[医学]心血管药物课件.ppt

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1、第十二章 心血管药物Cardiovascular drugs1心血管药物 Cardiovascular drugs 第一节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第二节 强心药 Cardiotonic agents 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第五节 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators2第一节 抗高血压药 Antihypertensive drugs3各种抗高血压药物作用靶点肾素醛固酮4Antihypertensive drugsI.中枢降压药II.作用于神

2、经末梢的降压药III.神经节阻断剂IV.血管扩张降压药V.作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物VI.钙离子拮抗剂5I、中枢降压药（中枢镇静）中枢2受体激动剂中枢咪唑啉受体激动剂非肾上腺素能咪唑啉受体激动剂(第二代中枢降压药)6II.作用于神经末梢的降压药利舍平 Reserpine 第一个从植物提取出有效的抗高血压药物萝芙木7III.神经节阻断剂美卡拉明mecamylamine潘必定Pempidine 对于一般性高血压已很少使用8、血管扩张降压药 激活ATP敏感的钾通道,直接松弛血管平滑肌Act on potassium channels that sensitive with ATP吡那地尔

3、肼屈嗪氰胍类 苯并肽嗪类9V.影响RAS系统的抗高血压药(重点)肾素血管紧张素醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS or RAAS10 重点药物 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 卡托普利 血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦11转化酶（ACE）12血管紧张素转化酶（ACE）功能 促进缓激肽降解 促进Ang酶解 为Ang肝脏分泌453个氨基酸十肽 八肽 13 1)血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 合理药物设计的范例141)血管紧张素转化酶抑制剂代表药：

4、卡托普利n发现过程n结构命名n理化性质n合成路线n同类药物中美上海施贵宝制药有限公 15卡托普利的发现 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效16受羧肽酶A研究启发1973底，羧肽酶抑制剂研究结果:活性中心含有Zn2+,附近有一正电荷 将多肽链的C-端氨基酸水解切去 17假想模型 Binding model18合成琥珀酰-L-脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用 作用很弱19研究琥珀酰脯氨酸构效关系 合成其系列衍生物 高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨

5、酸活性增强了15-20倍20进一步结构改造-巯基的引入 推断 该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基 3-巯基丙酰基L-脯氨酸 对ACE的抑制活性又增大1000倍21得到卡托普利 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽 22卡托普利与ACE相互作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2结合2-甲基丙酰基与S1结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键23卡托普利 Captopril 巯甲丙脯酸 1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸 理化性质 为手性药物，有旋光性。25D=-127.8（无水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13

6、.7，巯基pKa29.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的24化学稳定性 结晶固体稳定性高 在5、33、50下 贮存6个月或暴露在光照下30天，未 发 现有显著分解 水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物 在强烈条件下，酰胺也可水解 氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响 当pH3.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定 过渡金 属离子如 铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就 会 产生这种催化作用25临床用途及不良反应 第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等-SH引

7、起的不良反应 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失、蛋白尿的副作用26合成27同类药物依那普利Enalapril 用-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢 成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市依那普利依那普利拉28同类药物赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强 有很好的口服吸收性 服用后24h有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄29同类药物福辛普利Fosinpril 含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则

8、在肝代谢 无蓄积毒性30Bioactivation of Fosinopril福辛普利福辛普利拉31ACEI的结构特点及构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。环上较大疏水基有利。脯氨酸的羧基为必须基团；羧基被酯基,酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。-通常为甲基,正丁氨基时为非前体可口服药物322)血管紧张素II受体拮抗剂 直接作用于Ang332)血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦 Losartan34发现 1970s初得到 沙拉新（8肽）对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 天-精-缬-酪-异-组-脯-苯Sa

9、r-精-缬-酪-缬-组-脯-丙SaralasinAng35 1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 36 88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体 合成系列该类化合物供筛选 找到可口服选择性高的氯沙坦 氯沙坦钾95年首次在美国上市先导化合物氯沙坦37氯沙坦结构特征 2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1,1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇38代谢及作用特点 降压作用可持续24h，用于原发性高血压 不引起干咳 代谢物也有抗高血压活性 39其它血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦 Irbesartan 坎地沙坦 Candesartan40其它血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦 Valsartan41其它Ang受体拮抗剂（非联苯四唑类）均是98年上市42AII受体拮抗剂构效关系43内容小结 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂 重点药物：卡托普利，氯沙坦作用机制44