共轭亚油酸论文医学文章_论文-会议文章.pdf

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1、共轭亚油酸-吉西他滨(CLA-GEM)禺联物的制备及其抗肿瘤作用 吉西他滨(GEM 是一种破坏细胞复制的抗代谢药物,属于新型二氟核昔类似 物。GEMt临床上常单独或联合给药作为非小细胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌及乳腺 癌的一线药物。但由于其半衰期短、选择性较差以及对骨髓和胃肠道等的副作用限制了其广 泛应用。因此,人们一直致力于对吉西他滨的各种化学修饰,以求提高药效和降低 毒副作用。不饱和脂肪酸对细胞及核酸具有良好的亲和性,将不饱和脂肪酸骨架引入到 药物分子中,有利于药物到达细胞组织内而有效地发挥作用。共轭亚油酸(CLA)是一种具有天然抗乳腺癌和抗乳腺癌新生血管活性的不饱和脂肪酸。为了降低吉西他滨的毒

2、副作用,提高药效,本论文设计并合成了不饱和脂肪 酸共轭亚油酸与吉西他滨共价连接的共轭亚油酸-吉西他滨(CLA-GEM 偶联物。并 对其抗肿瘤作用机制进行了研究。CLA-GE 啲合成是通过氯甲酸乙酯活化的 CLA 中间体,在低温无水无氧条件 下与吉西他滨 N4 位氨基反应生成 CLA-GEM 禺联物,产物经 NMRMSFTIR 等进行 了结构和纯度确证。考察了 CLA-GEM 勺溶解性以及在磷酸缓冲液(PBS)和大鼠血 浆中的稳定性。采用正辛醇-水体系测定了 CLA-GEM 勺油水分配系数(I OgDoct=3.67)。PBS 中24 小时孵育试验发现，pH 值对 CLA-GEI 在 PBS 中

3、的稳定性有显著影响，CLA-GEM 在中性及碱性 pH 条件下要比在酸性 pH 条件下更稳定。另外,GEM 在大鼠血浆中孵育 24 小时即完全降解,而 CLA-GEMt大鼠血浆中 孵育48 小时后仍可检测到 41.2%的 GEM?在。这些结果表明，CLA-GEM 的脂溶性 较强,在 PBS 和大鼠血浆中比较稳定。采用 SRB 法测定了 CLA-GEM 口 GEM 寸 C6 NCI-H446 A549 MCF-7及 MDA-MB-23等细胞系的体外细胞毒作用。结果发现,孵育 72h 后,CLA-GEM 寸各细 胞生长均有显著抑制作用。其中对 NCI-H446 MCF-7 及 MDA-MB-23细

4、胞的抑制作用显著高于 GEM 以 人乳腺癌细胞 MCF-7 细胞为模型,进一步在细胞水平上对 CLA-GEM 勺相关作用进 行了研究。细胞周期试验的研究表明,CLA-GEM 可明显延长细胞在 S 期的滞留时间(P<0.01)。此外,核酸转运载体抑制实验的研究表明,GEM 依赖核酸转运载体 进入细胞,而CLA-GEMf 依赖核酸转运载体进入细胞,后者可能有效避免临床患 者因核酸转运载体缺乏而产生的耐药性问题。静脉给药的药物动力学研究表明 CLA-GEM 显著提高 GEM 的生物利用度并延 长GEM 勺体内作用时间。CLA-GEMI 脉给药后 24 小时游离 GEM 勺 AUC 是 GEM

5、寸 照组的 3.6 倍,其半衰期是对照组的 3.2 倍。由于 GEMS 膜性差以及较高的胃肠道毒性使其不能用于口服给药。而对 CLA-GEMt 鼠体内口服药物动力学研究结果表明,CLA-GEM 偶联物可以显著提髙 GEM勺口服生物利用度，与 GEMfg 比的相对口服生物利用度为 614%因此 CLA-GEMI 联物可能为吉西他滨的口服给药提供新的策略。以接种了人 乳腺癌细胞 MCF-7 的 BALB/c 裸鼠作为模型,评价了 CLA-GE 对体内乳腺癌的抑制 效果。体内药效实验发现,与 GEM 寸照组相比，CLA-GEM 寸乳腺癌的抑制效果明显增 强,二者具有显著性差异(P&|t;0.01)。

6、初步毒性研究发现,CLA-GEM 无明显毒性。综上所述,CLA-GEM 乍为 GEM 前药,能显著提高 GEM 勺脂溶性,增强其抑制乳 腺癌的活性,而且改变了 GEM 勺跨膜转运机制,可以一定程度避免临床上 GEh 应用 中因核酸转运载体缺乏而产生的耐药性问题；静脉给药后,CLA-GEM 可明显提高 GEM 勺类似物临床上常单独或联合给药作为非小细胞肺癌膀胱癌胰腺癌及乳腺癌的一线药物但由于其半衰期短选择性较差以及对骨髓和胃肠道等的副作用限制了其广泛应用因此人们一直致力于对吉西他滨的各种化学修饰以求提高药效和降胞组织内而有效地发挥作用共轭亚油酸是一种具有天然抗乳腺癌和抗乳腺癌新生血管活性的不饱和

7、脂肪酸为了降低吉西他滨的毒副作用提高药效本论文设计并合成了不饱和脂肪酸共轭亚油酸与吉西他滨共价连接的共轭亚油酸吉西他他滨位氨基反应生成禺联物产物经等进行了结构和纯度确证考察了勺溶解性以及在磷酸缓冲液和大鼠血浆中的稳定性采用正辛醇水体系测定了勺油水分配系数中小时孵育试验发现值对在中的稳定性有显著影响在中性及碱性条件下要生物利用度,并有效延长其体内作用时间；口服给药后,CLA-GEM 可明显提 高 GEM 勺口服吸收。总之,CLA-GEM 可明显改善 GEM 勺内在质量,具有良好的应用 前景。类似物临床上常单独或联合给药作为非小细胞肺癌膀胱癌胰腺癌及乳腺癌的一线药物但由于其半衰期短选择性较差以及对骨髓和胃肠道等的副作用限制了其广泛应用因此人们一直致力于对吉西他滨的各种化学修饰以求提高药效和降胞组织内而有效地发挥作用共轭亚油酸是一种具有天然抗乳腺癌和抗乳腺癌新生血管活性的不饱和脂肪酸为了降低吉西他滨的毒副作用提高药效本论文设计并合成了不饱和脂肪酸共轭亚油酸与吉西他滨共价连接的共轭亚油酸吉西他他滨位氨基反应生成禺联物产物经等进行了结构和纯度确证考察了勺溶解性以及在磷酸缓冲液和大鼠血浆中的稳定性采用正辛醇水体系测定了勺油水分配系数中小时孵育试验发现值对在中的稳定性有显著影响在中性及碱性条件下要