2020年度中国抗肿瘤新药临床研究的现状总结.ppt

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1、2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会2021 年 8 月 12 日主 编：李 进秦叔逵同济大学附属东方医院南京中医药大学临床学院北京大学肿瘤医院张小田主 审：马 军哈尔滨血液病肿瘤研究所执 笔：（以姓氏拼音为序）福建医科大学附属肿瘤医院陈 誉陈志勇方文峰康 劲姜战胜兰 芬雷 蕾连 斌林 晶李子明毛丽丽宋正波王 谦王文娴王 锋王 栋万 兵许春伟广东省人民医院广州中山大学附属肿瘤医院广东省人民医院天津医科大学肿瘤医院浙江大学医学院附属第二医院中国科学院大学附属肿瘤医院北京大学肿瘤医院福建医科大学附属肿瘤医院上海交通大学附属胸科医院北京大学肿瘤医院中国

2、科学院大学附属肿瘤医院南京中医药大学附属医院中国科学院大学附属肿瘤医院南京大学医学院附属金陵医院南京大学医学院附属金陵医院南京医科大学附属江宁医院南京大学附属金陵医院余宗阳杨紫烟张永昌展 平解放军联勤保障部队九医院浙江省人民医院湖南省肿瘤医院南京大学医学院附属金陵医院审 校：（以姓氏拼音为序）广州中山大学附属肿瘤医院陈 功程 颖郭 军郭 晔韩宝惠梁 军刘子玲陆 舜沈 琳徐瑞华薛俊丽张 力张 力周彩存朱 军吉林省肿瘤医院北京大学肿瘤医院同济大学附属东方医院上海交通大学附属胸科医院北京大学国际医院吉林大学白求恩第一医院上海交通大学附属胸科医院北京大学肿瘤医院广州中山大学附属肿瘤医院同济大学附属东方

3、医院广州中山大学附属肿瘤医院北京协和医科大学协和医院同济大学附属上海市肺科医院北京大学肿瘤医院（感谢礼来公司医学部张强、施宇梅和周雪飞在编辑过程中的支持！）序2015 年以来，在国家“创新驱动”和“健康中国”战略的引领下，药品审评审批制度改革不断深化，我国医药创新研发环境得到极大改善，中国医药创新正在实现从跟随模仿走向自主创新，创新药物不论从质量上还是数量上都有了较大提升。2017 年 10 月，中共中央办公厅、国务院办公厅发布的关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，进一步确立了药品科学监管的改革思路，系统完整地提出了药品监管改革的具体政策并通过新修订药品管理法将改革政策法制化，

4、这一系列举措开启了中国药品监管改革的新纪元，为中国医药产业的创新发展带来春天，具有重要的里程碑意义，极大地鼓励了我国医药产业创新发展。随着香港证券联交所 18A 政策出台和上海证券交易所科创板开板，允许生物医药企业在未获取利润的情况下就可以通过 IPO 融资，不仅为创新药企提供了更广阔的融资平台，也为资本的退出提供了更快捷的通道，大大激发了资本参与创新投资的热情。自 2018 年以来香港联交所共 33 家生物医药企业通过 18A 条款成功上市，共募集了 870 亿港元；上海交易所科创板开办以来共 29 家生物医药企业上市，共募集了 419.69 亿元。政策的引领与资本赋能将中国医药创新推向了高

5、潮，步入发展的快车道。在高速发展的同时，我们也注意到，依据国家药监局药品审评中心（CDE）官方数据统计显示，2020 年 CDE 共接受申请注册 9768 项，其中 60%为抗肿瘤药申报，2020 年批准的 777 项抗肿瘤药物临床试验申请项目覆盖了 150 个靶点，其中 PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、FGFR 和 HER-2 靶点分别开展了 133 项、68 项、46 项、34 项和 33 项临床试验。随着同靶点、同适应证临床试验项目越来越多，临床试验速度逐渐放缓，缺少受试者已经成为当前阻碍新药创新研发的因素之一。从市场端看，有报告显示，全球范围内同一靶点药物，首个上市产品可以获

6、得 45%的市场，第二至第四个上市的产品分别可以获得 27.9%、14%以及 11.3%的市场，而其余的产品仅仅能获得剩余的 1.7%的市场份额。为了便于有关投资机构、医药企业和研究者掌握抗肿瘤药物临床试验情况，中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会（以下简称中国药促会抗肿瘤专委会）对目前热门靶点及其药物从靶点机制、国内研发现状两个方面进行了全面梳理，并给出中肯的学术简评，希望推动投资人和研发机构理性投入与研发，避免过度投入导致“高水平重复”现象出现；从而释放出被过分挤兑的社会资源尤其是临床试验资源，优化新药研发资源配置，便于创新药的研发过程更加顺畅。该报告项目撰写过程中得到了中国药促会领导的

7、精心指导和抗肿瘤专委会各位专家的大力支持，在此表示衷心感谢。此报告是推动药物研发理性、有序发展的一次尝试，目的在于提升我国肿瘤药物研发水平，以填补临床空白、实现有效替代，更好地满足患者需求。由于所收集的数据来源不同，其中可能存在统计口径不一致的情况，此报告仅作为参考资料，提供学术研究之用，如有错误和遗漏，欢迎各界批评指正。中国医药创新促进会执行会长2021 年 8 月 6 日目 录一、AKT 抑制剂二、ALK 抑制剂三、BRAF 抑制剂.四、BTK 抑制剂.五、靶向 CD19 的药物六、抗 CD20 单抗134579七、CD47 抗体 11八、CDK4/6 抑制剂 13九、抗 CLDN 治疗

8、14十、抗 EGFR 治疗的靶向药物 16十一、抗 FGFR 治疗的靶向药物 19十二、HDAC 抑制剂 22十三、抗 HER-2 治疗靶向药物 24十四、IDH 抑制剂.27十五、LAG-3 抑制剂 28十六、MET 抑制剂.30十七、NTRK 抗体 31十八、PARP 抑制剂.33十九、PD（L）1/CTLA4 抑制剂 35二十、PI3K 抑制剂 37二十一、RET 抑制剂 39二十二、TIGIT 抗体 41二十三、TIM-3 抗体 43二十四 化学治疗药物.44二十五、抗血管生成药物 47一、AKT 抑制剂1.靶点机制（图 1）经典信号通路 PAM，即磷脂酰肌醇 3-激酶（phospho

9、inositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路在多种肿瘤中异常激活，参与调控肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生命过程，也是抗肿瘤药物研发所关注的重要通路。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，具有 3 种亚型，AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有高度相似的结构，均由氨基末端的 PH结构域、中部的激酶结构域（ATP 结合域）和羧基末端的调节结构域组成。首先，PH 结构域 与 PIP2 及 PIP3 特异性结合，使

10、AKT 定位于细胞膜上；其次，激酶域将 ATP 的磷酸基团转移到底物苏氨酸上使其磷酸化，导致 AKT 具有部分活性；最后，调节域丝氨酸位点的磷酸化使 AKT 活性进一步提高，其活性结构得到进一步稳定。AKT 可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等调节细胞功能，如 AKT 磷酸化 TSC1/TSC2 复合体（tuberous sclerosiscomplex）并激活 mTORC（mTOR 复合体），激活蛋白翻译，促进细胞生长。AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡；磷酸化 Bcl-2 家族成员 BAD，阻止其与Bcl-XL 结合启动凋亡。AKT 磷酸化转录因子 FOXO1，抑制其核

11、转位而阻止其转录激活作用，AKT 激活导致 NF-B 的抑制剂降解，增加核转录因子 NF-B 核转位，激活其靶基因从而促进细胞迁移和侵袭等。PTEN 突变或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA 突变或如扩增等都会引起 AKT 信号通路的过度激活，是驱动癌症生长关键途径之一，AKT 信号通路的失调在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。图 1资料来源：ALZAHRANI AS.PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer:At the bench and bedsideJ.Semin CancerBiol,2019,59:125-132.doi:10

12、.1016/j.semcancer.2019.07.009.Epub 2019 Jul 16.PMID:31323288.2.中国临床研究申报现状12.中国临床研究申报现状针对 AKT 通路，虽然临床研究已进行多年，但至今国内外尚没有产品获批上市。最早进入期试验的是罗氏旗下基因泰克与 Array BioPharma 公司（已于 2019 年 7 月 30 日被辉瑞公司收购）合作研发的 pan-AKT 抑制剂帕他色替（Ipatasertib）和阿斯利康公司的卡匹色替（Capivasertib,AZD5363）。目前，AKT 抑制剂在国内申请和进行的临床研究有10 项进入期阶段，其中主要为国际多中

13、心临床研究，包括评估 Capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性研究；在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中 Capivasertib+紫杉醇对比安慰剂+紫杉醇作为一线治疗的研究；Capivasertib+阿比特龙用于治疗 PTEN 缺失的转移性激素敏感性前列腺癌的研究；比较Ipatasertib/安慰剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的研究；Afuresertib 联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗铂类耐药卵巢癌的有效性和安全性研究；评价恩扎妥林（Enzastaurin）联合R-CHOP 对比 R-CHOP 在携带 DGM1 的初治高危弥漫性大 B 细胞淋

14、巴瘤中的有效性和安全性研究;在新诊断为胶质母细胞瘤并且全新生物标记物 DGM1 阳性患者中评估Enzastaurin 联合替莫唑胺同步放化疗加辅助化疗方案的研究等。还有 5 项处于-期的临床研究，包括阿氟色替（Afuresertib）联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗铂类耐药卵巢癌的有效性和安全性的期研究；评价 LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期实体瘤中的期剂量递增研究及 LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三联或者 LAE005+白蛋白紫杉醇二联或者 Afuresertib+白蛋白紫杉醇二联方案治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的安全性和有效性的期研究；评价 Ip

15、atasertib 在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中的药代动力学研究，Capivasertib 用于治疗晚期实体瘤以及 APG-2449 在晚期实体瘤患者中的期临床研究。值得注意的是，目前 Ipatasertib 联合化疗一线用于 HR 阳性/三阴性乳腺癌的两项期研究已经终止，终止原因与未达到预期的数据有关。AKT 抑制剂在临床研究中仍面临诸多挑战，包括药物为多靶点抑制缺少精准选择、生物利用度低、可能产生严重的不良反应、有效性不足、治疗窗口狭窄以及需要探索更为合适的给药间隔和频次等问题，未来需要进一步改善和提升这类药物的应用。3.简评AKT 是 PAM 信号通路的重要成员，对 AKT 的抑制

16、可能发挥重要的抗肿瘤作用机制。目前临床研究结果提示存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变或缺失的患者应用 AKT 抑制剂治疗可能存在获益，AKT 抑制剂具有广阔的研发和应用前景，可能成为抗肿瘤治疗的一个热门靶点。但是，AKT 抑制剂的作用机制较为复杂，影响因素众多，目前尚无该类药物获批上市，未来的研究方向在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口，以期发现疗效更好、更安全的临床药物，探索高效和选择性好的 AKT 抑制剂是未来重要的研究方向。（审校：程颖）2二、ALK 抑制剂1.靶点机制（图 2）2007 年，Hiroyuki Mano 博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶

17、（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因的融合，为晚期肿瘤的治疗提供了新的选择和方向。ALK 基因与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，在 ALK 基因重排的情况下，该融合基因编码产生嵌合蛋白，含有 EML4 的氨基端和 ALK 的羧基端，该羧基端包括 ALK 的整个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT3 等通路，从而引起细胞向恶性转化，增殖不受控制。ALK 融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，但目前研究进展较快的是非小细胞肺癌领域（NSCLC）。第一、二、三代 ALK

18、TKI 的研发和上市应用，极大地延长了 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的总生存期。在中国目前上市的有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼和阿来替尼，获批了 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线及后线治疗适应证。首个国产的恩沙替尼已于 2020 年底获批二线治疗，有望 2021 年能够获得一线治疗适应证。第四代的 ALK TKI（TPX-0131TPX-0005）也处于研究开发阶段，初步结果显示能够较好地克服复合突变，并具有优越的脑渗透性。图 2资料来源：GOLDING B,LUU A,JONES R,VILORIA-PETIT AM.The function and therapeutic ta

19、rgeting ofanaplastic lymphoma kinase(ALK)in non-small cell lung cancer(NSCLC)J.Mol Cancer,2018,17(1):52.doi:10.1186/s12943-018-0810-4.PMID:29455675;PMCID:PMC5817728.2.中国临床研究申报现状目前国内正在进行中的 ALK 抑制剂临床研究有 60 余项，包括国际多中心研究超过 20项。其中，值得关注的期临床试验有阿来替尼(Alectinib)辅助治疗 ALK 阳性非小细胞肺3癌；劳拉替尼（Lorlatinib）治疗用于晚期 ALK 阳性

20、非小细胞肺癌患者一线治疗。国内的期临床研究有CT-707治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性期研究；TQB3139与克唑替尼对非小细胞肺癌的期临床研究；比较 WX-0593 片与克唑替尼治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌期临床研究。期国际多中心临床试验中，以及评价洛普替尼（Repotrectinib）在携带 ALK、ROS1 或 NTRK1-3 重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的研究，由再鼎医药与 TP Therapeutics 联合申报，有望接替劳拉替尼作为兜底药物，并在 ROS1 阳性晚期 NSCLC 初治患者中也有不错疗效。同时，克唑替尼、塞瑞替尼等生物仿

21、制药的相关生物等效性研究也在进行中。3.简评作为国内肺癌第一大融合靶点药物的研发，中国的国内研究已经赶上了国际研究的步伐，在第四代 ALK TKI 研究中也可以看到中国医药企业的身影。但是由于 ALK 融合的患者数量较少，在晚期 NSCLC 中也仅有 5%的患者，如此多的正在开发的产品，如果没有疗效和安全性上的优势，进行开发并获得成功的难度较大。（审校：朱军）三、BRAF 抑制剂1.靶点机制（图 3）BRAF 基因位于染色体 7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族成员。BRAF蛋白与 KRAS 蛋白同为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子，使 MEK 蛋白磷

22、酸化，随后 ERK 蛋白磷酸化，系激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的 BRAF 蛋白增强了激酶的活性，可在体外转化。而其中具有致癌以及治疗价值的是 V600 突变，主要包括 V600E 和 V600K 突变。该位点的突变可引起下游活化致癌，占整体 BRAF 突变的一半。大多数 BRAF 突变的患者既往有吸烟史，病理类型是腺癌。BRAF 突变一般与 EGFR、KRAS 等突变相互独立和排斥，并不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF 抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和 BRAF V600E（单靶点）抑制剂两类。多靶点激酶抑制剂，如索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)

23、、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003 和 CEP-32496 等（详见多靶点 TKI 部分），对于包括 BRAF 在内的多种激酶均有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，属于非特异性 BRAF抑制剂。特异性 BRAF V600E（单靶点）抑制剂，如维莫非尼（Vemurafenib）、达拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394 和康奈非尼（Encorafenib）等，对 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，目前主要获批用于治疗黑色素瘤。2.中国临床研究申报现状目前国内进行中的 BRAF 抑制剂临床研究共 20 余项。其中期临床研究有 4 项，比如达

24、拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF 突变阳性肺癌的研究，DCC-2618 在胃肠道间质瘤患者中4的有效性、安全性及 PK 特征的研究，Encorafenib 联合西妥昔单抗治疗 BRAF 突变晚期肠癌的研究等。目前期临床研究共 5 项，如 RX208 在晚期恶性实体肿瘤患者中的期临床研究，TQ-B3233 胶囊期耐受性和药代动力学临床试验，评价单次和重复口服给药的药代动力学和安全性，还有评价 GSK2118436 单药和联合给药的药代动力学和安全性等。图 3资料来源：DANKNER M,ROSE AAN,RAJKUMAR S,et al.Classifying BRAF alterations

25、in cancer:newrational therapeutic strategies for actionable mutationsJ.Oncogene,2018,37(24):3183-3199.doi:10.1038/s41388-018-0171-x.Epub 2018 Mar 15.PMID:29540830.3.简评BRAF 蛋白是 MAPK/ERK 信号通路中重要的上游调节因子，其 V600E 突变可激活下游 MEK 蛋白，进一步引起肿瘤细胞生长、增殖和侵袭，易发生于结直肠癌、甲状腺癌、黑色素瘤等多个癌种之中，该类患者往往预后较差。虽然第一代 BRAF 抑制剂(Vemuraf

26、enib 和 Dabrafenib)在 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者上取得了良好的效果，但是用于其他肿瘤患者的 BRAF V600E 突变(如结直肠肿瘤)效果却不佳，且在一年之内均产生抗药性。因此，BRAF V600E 抑制剂往往要联合 EGFR 单抗或 MEK 抑制剂，才能够有效改善该类患者的生存现状及预后(如 Encorafenib 与西妥昔单抗或 Binimetinib 组合疗法)。新一代的 BRAF 抑制剂(如 PLX-8394、CEP-32496 等)，也成为现阶段的研发方向之一。BRAF 作为抗肿瘤治疗中一个热门的分子靶点，尽管目前已有 20 多项临床研究正在进行中，但

27、是其中、期研究仍然较少，高效的靶点抑制剂值得进一步探索。（审校：朱军）四、BTK 抑制剂1.靶点机制（图 4）布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶 TEC家族中的一员，在各种细胞表面受体的信号传导中起着核心作用，其中最主要的受体是 B5细胞抗原受体（BCR），在 B 细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用。BTK 抑制剂能够阻断 B 细胞受体诱导 BTK 及其下游信号通路的活化，从而导致 B 细胞生长受抑和细胞死亡。有鉴于此，BTK 被认为是前景广阔的血液肿瘤和免疫疾病靶点，BTK 抑制剂目前被广泛用于多种 B 细胞和/或巨噬细胞

28、活化疾病的治疗。2013 年强生公司和艾伯维公司共同开发的伊布替尼（Ibrutinib）作为突破性疗法药物全球上市，为全球第一款上市的 BTK 抑制剂。截至目前全球已有 5 款 BTK 抑制剂上市，分别是强生和艾伯维共同开发的一代伊布替尼、阿斯利康的二代 BTK 抑制剂阿卡替尼(Acalabrutinib)、日本小野制药的替拉鲁替尼（Velexbru）、百济神州的泽布替尼(zanubrutinib)以及诺诚健华的奥布替尼(orelabrutinib)，其中 3 款在中国上市。泽布替尼为百济神州自主研发的高选择性 BTK 抑制剂国产创新药，成为首个获美国 FDA 批准为突破性疗法的国产抗肿瘤创新

29、药，同时也是首个国产上市的 BTK 抑制剂。截至目前包括百济神州和诺诚健华在内，累计已有近 10 家药企布局 BTK 抑制剂。图 4资 料 来 源：BOND DA,WOYACH JA.Targeting BTK in CLL:beyond Ibrutinib.Curr Hematol MaligRep,2019,14(3):197-205.doi:10.1007/s11899-019-00512-0.PMID:31028669.2.中国临床研究申报现状目前国内进行中的 BTK 抑制剂临床研究近 50 项。其中进入期的研究包括：BTK 抑制剂 SAR442168 的非复发性继发进展型多发性硬化（

30、NRSPMS）和 PPMS 研究（PERSEUS）以及 RMS 研究（GEMINI 1）；评估 Acalabrutinib 在初治慢性淋巴细胞白血病的有效性研究；Acalabrutinib 治疗慢性淋巴细胞白血病，比较 Acalabrutinib 治疗套细胞淋巴瘤（MCL）疗效；伊布替尼联合皮质类固醇对新发慢性移植物抗宿主病研究；比较伊布替尼联合不同药物治疗惰性非霍奇金淋巴瘤疗效；泽布替尼（BGB-3111）与伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）；泽布替尼（BGB-3111）对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗用于初治慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤受试者的国际、期、

31、开放性、随机研究；比较泽布替尼（BGB-3111）联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗6不适合干细胞移植的既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的期、随机、开放性、多中心研究等。在期的临床研究有 10 余项，包括：口服 LOXO-305 用于非霍奇金淋巴瘤等研究；泽布替尼在套细胞淋巴瘤、狼疮性肾炎、B 细胞恶性肿瘤等研究；奥布替尼在复发难治华氏巨球蛋白血症、复发难治中枢神经系统淋巴瘤、复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤、红斑狼疮、复发难治边缘区淋巴瘤等研究；SHR1459 在视神经脊髓炎的研究；DTRM-555 在复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等研究；CT-1530 在套细胞淋巴瘤研

32、究。此外，还有超过 20 项期临床研究正在进行中。值得注意的是，不同于已经上市的几款药物，在研的 BTK 抑制剂多布局自身免疫性疾病，目前研发进展最快的 BTK 抑制剂之一药物 Rilzabrutinib 主要治疗寻常性天疱疮为主，默沙东、赛诺菲的同类产品主要针对非复发性继发进展型多发性硬化症。3.简评从 2005 年到 2019 年，共有超 80 个新的 BTK 项目集中在肿瘤、关节炎或其他领域，2013 年之后项目急剧增加。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、B 细胞恶性肿瘤和套细胞淋巴瘤（MCL）是 BTK 抑制剂临床试验的前三大适应证。美国、中国和波兰是开展临床试验

33、数量排名前三位的国家。BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，已成为治疗血液系统肿瘤的热门靶点。目前已经有多项临床研究在进行中，同类产品较多，未来更高选择性、进一步克服耐药的 BTK 抑制剂或成为新的探索方向。（审校：刘子玲 郭军）五、靶向 CD19 的药物1.靶点机制（图 5）CD19 是表达于 B 淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，位于 16 号染色体短臂上（16p11.2），编码 556 个氨基酸的型跨膜糖蛋白，分子量为 95kD。CD19 通过 B 细胞受体（B cell receptor,BCR）依赖和非依赖方式调节 B 细胞的

34、发育、增殖和分化。CD19 与 CD21、CD81 及 CD225 共同形成 BCR 复合体，该复合体减少 BCR 介导的 B 细胞激活阈值。其中，CD21 提供与表面免疫球蛋白间的桥梁，CD81调节 CD19 的表达，CD19 则发挥主要的信号传导作用。目前临床上以 CD19 为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法和抗体偶联药物（ADCs）。2.中国临床研究申报现状全球共有超过 200 款 CD19 靶点药物正在研发进行之中，其中临床期最多，超过 50%。而中国正在申报或进行中的 CD19 靶点临床研究有近 50 项，且多款被纳入突破性疗法、优先审评审批程序。

35、自 CAR-T 疗法发展伊始，CD19 一直是 CAR-T 策略中最受欢迎的靶点。7最近，CD19-CAR-T 疗法已在血液肿瘤中取得了巨大的成效。目前已有 3 款靶向 CD19 的CAR-T 疗法Kymriah、Yescarta 和 Tecartus 先后获得 FDA 批准上市。与此同时，另有近 5 款 CD19-CAR-T 疗法正在进行中。中国在该领域的发展速度也很快，2021 年 6 月复星凯特 CAR-T 细胞疗法阿基仑赛注射液正式获批，成为我国首个获批的 CAR-T 细胞疗法。药明巨诺也已向国家药品监督管理局（NMPA）申报了 CD19-CAR-T 疗法 JWCAR029 的上市申请

36、，适应证为复发难治淋巴瘤，预计将于近期获批上市。此外，中国还有多家企业（合源生物、艺妙神州、科济生物、银河生物、恒瑞达生和博生吉安科等）布局 CD19 CAR-T，目前多在临床早期研究阶段。图 5资 料 来 源：LI X,DING Y,ZI M,et al.CD19,from bench to bedside.Immunol Lett,2017,183:86-95.doi:10.1016/j.imlet.2017.01.010.Epub 2017 Jan 30.PMID:28153605.比之 CD19-CAR-T 火热的布局，虽然 CD19 单抗的赛道较为冷清，但已有 CD19 单抗走进市场

37、的大门。Viela Bio 公司的抗 CD19 单抗（Inebilizumab-cdon）已经获 FDA 批准上市，用以治疗成人视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。MorphoSys 公司的 Tafasitamab 为靶向 CD19 的人源化 Fc 结构域优化的单克隆抗体也即将上市。靶向CD19 的药物开发中双抗是最早的领域。早在2014年，首个靶向CD19药物Blincyto（Blinatumomab，双特异性 CD19 导向的 CD3T 细胞衔接分子）获得 FDA 批准上市。2020年 12 月在中国获批用于治疗成人复发或难治性（R/R）前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。此外，中

38、国还有超过 10 家企业布局 CD19 双抗，主要还是与 CD3 双靶，目前研究多数还在临床早期（/）阶段。此外，也有个别为抗 CD47/CD19 双特异性抗体（如TG-1801）。CD19 相关的抗体-药物偶联物（ADC）药物也在开发中，如 Loncastuximab Tesirine 是由靶向 CD19 的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体偶联而成的 ADC 药物，当与表达 CD19 的癌细胞结合时，Loncastuximab tesirine 就被癌细胞内吞吸收，随后释放毒性弹头，杀死癌细胞。3.简评近年来，靶向 CD19 的第二代 CAR-T 细胞技术成为

39、CAR-T 细胞免疫疗法的主流。CD19在 B 细胞谱系起源的恶性肿瘤中表达水平较高，并且不在 B 细胞谱系之外的细胞表达，因8此在一定程度上降低了脱靶毒性，这使得 CD19 成为非常理想的肿瘤相关抗原靶点。近两年来，CD19 已成为最热门的肿瘤免疫学靶点之一，随着 CD19 靶点的持续火热，靶向 CD19产品的多样性越来越丰富，CAR-T、单抗、双抗、和 ADC 等疗法都得到相应的开发，产品竞争也越来越激烈。（审校：薛俊丽 陈功）六、抗 CD20 单抗1.靶点机制（图 6）CD20 抗原是一种非糖基化磷蛋白,分子量大约为 33kD,表达在人的正常 B 细胞和恶性肿瘤 B 细胞中,并被认为在

40、B 细胞活化和分化中起受体的作用。以 CD20 为靶点的抗体药物，可以分为三代：第一代利妥昔单抗、替伊莫单抗；第二代奥法木（人源化单抗）以及第三代奥妥珠单抗（Fc 片段经过糖基化修饰），治疗领域也不仅仅局限于非霍奇金淋巴瘤，还包括多发性硬化症和免疫性血小板减少症等。抗 CD20 单抗杀伤 B 细胞来源的肿瘤和 3 种作用机制有关，分别是抗体依赖的细胞毒作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC），补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC），以及抗体与 CD20 分子结合引起的

41、直接效应，包括抑制细胞生长，改变细胞周期以及凋亡。过去 20 年，以利妥昔单抗（Rituximab）及其为基础的方案一直是 B 细胞淋巴瘤患者一线治疗的首选，为患者带来了显著的生存获益。2021 年 6 月，奥妥珠单抗（Obinutuzumab）作为全球首个经糖基化改造的型人源化抗 CD20 单克隆抗体，已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，与化疗联合，用于初治期伴有巨大肿块、期或期滤泡性淋巴瘤成人患者，达到至少部分缓解的患者随后的单药维持治疗。目前我国市场上的抗CD20 单抗仅有利妥昔单抗，有十几家药企正在研发抗 CD20 单抗，也基本都是利妥昔单抗的生物类似物。国产抗 CD20

42、 单抗的上市不仅可以打破利妥昔单抗的垄断局面，预期也会因为其价格优势，逐渐提升抗 CD20 治疗的覆盖率。2.中国临床研究申报现状目前在中国申请及进行的抗 CD20 单抗国际多中心临床研究超过 5 项，其中已进入期的临床研究有 4 项：奥妥珠单抗与他克莫司对照治疗原发性膜性肾病（pMN）的临床试验，比较在复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者中使用格菲妥单抗（Glofitamab）联合吉西他滨加奥沙利铂对比使用利妥昔单抗联合吉西他滨加奥沙利铂的有效性和安全性，在非霍基金淋巴瘤中比较奥妥珠单抗联合化疗后奥妥珠单抗维持治疗与利妥昔单抗联合化疗后利妥昔单抗维持治疗，评价进展期滤泡型淋巴瘤患者接受利妥

43、昔单抗治疗的试验。此外，还有一项期研究，评估 REGN1979（一种抗 CD20抗 CD3 双特异性抗体）在复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性的开放性研究。9图 6资料来源：PAVLASOVA G,MRAZ M.The regulation and function of CD20:an“enigma”of B-cell biologyand targeted therapyJ.Haematologica,2020,105(6):1494-1506.doi:10.3324/haematol.2019.243543.PMID:32482755;PMCID:PMC727

44、1567.目前中国进行中的 CD20 单抗临床研究近 30 项，其中进入期的临床研究有近 10 项：重组人源化单克隆抗体 MIL62 注射液联合来那度胺治疗利妥昔单抗难治性 FL/MZL 和边缘区淋巴瘤的期临床试验，重组抗 CD20 人鼠嵌合单克隆抗体（H02）期临床研究，比较HL03/WBP263 与利妥昔单抗治疗初治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的安全性和有效性研究，HLX01 联合 MTX 治疗中重度活动性 RA 受试者的期研究，海正抗 CD20 单克隆抗体期临床研究。进入期的临床研究有 3 项：评价利妥昔单抗皮下给药在 CD20 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中的药代动力学与有效性和安全性

45、的研究，MIL62 联合来那度胺治疗复发/难治 B 细胞淋巴瘤的b/期研究等。此外，还有 16 项期临床研究正在进行中。3.简评目前我国多家药企致力于研发抗 CD20 单抗，奥妥珠单抗的获批将加剧中国抗 CD20单抗的市场竞争。目前中国获批的抗 CD20 单抗有限，仅罗氏的利妥昔单抗（美罗华）及其 2 款生物类似物信达生物的达伯华（利妥昔单抗注射液）和复宏汉霖的汉利康（利妥昔单抗注射液）。此外，罗氏还推出了另外一款人源化 CD20 单抗Ocrevu（s ocrelizumab，奥瑞珠单抗）。Ocrevus 于 2017 年 3 月被 FDA 批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS）和原发进展型

46、多发性硬化症（PPMS）。TG Therapeutics 开发的 CD20 单克隆抗体 Ublituximab已被美国 FDA 联合口服 PI3K-/CK1-抑制剂 umbralisib，治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。鉴于 CD20 的特异性，除抗 CD20 单抗外，目前已有企业开发出 CD20 靶向的双抗、ADC、CAR-T 等，如 Mustang Bio 公司的 CD20 靶向自体 CAR-T细胞疗法 MB-106、爱思迈 CD3/CD20 双抗、罗氏的 CD20 xCD3 双抗 Glofitamab、再生元的 CD20 xCD3 双抗 REGN1979

47、、特瑞思药业 CD20 靶向 ADC 药物 TRS005、乐普生物的CD20 靶向 ADC 药物 MRG001。根据其登记的临床试验，这些在研 CD20 靶向药物主要被10开发用于治疗血液肿瘤以及多发性硬化症（MS）。目前已有超过 20 家企业布局 CD20 的单抗或相关生物类似物的研发，同质化严重。因此，基于 CD20 靶点的双抗、ADC 和 CAR-T可能成为未来探索的方向。（审校：郭晔）七、CD47 抗体1.靶点机制（图 7）CD47 又称整合素蛋白相关蛋白（integrin-associated protein，IAP），属于免疫球蛋白超家族，是一种具有糖基化的跨膜蛋白，由胞外可变区、

48、跨膜区和亲水羧基端胞内区构成。胞外区可结合的配体有整合素、SIPR和 TSP1 等，其中 SIRP主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等细胞膜表面，二者结合后，通过传递“别吃我”的信号抑制巨噬细胞的吞噬作用。在肿瘤细胞表面过表达的 CD47 可以帮助这些细胞逃避免疫细胞的监视和清除，因此CD47 成为抗肿瘤新药开发的一个极具吸引力的靶标。大量研究表明，CD47 在不同类型的肿瘤中过度表达，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、头颈部鳞状细胞癌及部分肿瘤的干细胞等，并与不良预后相关。这些肿瘤细胞通过高表达 CD47，与肿瘤组织浸润区的巨噬细胞（TAMs）表面 SI

49、RP结合，激活“别吃我”信号，逃避免疫系统攻击，直接导致 TAM 不但同肿瘤细胞和谐共处，而且还可通过促进肿瘤内血管增生、抑制效应 T 细胞等机制促进肿瘤细胞增殖和扩散。通过靶向CD47 阻断该通路，恢复巨噬细胞的吞噬作用，杀伤肿瘤细胞已经变成近些年的研究热点。虽然全球范围内尚无 CD47 单抗获批上市，但据不完全统计，约有超过 20 家公司正在开发针对 CD47 或其配体 SIRP的药物，包括单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白和小分子化合物等，其中 10 款以上已进入临床研究阶段，最快者已进入临床研究期阶段。如吉利德公司于 2020 年 3 月收购 CD47 靶点先驱公司 Forty Sev

50、en 的 Magrolimab，其目前研究进展最快，但“严重贫血”的不良反应仍需进一步优化；2020 年 9 月，艾伯维公司与天境生物 CD47 单克隆抗体 lemzoparlimab（TJC4）达成全球战略合作，因差异化设计成功避免了严重贫血；2020 年 9 月，Trillium Therapeutics 的 CD47 单抗 TTI-621，采用 IgG1 亚型可规避对红细胞的毒性。2.中国临床研究申报现状目前中国针对 CD47 的抗肿瘤新药研发已成为后程序性死亡蛋白-1（PD-1）时代竞争最为激烈的赛场。在此领域布局的除天境生物外，还包括康方生物、信达生物、恒瑞医药、再鼎医药、金赛药业和