化趋势 CID 2002,34:909-916CID 2002,34:909-916Seattle造血干细胞移植后曲霉菌感染种类(1993-1998)CID 2002,34:909-916CID 2002,34:909-916异基因移植曲霉菌感染危险因素l移植物排斥lPBSCT早期低，

6、晚期高lGVHD预防方案包含皮质激素l去除T细胞移植l曾感染巨细胞病毒性疾病l脐带血移植(造血机制恢复慢)异基因移植曲霉菌感染危险因素l高龄l住非层流病房l使用非过滤水系统l无关供者移植或HLA不匹配移植l严重GVHD，采用皮质激素治疗l长期中性粒细胞减少与缺乏移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响Biology of Blood and Marrow Transplantation 2004;10:494-503lSeattle 资料(1992-2001年)l2319例移植患者;无IA史2274例l45例移植前有IA史者13例移植后发生IAl生存率:IA+/IA-56%/77%(p=0.000

7、1)l100天天TRM(死亡率死亡率)：IA+/IA-3821(p=0.0001)lHSCT前抗真菌治疗前抗真菌治疗11月月 4 46 VS 66 VS 639 39 例发生例发生IA IA p=0.001lTBI/非非TBI或非清髓或非清髓 TRM 1631 VS 214移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT BBMT 2004;10:494移植前侵袭性曲霉菌病对患者生存的影响BBMT BBMT 2004;10:494移植前侵袭性曲霉菌病对患者移植相关死亡率的影响BBMT BBMT 2004;10:494移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭性曲菌发生率的影响BBMT BB

8、MT 2004;10:494具IA史者移植预处理方案对IA发生率的影响Allo-BMT后侵袭性真菌感染累积发生率(BMT 1997;19:801)(BMT 1997;19:801)侵袭性真菌感染发生率与GVHD严重程度相关性(BMT 1997;19:801)(BMT 1997;19:801)cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌感染发生率的影响(BMT 1997;19:801)(BMT 1997;19:801)aGVHD的严重性与深部曲霉菌感染发生率的关系Blood 2002;100:4358Blood 2002;100:4358皮质激素的应用剂量与发生深部曲霉菌感染的关系Blood 2002;10

9、0:4358HSCT患者曲霉菌,接合菌,镰刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID CID 2002,34:9092002,34:909移植后侵袭性曲霉菌感染的生存率与发生时间的关系(Blood 2002;100;4358)(Blood 2002;100;4358)曲霉菌病死亡率 ClinClin Infect Infect DisDis 2001;32:358 2001;32:358曲霉菌不同感染部位死亡率ClinClin Infect Infect DisDis 2001;32:358 2001;32:358治疗治疗治疗治疗患病可能性患病可能性患病可能性患病可能性0 036363737383

10、8393940404141体温体温体温体温 (C)C)培养培养培养培养+组织组织组织组织+-7-70 07 714142121282835354242494956566363-14-140.10.11 11010中性粒细胞减少症的患病时间中性粒细胞减少症的患病时间中性粒细胞减少症的患病时间中性粒细胞减少症的患病时间粒细胞粒细胞粒细胞粒细胞经验用药经验用药经验用药经验用药可能患病可能患病可能患病可能患病预防用药预防用药预防用药预防用药未患病未患病未患病未患病针对治疗针对治疗针对治疗针对治疗已患病已患病已患病已患病先发治疗先发治疗先发治疗先发治疗高度可疑高度可疑高度可疑高度可疑治疗策略治疗策略Co

11、urtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.Courtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.造血干细胞移植后感染的基本预防l静脉插管,尿道插管的避免l防止医护人员传播致病菌l无菌饮食l内源性致病菌的清除l禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间l无菌层流病房l静脉插管的护理 异基因BMT后氟康唑预防(n=134)与安慰剂组(n=131)随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后30天)Curr Opin Infect Dis 2001；14:423随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后75天)异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真

12、菌感染（Blood 2004;103Blood 2004;103：15271527）l304例异基因造血干细胞移植患者lFlu 400mg/d PO 或iv lItra溶液2.5mg/kg tid/d或200mg/div l用至移植后180d或GVHD 停止治疗4周异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 2004;103Blood 2004;103：15271527）侵袭性真菌感染发生率（Blood 2004;103Blood 2004;103：15271527）多中心随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705A

13、nn Inter Med 2003;138:705l140例异基因移植患者随机分组lItra 200mg iv Bid 2，200mg iv qd 或口服液200mg BidlFlu 400mg iv 或 PO qdl研究终点至移植后100天随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705Ann Inter Med 2003;138:705比较所有患者侵袭性真菌感染发生率侵袭性真菌感染诊断难点l临床和临床和X现表现大多缺少特征性现表现大多缺少特征性l严重基础疾病或治疗药物严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、免疫抑制剂、激素激素)等掩盖疾病

14、特点等掩盖疾病特点l继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染l普通痰标本很难确定致病菌普通痰标本很难确定致病菌急性侵袭性肺曲霉病临床表现急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初起病初25-3325-33患者无症状患者无症状 早期症状：早期症状：干咳、发热干咳、发热(用皮质激素者常无发热用皮质激素者常无发热)、轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 难、低氧血症难、低氧血症(弥漫病变者弥漫病变者)胸片表现多样、病程早期可无变化胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：特征性改变：特征性改变：特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞以胸膜为基底的

15、楔形病变伴空洞 结节状影结节状影 伴或不伴空洞，下叶弥伴或不伴空洞，下叶弥 漫性炎症影漫性炎症影高分辨高分辨高分辨高分辨CTCTCTCT检查对早期诊断重要检查对早期诊断重要检查对早期诊断重要检查对早期诊断重要肺结节样病变围以肺结节样病变围以密度变淡的晕圈密度变淡的晕圈(halo sign)(halo sign)，此由水肿或出血围此由水肿或出血围绕缺血区形成绕缺血区形成肺结节样变肺结节样变边缘部分新月状透亮区，边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致由组织梗死后收缩所致Halo signD 0-5Air-crescent signD 10-20Air-space consolidationD

16、5-10侵袭性曲霉菌肺病侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变影像改变Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9Neutropenia造血干细胞移植后曲霉菌感染治疗后侵袭性肺曲霉病的 CT 表现光晕征（晕轮告示）异基因移植后晚期曲霉菌肺炎念珠菌病的 CT 表现治疗前后对比肝脏CT曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 天天天天半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖抗原滴度抗原滴度抗原滴度抗原滴度检出限检出

17、限检出限检出限CT CT CT CT 检查的指征检查的指征检查的指征检查的指征?0.5?0.5?1.01.0侵袭性真菌感染治疗难点l可选择药物少，不良反应相对多可选择药物少，不良反应相对多l严重基础疾病严重基础疾病,相当多病人为终末期感染相当多病人为终末期感染l继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素是否控制和能否停用抗生素l基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂l真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定念珠菌血症的死亡率念珠菌血症的死亡率确诊后确诊后确诊后确诊后4848h h内治疗内

18、治疗内治疗内治疗4848h h以后治疗以后治疗以后治疗以后治疗International Journal of Antimicrobial Agents 2000;15:83-90.患患者者存存活活率率%确诊后治疗确诊后治疗确诊后治疗确诊后治疗经验性早期治疗经验性早期治疗经验性早期治疗经验性早期治疗念珠菌血症经验性早期治疗临床效果念珠菌血症经验性早期治疗临床效果XIIISHAM CongressXIIISHAM Congress，March 1994March 1994，AustraliaAustralia抗真菌药物选择抗真菌药物选择l多烯类两性霉素多烯类两性霉素B（普通与脂质体）普通与脂质体

19、）l吡咯类药物吡咯类药物咪唑类咪唑类三唑类三唑类l棘白菌素类棘白菌素类白念白念白念白念热带念热带念热带念热带念 近平滑念近平滑念近平滑念近平滑念克柔念克柔念克柔念克柔念平滑念平滑念平滑念平滑念新生隐球菌新生隐球菌新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西巴西巴西巴西副球副球副球副球孢子孢子孢子孢子菌菌菌菌卡氏肺卡氏肺卡氏肺卡氏肺孢子孢子孢子孢子虫虫虫虫烟曲霉烟曲霉烟曲霉烟曲霉毛霉毛霉毛霉毛霉根霉根霉根霉根霉镰刀霉镰刀霉镰刀霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较各种药物的抗真菌谱比较真

20、菌真菌 AMB FCZAMB FCZ ITZITZ VCZVCZ PCZ PCZ RCZRCZ CFCF MFMF A AF F几种常用抗真菌药物活性比较念珠菌 两性B伊曲康唑酮康唑氟康唑白念 +光滑念 +季也蒙念 +克柔念 +-葡萄牙念 +近平滑念 +热带念 +几种常见抗真菌药物活性比较 真菌 两性B伊曲康唑酮康唑氟康唑曲霉 +-皮炎芽生 +粗球孢子 +新隐 +镰刀菌属 +-组织胞 +毛霉 +-巴西副球孢 +三种最常用抗真菌药性能比较伊曲康唑 两性B 氟康唑抗霉菌 +-抗隐球菌 +抗念珠菌 +口服 +-+蛋白结合率 99.8%91-95%12%血药峰浓度 1-2 1-2 20-30ug/ml

21、半衰期 33h 24h 30h最佳AUC/MIC 2 2 12-24两性霉素两性霉素Bl抗菌谱广抗菌谱广l几乎对所有的真菌都有较强的抗菌几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用作用l适合于各种侵袭性真菌感染适合于各种侵袭性真菌感染(土曲霉土曲霉菌菌,葡萄牙念珠菌例外葡萄牙念珠菌例外)l疗效与剂量相关疗效与剂量相关l肾毒性及其它输注反应肾毒性及其它输注反应脂型两性霉素脂型两性霉素Bl二性霉素二性霉素B B脂质体（脂质体（L-AMBL-AMB）l二性霉素二性霉素B B胶状分散体（胶状分散体（ABCD)ABCD)l二性霉素二性霉素B B脂质复合物（脂质复合物（ABLD ABLD）脂质体两性霉素脂质体两性霉

22、素Bl l两性霉素两性霉素B和脂质体组成的复合体，双层和脂质体组成的复合体，双层磷脂结构包裹两性霉素磷脂结构包裹两性霉素Bl l杀菌机制与两性霉素杀菌机制与两性霉素B相同相同l l毒副反应较两性霉素毒副反应较两性霉素B小小l l疗效与两性霉素疗效与两性霉素B相当相当l疗效与剂量相关疗效与剂量相关脂型两性霉素脂型两性霉素B的的药代参数药代参数CID 2002;35:896氟胞嘧啶氟胞嘧啶l作用机制作用机制:干扰真菌细胞核酸的合成干扰真菌细胞核酸的合成l抗菌谱抗菌谱:隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌l与两性霉素与两性霉素B联合有协同作用联合有协同作用

23、l蛋白结合率低，可进入脑脊液蛋白结合率低，可进入脑脊液l不良反应较多不良反应较多(肝、血液、神经肝、血液、神经)l单用本品极易引起耐药性单用本品极易引起耐药性两种吡咯类的特点比较两种吡咯类的特点比较氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑抗真菌作用抗真菌作用主要深部真菌主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌浅部及深部真菌对曲菌有相当作用对曲菌有相当作用给药途径给药途径口，静口，静口，静口，静生物利用度生物利用度()8022(胶囊胶囊)55(溶液溶液)半衰期半衰期(h)22-3515-20蛋白结合率蛋白结合率()1199.8CSF，穿透性穿透性()60-801%者有发热，头痛，腹

24、痛，腹泻，恶心，呕吐，者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等 实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等低血钾等 卡泊芬净卡泊芬净经验性治疗药物经验性治疗药物FDAFDA批准批准药物药物对照研究中采用的治疗方案对照研究中采用的治疗方案两性霉素两性霉素 B B 脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐0.6-1.0 0.6-1.0 mg/kg/mg/kg/天天 (IV)IV)两性霉素两性霉素 B B脂质体脂质体3 3 mg/kg/mg/kg/天天 (

25、IV)IV)伊曲康唑伊曲康唑400 400 mg/mg/天，连续天，连续2 2天，之后天，之后200 200 mg/mg/天，连续天，连续5-12 5-12 天天(IV),IV),序贯服用口服液序贯服用口服液 400 400 mg/mg/天，连续天，连续1414天。天。确诊治疗：根据病原菌用药病原体病原体 一线用药一线用药二线用药二线用药 白念珠菌白念珠菌fluconazole ItraconazoleAmphotericin B,非白念株菌非白念株菌Itraconazole Amphotericin B曲霉菌曲霉菌Amphotericin B,Itraconazole接合菌接合菌Amphot

26、ericin BItraconazole 镰刀菌镰刀菌Amphotericin B Itraconazole 随机双盲多中心试验比较两性霉素B及两性霉素B胶状分散体治疗曲霉菌疗效Clinical Infectious Diseases 2002;35:35966随机双盲多中心试验比较胶状分散体随机双盲多中心试验比较胶状分散体随机双盲多中心试验比较胶状分散体随机双盲多中心试验比较胶状分散体AmB(6mg/kg)AmB(6mg/kg)与与与与AmB(1-1.5mg/Kg)AmB(1-1.5mg/Kg)治疗治疗治疗治疗174174例侵袭性曲霉菌疗效例侵袭性曲霉菌疗效例侵袭性曲霉菌疗效例侵袭性曲霉菌疗

27、效CID 2002;35:359脂型脂型AmB(6mg/kg)与与AmB(1-1.5mg/Kg)肾毒性比较肾毒性比较 CID 2002;35:359AmB分散体分散体(6mg/kg)与与AmB(1-1.5mg/Kg)毒性比较毒性比较 CID 2002;35:359随机研究比较脂质体AmB与AmB脂质复合物CIDCID2000;31:115563输注不良反应 CIDCID2000;31:115563不同剂型肾毒性CIDCID2000;31:115563不同剂型疗效CIDCID2000;31:115563多项随机对照研究比较AmB与脂型AmB作为一线治疗侵袭性真菌感染的疗效CID2002;35:8

28、915不同AmB治疗真菌感染疗效CID2003;37:41525随机比较研究脂质体AmB与氟立康唑经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者NEJM2002;346,225225AmB应用累积剂量与急性肾衰的关系 CID2001;32:68693557557281281276276伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素 B B5 59 9曲霉感染曲霉感染曲霉感染曲霉感染2%2%2%3%3%3%114114132132需要经验治疗比例需要经验治疗比例需要经验治疗比例需要经验治疗比例 41%41%41%48%48%48%18182323死亡死亡死亡死亡6%6%6%8%8%8%Ha

29、rrassouHarrassou et al.et al.AntimicrobAntimicrob Ag Ag ChemotherChemother.44.2000 1887.44.2000 1887伊曲康唑两性霉素预防治疗研究伊曲康唑两性霉素预防治疗研究98例血液病患者锋克松治疗安全性观察 中国医学科学院血液病医院患者特征l男男53例例,女女45例例,中位年龄中位年龄29（766）岁。）岁。l用药剂量用药剂量102590mg，用药用药6(1-39)天天98例中短期内中止治疗5例l有有5例患者只用药一次例患者只用药一次1.3例因病情恶化，第二天死亡例因病情恶化，第二天死亡2.1例病情恶化，自动

30、要求出院终止治疗。例病情恶化，自动要求出院终止治疗。3.1例换药例换药 98例患者中考虑药物ADR停药13例l6例肾功能损害例肾功能损害l3例顽固性低钾例顽固性低钾l1例周身皮疹例周身皮疹l1例腹胀，恶心，呕吐例腹胀，恶心，呕吐l1例肝功能损害例肝功能损害l1例药物热例药物热98例患者ADR分析低血低血钾（钾（14例未监测）例未监测）52.38%：1.轻度轻度(3.0-3.5 mmol/l)21例。（例。（25%）2.中度中度(2.5-3.0mmol/l)19例。例。（22.62%）3.顽固性低钾顽固性低钾(2-3.0mmol/l时间较长时间较长)4例例(4.76%)其它副作用l肾损害（肾损害

31、（8例未测例未测）6例。（例。（6.67%）l肝损害（肝损害（8例未测例未测）10例。（例。（11.1%）l药物热药物热 4例（例（4.08%）l恶心，呕吐恶心，呕吐 5例（例（5.10%）l皮疹皮疹 3例例(3.06%）应用锋克松时应注意补钾关于低血钾：关于低血钾：1.1.应用锋克松同时常规性补钾（静脉或口应用锋克松同时常规性补钾（静脉或口服），补钾量服），补钾量1-4g/d。2.44例低血钾病例中，例低血钾病例中，40例临床表现较轻，例临床表现较轻，加大补钾剂量后，短期内可以纠正。加大补钾剂量后，短期内可以纠正。3.3.血钾降低出现的时间为血钾降低出现的时间为3-6天。天。应用锋克松时应注

32、意补钾l病例总结中发现：两例患者在治疗开始病例总结中发现：两例患者在治疗开始的前几天内，血钾水平较高（大于的前几天内，血钾水平较高（大于4 mmol/l），），虽持续常规补钾（虽持续常规补钾（1.5g/d），），7日后再测血钾时，已分别降到日后再测血钾时，已分别降到2.77和和2.55，后经补钾，后经补钾6g/d，3-4天后恢复正常。天后恢复正常。应用锋克松时应注意补钾l顽顽固固性性低低血血钾钾患患者者，我我院院补补钾钾量量（8-12gd）,适当补充镁离子适当补充镁离子l血钾水平在停止治疗后逐渐恢复正常血钾水平在停止治疗后逐渐恢复正常锋克松与肾功能损害关于肾功能损伤：关于肾功能损伤：1.6例肾

33、功能损伤的病例中，例肾功能损伤的病例中，2例与联合用例与联合用药相关。药相关。1例联合用例联合用药环孢菌素药环孢菌素A、去、去甲甲万古霉素万古霉素；1例联合用药例联合用药依替米星依替米星均均加重了发生肾功能损伤的机率和程度。加重了发生肾功能损伤的机率和程度。2.另有另有2例治疗前有血尿现象，接受治疗例治疗前有血尿现象，接受治疗后肾功能损伤加重后肾功能损伤加重锋克松用量超过1g脏器功能 本研究中只有本研究中只有3例总剂量达到例总剂量达到1g以上：以上：l病病例例一一用用药药20天天，总总剂剂量量 1.34g,无无肝肝肾肾功损害。功损害。l病病例例二二用用药药39天天，总总剂剂量量1.1g，有有转

34、转氨氨酶酶升升高高（合合用用氟氟胞胞嘧嘧啶啶），无无肾肾功功损损害害）。l对对锋锋克克松松大大剂剂量量应应用用时时的的安安全全性性评评价价，还需作进一步观察。还需作进一步观察。锋克松用量超过1g脏器功能 1例累计治疗剂量例累计治疗剂量2.59G，用药第用药第29天天CRE129umol/L，停药处理。停药处理。7天后恢天后恢复正常。复正常。锋克松与肝功能损害l肝功损害主要表现为转氨酶升高，经保肝功损害主要表现为转氨酶升高，经保肝治疗或停药后可恢复。肝治疗或停药后可恢复。l其中其中1例例7岁患者在岁患者在6个月中，先后接受个月中，先后接受5个疗程的治疗（合计个疗程的治疗（合计103天），累计剂量

35、天），累计剂量为为2.99G，怀疑肝实质损害，停药后好转怀疑肝实质损害，停药后好转。锋克松与其它副作用1.胃胃肠肠道道反反应应较较轻轻，如如腹腹胀胀，恶恶心心，呕呕吐吐等等经经用止吐药可减轻症状。用止吐药可减轻症状。2.皮疹反应经用地塞米松后症状可逐渐消除。皮疹反应经用地塞米松后症状可逐渐消除。3.输输液液反反应应发发生生率率较较低低，有有6例例在在输输注注过过程程中中发发生生发发热热，头头痛痛等等症症状状，暂暂时时停停止止滴滴注注，用用解解热镇痛药后，症状消失，可继续滴注。热镇痛药后，症状消失，可继续滴注。锋克松应用体会 两性霉素两性霉素B脂质体（锋克松）在本实验脂质体（锋克松）在本实验中显

36、示出：中显示出：1.质量稳定可靠。质量稳定可靠。2.ADR较少、较轻而且比较容易纠正。较少、较轻而且比较容易纠正。3.在血液病患者真菌感染经验性治疗中应在血液病患者真菌感染经验性治疗中应用是安全的。用是安全的。锋克松应用体会1.补钾与血钾补钾与血钾监测：监测：及时足量的补钾与定期的血钾监测相结及时足量的补钾与定期的血钾监测相结合，合，减少治疗疏漏减少治疗疏漏。2.关注药物相互作用：关注药物相互作用：尤其是与尤其是与肾毒性较大药物肾毒性较大药物联合应用时，联合应用时，应着重考虑肾功能损伤的可能性。两性应着重考虑肾功能损伤的可能性。两性霉素与霉素与吡咯类抗真菌药物吡咯类抗真菌药物联用有拮抗作联用有

37、拮抗作用，应避免联合应用。用，应避免联合应用。锋克松应用体会 应用剂量的调整：应用剂量的调整：我院应用两性霉素我院应用两性霉素B脂质体的治疗剂量脂质体的治疗剂量较小（较小（0.5-1.0mg/kg)，若欲获得较好的若欲获得较好的治疗结果，应考虑提高治疗剂量。治疗结果，应考虑提高治疗剂量。资料显示资料显示*：两性霉素：两性霉素B脂质体（脂质体（0.5-5.0mg/kg)的的给药剂量是安全的。给药剂量是安全的。*国外医药抗生素分册 1999 1月 第20卷 第1期 两性霉素B的脂质制剂病例1l男，男，49岁，不典型慢粒，岁，不典型慢粒，allo-BMT后后l移植后移植后17天出现咳嗽，咯血，胸片球

38、形病变天出现咳嗽，咯血，胸片球形病变l锋克松锋克松50mg/日日,用药用药20天后病灶明显变小天后病灶明显变小l症状消失症状消失病例2l男男,28岁岁,急性白血病急性白血病M5bl骨髓抑制期出现高热骨髓抑制期出现高热,广谱抗菌素治疗无效广谱抗菌素治疗无效l胸片示肺斑片状炎性病变胸片示肺斑片状炎性病变,锋克松锋克松50mg/日日 7l发热退发热退,停药停药2d后又发热，锋克松后又发热，锋克松50mg/日日 5l停药停药3天后再次发热，锋克松天后再次发热，锋克松50mg/日日 7病例3(中山大学肿瘤防治中心ICU)l男,69岁,高血压,横结肠癌术后l术后入ICU,胸片右下肺片状影,低热l咳嗽,黄痰,右肺细湿啰音l锋克松6.5mg,13mg,30mg,6天共用272.5mgl痊愈l不良反应无病例4l男,78岁,右上肺鳞癌,右上肺叶切除术后l双肺湿啰音,胸片斑片状阴影,低热,培养痰白色念珠菌l锋克松7mg,15mg,35mg,最大量280mg/日l用药16天,总量1.7265gl转氨酶升高，BUN升高l显效Thank Thank You!You!