高级病理学：间质病理课件.ppt

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1、 间 质 病 理 n 细胞外基质n 间质细胞（肌成纤维细胞、巨噬细胞病理）n 器官纤维化n 细小血管的病变n 结缔组织疾病（胶原病）第一节 间质病理基础一.概述：n 实质（parenchyma）：实质是反应组织、器官特征，行使该组织、器官的主要功能的一组细胞。如，肝脏的肝细胞n 间质(mesenchyma,stroma):连接,支持,营养这些实质细胞的成分,包括细胞及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。二.间质成分：包括间质细胞及其合成和分泌的细胞外基质n 间质细胞:包括成纤维细胞、纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、淋巴细胞（桨细胞）及未分化的间充质细胞细胞（原始间叶细

2、胞）。n 细胞外基质:主要有胶原及各种粘性蛋白。（一）、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)n 在任何组织都占有相当比例，主要有胶原、粘附性糖蛋白、基质细胞蛋白、蛋白聚糖和透明质酸素等组成。n 主要作用：连接细胞，支撑和维持组织的生理结构和功能，调控组织的再生与修复，影响肿瘤的侵袭。1.胶原蛋白（collagen）n 胶原蛋白是动物体内最常见的一种蛋白，为所有多细胞生物提供细胞外支架。(1)结构：n 有3 条具有gly-x-y 重复序列的多肽 链构成的三螺旋结构，其中gly 为甘氨酸（33%左右），x、y 是其它氨基酸（脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸）。n 按氨基

3、酸排列的一级结构可以分为多种多肽链：如1(I),1(II),1(III),1(IV),2(IV),其中罗马数字表示不同类型的胶原;阿拉伯数字表示同一类型胶原的不同肽链。n 由这些肽链构成的胶原至少有17 种。(2).胶原的类型、结构、及组织分布 类型 肽链构成 天然形成 组织分布I 1(I)2 2(I)纤维 皮肤、骨骼、肌腱、血管壁、结缔组织 1(I)3II 1(II)3 纤维 软骨、玻璃体、髓核III 1(III)3 纤维 与I 相似IV 1(IV)2 2(IV)网状纤维 基膜 1(IV)3 V 1(V)2 2(V)无定型、细纤维 腱鞘、细胞外周、基膜 1(V)2(V)3(V)1(V)3 3

4、(V)3 4(V)3VI 1(VI)2 2(VI)微纤维 胎盘组织VII 1(VII)3 长链状 部分基膜VIII 1(VIII)3 短螺旋IX 1(IX)2(IX)3(IX)糖胺多糖 软骨X 1(X)3 短链 软骨XI 1(XI)2(XI)3(XI)软骨 根据胶原在体内的分布和功能特点又可将其大致分为三种类型：n 间质性胶原 n 基膜胶原 n 细胞外周胶原:间质性胶原：n 主要分布于细胞与细胞之间，以及结缔组织的间质中，主要为Col I、II、III，n Col I 粗纤维，电镜下有明确的横纹，为组织和器官的支架，具有较强的抗拉力性能。n Col III 较 Col I 纤细，常与Col I

5、 伴行同存；Col III 还以网状纤维形式存在于实质器官内，分布于实质细胞和毛细血管周围。基膜胶原：n 分布在基膜中，为Col IV n 常聚合成网状，并维持基膜的柔顺弯曲特性细胞外周胶原：n 分布在细胞外周。主要为Col V。n 呈无定型状态，围绕在平滑肌细胞、成纤维细胞等间叶细胞的外周。n 有时为细纤维，围绕细胞作为细胞外骨架在组织内连接其它胶原。n 在内皮细胞表面具有抗凝血能力 2.粘附糖蛋白：又称连接糖蛋白，是一类过度交联、溶解度很低的非胶原糖蛋白,对细胞及ECM 的其它成分有特异性粘附作用。有:n 纤维连接蛋白(fibronectin,Fn)n 层粘连蛋白(laminin,Ln)n

6、 其它连接糖蛋白（1）、纤维连接蛋白(fibronectin,Fn)n 血浆型：可溶性，肝细胞合成n 细胞型：分子较大，溶解度较小，一般由间叶细胞合成，如，纤维细胞、单核细胞、内皮细胞等n 分子结构与免疫学特性相似。作用：n 纤维蛋白结合，对凝血和创伤愈合很重要n 胶原结合，尤其是与变性的I 型胶原结合n 肝素结合，从而连接ECM 中的蛋白多糖，籍以调节与细胞表面的接触。n 细胞结合，通过与细胞表面相应受体结合，使细胞骨架纤维与细胞外基质相连，以影响细胞游走、吞噬、生长和分化。n 纤维连接蛋白大量出现于未分化组织和再生组织中，在损伤和修复时是变化最早的基质成分，可诱导胶原的沉积。（2）、层粘连

7、蛋白(laminin,Ln)：n 是基膜中主要的非胶原糖蛋白，又称基膜连接蛋白作用：n 与基膜内IV 型胶原、硫酸肝素粘附；n 通过受体介导细胞与结缔组织基质粘附；n 影响毛细血管形成(3)、其它连接糖蛋白：、巢蛋白（entactin）:存在于基膜中，属副层粘连蛋白，与Ln 形成复合物并与IV 型胶原结合以维持基膜结构。、玻连蛋白(vitronectm，Vn)：参与启动凝血过程，调节免疫系统，介导血小板与血管壁的相互作用、腱蛋白(tenacin，Tn):能调节白细胞的粘附性，在胚胎的间叶及浸润性肿瘤的侵袭部位高度表达。、粗纤维调节素（undulin,Ud）:可能与维持胶原纤维的正常结构有关。、

8、血小板反应蛋白（thrombospondin，Ts）：又称血栓粘合素，与血小板的凝聚有密切关系.、软骨粘连蛋白(chondronectin,Cn)：使软骨细胞粘附于型胶原纤维上3.蛋白聚糖(proteoglycan,PG)和透明质酸素(hyaluronan)n 蛋白多糖明显表现出多样性n 某种细胞外基质可含有几种不同的核心蛋白，而每一种核心蛋白又可含有不同的氨基多糖n 最常见的一些蛋白多糖包括硫酸肝素(heparinsulfate)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)和硫酸皮肤素(dermatan sulfate)。n 它们在调控结缔组织的结构和通透性中具有多重作用n 透明质

9、酸素可结合大量的水分子形成高度水合的凝胶，使多种类型的结缔组织具有膨胀压及抗压、反弹及润滑能力，尤其是关节软骨4.弹力蛋白：(elastin)n 有些组织与需要弹性以发挥功能。如，大血管、皮肤、子宫、黄韧带、肺泡壁，这些组织的回缩能力由弹力纤维来完成。n 弹力纤维的中轴由弹力蛋白构成，其周围由微丝形成的网状结构围绕。（二）、ECM 的受体n 细胞与细胞、细胞与ECM 的相互识别和作用有赖于细胞表面受体分子的介导，这些膜蛋白被称为细胞粘附分子（cell adhesion molecules,CAMs）n 这类大分子受体蛋白广泛存在于各类细胞表面，与其相应配体间的特异结合n 在细胞功能调节上，如细

10、胞的识别、活化、信号传导、细胞的移动、增殖与分化等起着重要作用。细胞粘附分子的主要家族：n 整合素家族(integrin)n 免疫球蛋白家族(immunoglobulin)n 选择素家族(selectin)n 钙粘素家族(cadherin)n 其它类1.整合素家族：n 主要参与细胞与ECM，以及细胞与细胞之间的粘附n 整合素是细胞识别、结合ECM 成份（如胶原、FN 等）的主要受体。作用：、胚胎发育：在胚胎早期的形态发生、细胞迁移等过程均有整合素的参与。、整合素与细胞骨架的结合：即可介导细胞的分化、迁移及极性的改变等，也可对ECM 的产生有一定影响。、炎症及组织损伤：血管内白细胞由轴流进入边流

11、，沿血管内皮滚动，进而伸出伪足，穿入血管进入组织，整个过程与整合素的作用密切相关。、血小板凝集：血管损伤时血小板(IIb3)被凝血酶激活进而血小板凝集并释放颗粒。、肿瘤转移：肿瘤的发生和转移过程中存在细胞一细胞、细胞一ECM 间整合素及其配体一系列十分复杂的作用。恶性肿瘤的浸润性生长，特别是转移灶的形成与ECM 密切相关。2、免疫球蛋白超家族(immunoglobin superfamily)n 分子结构上与免疫球蛋白有很大的同源性n 主要参与细胞-细胞间的粘附，尤其在胚胎发育、创伤修复和炎症反应中发挥重要作用。n 使T 细胞粘附于抗原递呈细胞、内皮细胞、上皮细胞和各种靶细胞，召募中性粒细胞、

12、嗜酸性粒细胞等至炎症或免疫反应部位。3、选择素(selectin):n 又称白细胞粘附分子，一类涉及白细胞与内皮细胞的粘附分子族。4、钙离子依赖性家族：n 为一类钙离子依赖性细胞-细胞粘附分子n 参与建立和维持细胞间连接，在组成和维持组织结构中起着关键作用。n 与肿瘤浸润转有关，其在浸润癌细胞上通常表达低下。(三)、ECM 的合成与降解合成：n 细胞在合成ECM 时，一般以相应的遗传基因经转录、翻译而合成多肽并分泌至细胞外。在细胞内或细胞外经历一系列加工和修饰过程 前胶原基因转录翻译 前胶原 肽链 羟化、糖化和二硫键 三螺旋结构的前胶原分子 分泌小泡输送到细胞外经内切酶加工并交联 稳定的胶原纤

13、维2、合成调节因素 ECM 生成细胞的增生和活化直接受一些可溶性因子，特别是细胞因子(cytokines)的调节n 生长因子、n 白细胞介素、n 干扰素、n 肿瘤坏死因子与ECM 合成密切相关的生长因子 转化生长因子-(transforming growth factor-)多种细胞可产生TGF-，如n 巨噬细胞、n 成纤维细胞、n 成骨细胞、n 上皮细胞、n 内皮细胞，n 各种瘤细胞TGF-对成纤维细胞的作用 i 促进或抑制细胞增殖 ii 促进FN、胶原等ECM 的分泌 iii.减少蛋白酶的分泌，提高蛋白酶抑制物水平 iV 促进整合素的表达n 对肌细胞、成纤维细胞等均有作用。与器官硬化、临床

14、上的创伤愈合、骨折愈合有关。TGF-在肿瘤中的作用n 肿瘤细胞自身分泌的TGF 可以加速结缔组织和毛细血管的形成，并逃避宿主的免疫监视。血小板源性生长因子(platelet deried growth factor,PDGF)：n 成纤维细胞、平滑肌细胞等表面存在PDGF 的受体n PDGF 是通过与受体特异性结合而在成纤维细胞的分裂、趋化等方面发挥重要作用 白细胞介素(IL-1)n 白细胞介素是最早被发现与纤维化有关的细胞因子之一。Jack 证实，单独IL-1 亦可使成纤维细胞增生，胶原合成增加 胰岛素样生长因子(IGF)n 因其结构与胰岛素相似而得名n 现已被证实多器官包括肺能合成分泌IG

15、F。n 肺成纤维细胞也能合成IGF。n IGF 也是通过旁分泌和自分泌的方式来调节成纤维细胞的功能参与肺纤维化的形成过程。成纤维细胞生长因子(FGF)n 最早是从小牛神经组织中提取的。它与肝素有高亲和力。n FGF 的主要作用可能是促进新生血管网的形成。3、ECM 的降解n 正常情况下，机体ECM 的合成降解处于动态 平衡状态。n 如果ECM 的合成大于降解，就可以引起ECM 的过度沉积，最终导致纤维化的形成。n 能够降解ECM 的酶主要是基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)根据降解的底物不同，MMPs可分为五类n 间质胶原酶和中性白细胞胶原酶，降解间质

16、胶原n 型胶原酶(95KDa、72KDa)，降解基底膜(型)胶原和变性的间质胶原(明胶)；n 基质降解素，降解蛋白多糖、LM、FN 和型胶原n 弹力酶，降解弹力蛋白n 跨膜MMPs，促进已分泌细胞外，处于酶原状态的明胶酶A 活化ECM的降解取决于n MMPs 的生成：MMPs 主要来源于成纤维细胞和炎症细胞，内皮细胞也能合成MMPs。（肿瘤细胞也能合成MMPs）n 酶原的活化:MMPs 是以无活性的酶原形式分泌至细胞外，只有被活化后才能降解基质蛋白。促进该酶活化的物质有胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶原和有机汞等，其中纤维蛋白溶酶原-纤维蛋白溶酶系统被认为是金属蛋白酶活化的重要系统。n 酶抑制剂:机体内

17、也存在MMPs 的特异性抑制物，即金属蛋白酶的组织抑制物(TIMP)。TIMP 与活性金属蛋白酶不可逆性的结合，抑制MMPs 对基质蛋白的降解活性。它们的来源常与MMPs 相同，且受同类因子的调节。ECM改变所引起的疾病：n 遗传性疾病，即丧失产生结缔组织的能力。如Ehlers-Danlos 综合症，是一种以胶原异常为主的结缔组织发生变化的疾病，其共同特点是皮肤过度伸展，关节过度活动，皮肤容易发生挫伤和骨折，以及瘢痕过度增生等，其病变的严重程度表现不同，严重时可有生命危险。n 获得性结缔组织疾病，正常ECM 成分过度再生或退变；n 创伤后引起的不正常修复或退变（四）细胞外基质的作用n 实验证明

18、，正常情况正常细胞只有粘着于适当的基质才能生长，脱离了基质则很快停止于G1 或G0 期。n 基质中各种成分对不同细胞的增殖有不同的作用。如：层粘连蛋白 促进上皮增殖 抑制纤维母细胞增殖 纤维粘连蛋白促进纤维母细胞增殖 抑制上皮细胞增殖n 组织中上述二者的相对比值对维持上皮细胞和间质细胞之间的平衡有一定作用。（五）、间质细胞n 成纤维细胞、肌纤维母细胞、纤维细胞、未分化的间充质细胞(原始间叶细胞)、脂肪细胞、巨噬细胞、淋巴细胞(浆细胞)等n 成纤维细胞：fibroblast，是ECM 主要生成细胞。纤维细胞是功能休止期的成纤维细胞，当组织损伤修复时，纤维细胞转化为功能活跃状态的成纤维细胞。并可出

19、现较多的分裂象，细胞增殖。未分化间叶细胞在损伤因子刺激下也能分化为成纤维细胞。第二节 肌纤维母细胞一、肌纤维母细胞的发现（myofibroblase）n 起初，1971 年 Majno 及Grabbiani 通过对伤口愈合的细胞机制研究，在肉芽组织中发现一种形态结构和功能上具有纤维母细胞和平滑肌细胞特点的细胞，称之为肌纤维母细胞。这种细胞能:n 合成胶原纤维 创面缩小、闭合和创口愈合n 具有收缩能力以后研究发现，多见于以下几种情况：n 组织损伤的反应n 瘤样纤维组织增生（fibromatosis）n 软组织肿瘤n 浸润癌、转移癌的间质反应二、肌纤维母细胞的生物学特性(一).形态学特性n 光镜表

20、现：(1).胞体：两种情况：组织内束状紧密排列处：细胞生长梭形，具有双极逐渐变尖的胞突，胞质呈嗜酸性，有纵行细纤维。排列疏松处：胞体呈星形，具有多个胞突，偶见圆形细胞。(2)核：长形或卵圆形，两端圆钝，核染色浅淡甚至清亮。(3)核仁：1-2 个嗜酸性小核仁。n 光镜下，有时与纤维母细胞和平滑肌细胞难以区别，只有在电镜下才能准确辨别。电镜 纤维母细胞 平滑肌细胞 肌纤维母细胞核形态 细长梭形 长条形，两端钝圆 长梭形或卵圆形，两端钝圆核凹痕+-+肌微丝-+密体-+密斑-+吞饮小泡+-+高尔基体+-+粗面内质网+-+外膜-+细胞连接-+n 细胞连接：表现为缝隙连接n 外膜：细胞外周包裹不完全的基底

21、膜样物质，external lamina.n 肌微丝：细丝、中间丝和粗丝，以细丝为多n 密体：微丝聚积为梭形的电子致密斑，densebedy.n 密斑：细胞膜下细丝附着处，又称质膜附着斑，(danse plagues)(二).药理学证实前列腺素F1 缓激肽血管紧张素 置于体外的肉芽组织 收缩（速度较慢）肾上腺素 血管加压素 前列腺素E1 和E2 及罂粟碱 松弛 n 说明肉芽组织内有大量肌纤维细胞存在，且有平滑肌细胞功能.(三)免疫学检测证实抗人体平滑肌抗体抗肌动蛋白抗体（actin）n 检测正常皮肤 血管平滑肌细胞+纤维母细胞-n 检测人体浸润癌、转移癌间质中 肌纤维母细胞+(微丝由肌动蛋白组

22、成)(四).生化检测证实n 肉芽组织中含有丰富的肌纤维母细胞。动物实验：n 巴豆油 肉芽肿 从囊壁中提出肌动凝蛋白（actomyosin），4 毫克/克，n 相当于大鼠怀孕子宫从肌组织提出肌动凝蛋白伤口愈合实验：n 肉芽组织早期合成III 型胶原纤维（胚胎性），由肌纤维母细胞合成。n 肉芽组织后期（疤痕期）合成僵硬的I 型胶原纤维，肌纤维母细胞逐渐消失 三、肌纤维母细胞的组织发生(一).来源于纤维母细胞1.纤维母细胞培养：(1)胞质中出现肌微丝：有细丝和粗丝；（2）细丝上出现致密物质；（3）细胞连接；（4）可提取收缩蛋白（可用抗平滑肌血清将培养肌纤维母细胞染色）n 动物实验：鸡胚、幼年小鼠和大

23、鼠主动脉中层发育过程。n 人体伤口愈合过程的研究n 倾向于肌纤维母细胞来源于纤维母细胞(二)来源于平滑肌细胞1.对动脉壁平滑肌细胞变化的观察，如：(1)狗动脉中层切口愈合过程中(2)狗实验性高血压造成的动脉内层和中层的闭塞性增生病变中(3)人体肾动脉结构不良的中层中 看到平滑肌细胞逐渐转变为肌纤维母细胞的过程。2.体外培养的主动脉平滑肌细胞3.卵泡素 大鼠子宫平滑肌细胞 具有纤维母细胞 一些特征 纤维结缔组织4.输尿管实验性创伤的管壁平滑肌细胞再生 肌纤维母细胞(三).来源于间胚叶细胞动物实验；1.1967 年,Scott 等 n 用富于脂肪的饮食喂养恒河猴 引起血管内膜增生性病变n 电镜光察

24、：有原始间胚叶细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和成熟的平滑肌细胞n 有逐步移行和重叠的现象2、1975 年，Katenkamp 等n 将甲基胆蒽注入大鼠皮下 诱发肉瘤n 可见原始间胚叶细胞发育为：组织细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞n 血管外被细胞及血管内皮细胞等肿瘤细胞谱 肌纤维母细胞组织发生的可能关系：成纤维细胞 原始间胚叶细胞 肌成纤维细胞 平滑肌细胞四.纤维母细胞的病理作用和意义（一）、伤口愈合n 1956 年 Abercrombic 报道患坏血病的动物，胶原合成异常，伤口仍能收缩，伤口收缩并不是胶原纤维的作用n 1971 年 Majno,Gabbiani 等在肉芽组织中发现肌纤维母细胞，

25、解释伤口收缩（二）组织损伤后所致收缩、狭窄和硬化性病变n 烧伤后的肥大性瘢痕和挛缩、瘢痕疙瘩n 气管切开术后的狭窄n 食管狭窄n 肺结节病所致肺纤维化，肺硬化n 血吸虫病所致的肝纤维化n 动脉粥样硬化斑n 肾动脉纤维结构不良(fibrodysplasia)所致肾动脉狭窄或闭塞；n 风湿性心内膜炎所致的腱索变短及瓣膜畸形n 狭窄性腱鞘滑膜炎n 手肌的缺血性挛缩及腕管综合征(corpel tunnel syndrone)n 据推测，克隆氏病、溃疡病、心肌梗死、纯碱引起或放射线引起的损伤等所致的组织纤维增生和收缩；皆与肌纤维母细胞反应性增生有关（三）、瘤样纤维组织增生n 在病理学中有一组目前尚不甚清

26、楚的软组织和骨组织增生性病变，统称为瘤样纤维组织增生（fibromatosis）。n 病损处无包膜形成,可浸润破坏周围组织,但不发生转移。n 这类病变的发生、发展和偶尔自行消退的原因也还不清楚。n 但通过近年来对这类疾病的超微结构研究，发现其主要细胞成份为肌纤维母细胞，甚至有的全为此种细胞组成。目前用电镜观察证实，含有肌纤维母细胞的瘤样纤维增生疾病有：n 结节性筋膜炎n 增生性筋膜炎n 婴儿指(趾)纤维瘤n 婴儿孤立性和多中性肌纤维母细胞瘤样增生、n 假恶性骨化性肌炎n 增生性肌炎n 韧带状瘤n 婴儿纤维性错构瘤n 幼年性鼻咽血管纤维瘤n 阴茎纤维瘤(Reyronie s disease)n

27、骨韧带状瘤等n 此外,肌纤维母细胞尚可大量见于弹力纤维瘤、口腔粘膜巨细胞纤维瘤、肺浆细胞肉芽肿、婴儿心脏纤维瘤等。n 因为肌纤维母细胞常出现在组织损伤和修复的部位。它在上列病损中大量存在，提示这些病损多为反应性增生而非真正的肿瘤性增生，因而肌纤维母细胞的存在可能有发病学上的意义（四）、软组织肿瘤n 由于肌纤维母细胞在组织发生上与原始间叶干细胞、纤维母细胞或平滑肌细胞有密切关系；因而可少量出现在起源于这些细胞的肿瘤中。近年来通过电镜观察到，在软组织肿瘤中发现有肌纤维母细胞的有：n 皮肤非典型性纤维黄色瘤n 恶性纤维组织细胞瘤n 纤维肉瘤n 平滑肌肉瘤n 软组织恶性巨细胞瘤n 滑膜肉瘤n 上皮样肉

28、瘤n 纤维粘液肉瘤n 纤维黄色肉瘤n 播散性腹膜平滑肌瘤病n 纤维性平滑肌瘤n 骨旁骨肉瘤n 先天性中胚叶肾瘤n 子宫丛状瘤n 皮肤纤维瘤等n 在纤维肉瘤研究中有人提出，如纤维肉瘤中含有较多的肌纤维母细胞则说明分化较好，可能预后亦佳。n 其它肉瘤也可能是如此,但尚需进一步研究。n 近年来有报道，起源于肌纤维母细胞的肉瘤(Vasudev l978),瘤细胞全由肌纤维母细胞组成，属低恶性肿瘤。n 虽然如此，另有研究者提出，肉瘤中的肌纤维母细胞不是肿瘤成份，其存在似属反应性增生(Seemayer 1980)（五）、浸润癌与转移癌的间质反应n 绝大多数局部浸润癌及转移癌间质中均可查见肌纤维母细胞；尤其

29、多见于那些质硬有纤维组织大量形成和回缩的癌瘤。在质软，切面高起的癌瘤则较少有。n 很多癌瘤中所见的回缩、纤维增生和硬化与间质内肌纤维母细胞的收缩及随之产生的大量I 型胶原纤维有关。癌瘤细胞看来对回缩过程起作用不大，因其所含的肌动蛋白远远少于肌纤维母细胞。n 临床上也可以此来解释乳腺癌所致乳头内缩、浸润性食管癌所致的食管僵硬、环状肠癌引起的肠壁僵硬狭窄、癌转移至淋巴结后使其固着在筋膜上，以及盆腔癌使子宫冻结不能移动等现象。（六）、恶性淋巴瘤n 1980 年 Seemayer 等对何杰金氏病结节硬化型的结节和硬化机制进行了研究。n 他发现间质中有很多肌纤维母细胞，并以此来解释此型何杰金氏病淋巴结病

30、变回缩和硬化过程。他同时提出，组织的收缩可限制病变发展和减少肿瘤细胞浸润血管。在结节硬化型何杰金氏病，血管浸润率为7.4，而在混合细胞型和淋巴细胞消减型，则分别为33 和35。这说明结节硬化型时纤维增生和回缩在某种程度上是该病呈现较为良性的原因。第三节 巨噬细胞n 巨噬细胞具有识别、吞噬、处理抗原；n 形成释放和调节免疫反应的因子，传递免疫信号与抗体产生；以及与T、B 淋巴细胞有密切关系。n 病原体杀灭及肿瘤细胞杀伤功能；n 合成分泌生长因子，促进纤维修复n 因此，它在抗细菌、抗病毒、抗霉菌、抗寄生虫感染、抗肿瘤和移植免疫以及纤维修复中起着重要作用。一、巨噬细胞的来源和分化单核巨噬细胞在体内分

31、布颇广，可见于：n 骨髓、血液、n 肝脏，肺脏、脾脏、淋巴结、n 结缔组织，n 神经组织n 浆膜腔n 1892 年 Metchnikoff 首先命名为巨噬细胞因为它能吞噬大的颗粒，如 红细胞、精子和原生动物。n 1924 年Aschoff，把组织中的巨噬细胞连同网状细胞，血窦内皮细胞统称为网状内皮系统。n 1969 年，荷兰学者们在Leiden 召开单核巨噬细胞同际会议，讨论并建议采用单核巨噬细胞系统。巨噬细胞的起源：骨髓干细胞 前单核细胞 单核细胞 从骨髓中释放入血（分裂活跃的细胞）游出血管外不再返回 巨噬细胞 间胚叶细胞 组织细胞单核细胞进入组织后体积增大，细胞表面伪足增多。溶酶体、线粒体

32、增多，吞噬功能增强。不同脏器的巨噬细胞有不同的名称n 肝：枯否氏细胞n 肺：肺泡巨噬细胞或尘细胞n 脾：脾窦巨噬细胞n 神经系统：小胶质细胞二、巨噬细胞形态（一）、光镜n 巨噬细胞形态不均一，大小差异大（10-50m）n 胞桨略嗜碱或轻度嗜酸。n 核呈圆形或肾形，染色体浓缩或疏松。n 体外培养：易培养；相差显微镜观察：n 牢牢贴附在玻璃片上，展平成单层细胞n 观察活的巨噬细胞：细胞运行积极。运行时，从细胞一侧可伸出的扇形胞浆突起形成大的皱褶。（二）电子显微镜：所有的巨噬细胞超微结构都具有某些共同特点，但也有不同之处。1、溶酶体数目不同n 解剖部位，生理和病理状态不同而异n 尤其是吞噬了内容物的

33、巨噬细胞和培养的巨噬细胞，溶酶体 2、培养的巨噬细胞形态变异大n 主要取决于培养基的类型；培养时间长短n 透射电镜下，见巨噬细胞浆膜很不规则，有微绒毛或较大的伪足。3、胞浆膜的外面有一层细胞衣（cell coat）8-16nm 厚，为均一物质 钌红染色：酸性粘多糖 可能是巨噬细胞具有明显附着的原因4、细胞核染色质向核膜边缘凝集，核中间较空，有1-2 个核仁。5、中心体和高尔基体常位于核的凹陷处，有中等量粗面内质网，光面内质网很少见！胞桨边缘都可见线粒体。溶酶体电子密度高。（三）单核细胞与巨噬细胞区别：前者 n 体积较小；n 大小比较一致；n 细胞浆少；n 密微体和线粒体数目少 三、巨噬细胞是分

34、泌细胞（一）酶类：1、溶菌酶2、中性蛋白酶：纤维酶原激活剂，弹力酶，胶原酶。3、非特异性脂酶（二）蛋白质：（1）补体C2、C3、C4（2）内源性致热源。（3）干扰素（三）低分子前列腺素（四）其它因子：（1）集落刺激因子（2）B 淋巴细胞因子（3）T 淋巴细胞因子（4）细胞杀伤因子等。四、巨噬细胞的代谢（一）糖代谢研究巨噬细胞的能量来源，一般用腹腔或肺泡冲洗出的巨噬细胞，大量研究工作已证明肺泡巨噬细胞与腹腔巨噬细胞的代谢不同，这与其所在的解剖部位不同有关。n 肺泡巨噬细胞充足和连续和氧气供应，适应有氧方式进行代谢。主要以氧化磷酸化获得能量n 腹腔巨噬细胞：氧气供应受到限制，适应于通过糖酶解，无氧

35、方式获得能量。肺泡巨噬细胞比腹腔巨噬细胞有变多的M 和较多的酶。上述研究和电镜观察结果一致。（二）DNA 合成n 正常情况下单核巨噬细胞DNA 合成不明显n H3 胸腺嘧啶核苷体外标记：腹腔巨噬细胞有2-2%参入肺泡巨噬细胞有2-3%参入n 经过某此刺激后，巨噬细胞的H3 胸腺嘧啶参入增加。五、巨噬细胞的激活巨噬细胞发挥其最大的生物效应，需要经过激活过程。激活后的巨噬细胞在形态、功能，代谢部都明显的改变。（一）激活因素：有激活作用的物质很多，如下：1、微生物及其提取物（细菌的细胞壁，脂多糖、胞内菌、原虫、病毒）。2、被吞噬的非特异性胶性或颗粒性物质、多聚核昔酸、刺激性油类3、干扰素特异诱导剂、

36、体液性因子4、T 淋巴细胞产物（淋巴因子等）5、特异性嗜细胞抗体，调理素等6、抗原抗体复合物。7、玻璃或塑料表面的吸附作用（二）被激活的巨噬细胞的表现：1、细胞体积增大，向外扩展的能力增强2、细胞膜活动增强3、细胞粘附于玻璃面的性能增强4、细胞通过单磷酸已糖支路利用葡萄糖的作用增加5、通过载体运输葡萄糖及氨基酸的能力增加6、细胞膜的环腺昔酸和细胞浆的乳酸脱氢酶增高7、胶原酶的生成和释放增多8、纤溶酶原激活剂和前列腺素的生成增多。9、Ca+的内流增多10、环鸟嘌呤单核苷酸（CANPP）增多。11、细胞浆内颗粒数目增多。12、对某此颗粒物（吸附IgG 的颗粒）得吞噬作用增强，而对另一些颗粒物（聚合

37、血红蛋白）则否13、对C3b 吸附的颗粒物吞噬作用增强14、吞饮作用增强15、杀菌能力16、对肿瘤的抑制和杀伤作用六、巨噬细胞的形态演变与慢性肉芽肿性炎（一）巨噬细胞的形态演变1、心力衰竭细胞：左心房，肺淤血红细胞入肺跑腔，被巨噬细胞吞噬，Hb 分解成含铁血黄素，这种细胞称为心力衰竭细胞。现又称含铁血黄素细胞。2、泡沫细胞：n 巨噬细胞吞噬富有脂质，胞浆呈泡沫状。n 见于脑坏死，脂肪坏死，AS 脂质浸润n 在神经系统：由小胶质细胞吞噬脂质演化而来胞浆大至小脂滴，又称格子细胞。n 在AS 脂质浸润，由两种细胞演化过来单核巨噬细胞演化而来平滑肌细胞（中膜，）3、类上皮细胞：n 胞体较大，境界不清，

38、胞浆丰富，染成浅红色。n 胞核圆形或卵圆形，染色质少，呈空泡状，有1-2 个核仁，和上皮细胞相似，故称类上皮细细胞。n 类上皮细胞Fc 变体、C3b 变体大大减少，而DNA、rRNA 合成，细胞器、酶，吞噬功能明显，合成分泌功能 n 出现在TB4、多核巨细胞（1）郎罕氏巨细胞 Langhans由类上皮细胞融合而成，数目可达几十个甚至数百个。核排列在细胞周边，呈马蹄型或环形。（2）异物巨细胞，foreign body giant cell核散在分布于巨噬细胞浆中。n 两者Fc 受体C3b 受体n 分泌一些杀伤生物性病原体的物质。n 参与隔离宿主组织与细菌的屏障结构。5、Anitschkow 细胞

39、和Aschoff 细胞，即风湿细胞n 核大，呈卵圆形，空泡状，染色质集于核的中间n 横切，似枭眼，又称枭眼细胞n 纵切似毛虫样，毛虫样细胞6、伤寒细胞n 在伤寒时，巨噬细胞吞噬伤寒杆菌、受损的淋巴细胞，红细胞及坏死细胞碎屑（二）慢性肉芽肿：n 以巨噬细胞增生为主的境界明显的结节状病灶n 以上述病变为特征的炎症，成慢性肉芽肿性炎。n 不同的肉芽肿有其特定的形态特征，有时可作为疾病诊断的形态依据1、结核结节：n 中间干酪样坏死，其周边为类上皮细胞，和郎罕氏巨细胞n 再外周为淋巴细胞，周边为成纤维细胞及胶原纤维。2、异物内芽肿n 巨噬细胞包绕异物多核巨细胞，多数多核巨细胞异物肉芽肿。3、风湿性肉芽肿

40、 n 风湿小节又称Aschoff bodyn 心肌间质内，小血管旁，Anitschkow 和Aschoff cell 构成，少量淋巴细胞。4、硅结节，发生在硅肺n 是硅肺的特征性病变，n 结节境界清楚，直径2-5mm，圆形或椭圆形n 灰白色质硬，触之有砂粒感n 细胞性结节纤维性结节玻璃样结节5、麻风结核样肉芽肿n 和结核样结节相像，不同的是病灶中央极少有干酪样坏死。6、伤寒肉芽肿或伤寒小结n 伤寒细胞聚集成团7、树肢肿n 肉芽肿，韧而有弹性，质地如树胶，故称n 镜下结构颇似结核结节。n 中央为干酪样坏死，类上内皮细胞，郎罕氏巨细胞较少。8、慢性虫卵结节（假结核结节）七、组织细胞增多症n 是一组

41、单核巨噬细胞（组织细胞）异常增生的疾病n 包括Hand-Schuler 病；Letter-Siwes 病和嗜酸细胞肉芽肿病等n 病因不明，故称组织细胞增多症n 组织学改变为单核巨噬细胞异常增生，嗜酸性白细胞浸润而形成的间质性肉芽肿n 累及的脏器主要有：肺、骨、皮肤、淋巴结、脑垂体等n 一般肺都有不同程度累及，后期有肺间质纤维化八、巨噬细胞在硅肺发病中的作用n Allison 用相差显微镜、组织化学、和电镜对培养的巨噬细胞研究观察n 比较有毒性和无毒性的颗粒对体外培养的巨噬细胞影响n 吞噬无毒性颗粒后的巨噬细胞能够充分展开、运动自如n 吞噬有毒性颗粒（硅）后巨噬细胞变圆、静止不动n 腹腔巨噬细胞

42、和肺泡巨噬细胞在体外吞噬石英颗粒时，已证明可产生一定的细胞毒作用。水 二氧化硅 胶体硅酸 巨噬细胞吞噬 形成氢键 吞噬体+溶酶体 次级溶酶体（通透性，稳定性）破裂释放多种水解酶 细胞自溶崩解 释出SiO2 崩解产物及致纤维因子 如巨噬细胞生长因子(MDGF)，纤维连接蛋白(FN)巨噬细胞集聚，成纤维细胞和产生胶原 硅结节形成肺间质广泛纤维化实验：SiO2 加到培养巨噬细胞的培养基中 巨噬细胞释放到上清液中一种因子（致纤维因子巨噬细胞生长因子、纤维连接蛋白）加到培养成纤维细胞的培养液中 刺激其形成胶原硅肺病人肺结核发病加入亚致死量的硅尘：n 结核菌繁殖较早n 巨噬细胞从玻璃上脱落到培养液中也较早

43、九、巨噬细胞与病毒感染（一）巨噬细胞是宿主防御病毒感染的一条重要防线n 侵入组织与血流的病毒被广泛存在于组织与血液的单核细胞所吞噬n 成年动物体内，病毒不易侵入对病毒易感的脑细胞（血脑屏障）n 将病毒直接注入胆管，使肝细胞直接接触病毒，病毒在肝细胞内大量复制，导致致死性感染。如通过血路，则不是如此。（二）、破坏巨噬细胞的实验来证实实验：1、先在小鼠腹腔内注射SiO2 颗粒或兔抗鼠巨噬细胞血清 巨噬细胞破坏 再注射病毒 5 天后肝脏内病毒浓度很高 肝细胞坏死 动物致死2、如注射抗淋巴细胞血清 破坏淋巴细胞 再注射病毒 肝脏内病毒浓度很低（不发生肝炎）病毒血症（三）巨噬细胞在防止病毒播散中起关键作

44、用这种功能于年龄有关（巨噬细胞发育）实验：、Johnson：n 用新生小鼠腹腔内注射单纯性疱疹病毒后，病毒迅速播散到内脏，发生脑炎死亡n 而同样用单纯性疱疹病毒注射到断奶或成年小鼠腹腔内，则病毒不播散到肝或脑，动物不发生死亡 实验、进一步说明、Allison：n 将成年小鼠腹腔巨噬细胞移到同种吃奶的小鼠体内可保护吃奶小鼠n 腹腔内注射单纯性疱疹病毒后，不发病n 而将成年小鼠腹腔淋巴细胞移到同种吃奶的小鼠腹腔内，无此保护作用3、Zisman：n 证明断奶小鼠对腹腔内注射单纯性疱疹病毒的抵抗力，可被注射硅颗粒或兔抗鼠巨噬细胞血清而破坏n 感染后5 天动物开始死亡，肝脏内病毒效价高病毒引起肝脏坏死（

45、四）巨噬细胞能产生干扰素n 干扰素尤其在病毒感染的早期可参与抑制病毒的作用（五）病毒对巨噬细胞的影响n 有些病毒能抵制或抑制巨噬细胞的吞噬和消灭n 与病毒外膜结构成分有关、病毒在巨噬细胞内复制的能力是病毒毒力强弱的重要指征n 鼠肝炎强毒株 注射到成年鼠腹腔内 大多数在巨噬细胞内繁殖致死性肝炎n 无毒性鼠肝炎病毒，不能在巨噬细胞内复制、抑制巨噬细胞吞噬作用n 乳酸脱氢酶病毒、某些肝炎病毒、淋巴脉络丛脑炎病毒，都能抑制巨噬细胞吞噬作用、带着活病毒游走的巨噬细胞，通过血液、淋巴可使病毒感染播散十、巨噬细胞与肿瘤1、免疫促进剂提高巨噬细胞的吞噬功能n 抑制肿瘤生长扩散，以至杀伤肿瘤细胞n（卡介苗、短小

46、棒状杆菌菌苗、细菌脂多糖等）、1974 年Eccles 和 Alexander 指出肿瘤组织中巨噬细胞存在的数量能部分反映机体免疫反应的强弱、巨噬细胞与肿瘤进展n 肿瘤开始阶段的肿瘤组织内巨噬细胞含量高；当肿瘤体积增大时，巨噬细胞数量减少（Moore）n Alexander 证明，动物肿瘤内巨噬细胞含量与转移有关，巨噬细胞多时，转移发生率少；巨噬细胞少时，转移发生率高n Lander 在乳腺癌研究中也证明肿瘤组织内巨噬细胞和浆细胞含量高的病人预后好，并且转移少、肿瘤组织内巨噬细胞含量至少与下列因素有关：（1）、肿瘤免疫原性n 免疫原性高，肿瘤中巨噬细胞含量高，反之则低（Alexander）（2

47、）巨噬细胞化学趋化性改变n（Pike）肿瘤细胞可产生抗化学趋化因子，抗炎症因子和化学趋化抑制因子n 有人认为，肿瘤可溶性产物与单核细胞结合，改变或消除单核细胞的移动能力n 膀胱癌患者，外科手术后，用免疫促进及辅助治疗，其单核细胞的化学趋化性得到改善第四节 器官纤维化n 器官纤维化是由于ECM 积聚的结果n 主要因大量间质型胶原过度沉积，I、III 胶原及 V 型胶原一、肝纤维化与肝硬化(一)、肝纤维化与肝硬化的概念n 肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝纤维组织弥漫性增生。它既是慢性肝炎的结果，又是肝硬化发展的必经阶段n 现代纤维化的概念是胶原蛋白的合成大于降解，致大量胶原纤维沉

48、积，形成纤维化。n 肝硬化的概念：肝纤维化与肝硬化的异同点：n 肝纤维化与肝硬化均有大量纤维组织增生，但两者的不同在于肝小叶结构是否完整，前者肝小叶结构绝大部分完好，后者则相反，小叶结构被完全破坏，形成假小叶。n 纤维化本身一般不至于引起肝功能障碍，但可引起明显的门脉高压症。这是由于门管区大量纤维组织增生，压迫门静脉分支，使门脉血流阻力增加所致。n 引起纤维化的病因消除后一般可以完全恢复，而肝硬化则往往继续进行,并被认为不可复原的，这主要与肝小叶结构以及血管结构受到严重破坏有关。（二）、肝纤维化的病理变化、小叶中央区纤维化（1）、慢性酒精中毒时肝纤维化（2）、慢性肝淤血时肝纤维化、门管区纤维化

49、（1）、肝日本血吸虫病（2）、先天性肝纤维化（congenital hepatic fibrosis）（2）、先天性肝纤维化（congenital hepatic fibrosis）n 病因及发病机制不明n 70%的病人和并有多囊肾，也可伴有多囊肝n 病人的症状可轻可重，常和病变的程度有关（三）、肝纤维化的机制n 肝纤维化的发生机制比较复杂，主要有多种肝内细胞和ECM 参与。、合成肝胶原的细胞：（1）成纤维细胞n 这种细胞仅存在于门管区。n 在慢性肝病、纤维化和肝硬化时成纤维细胞明显增生，合成大量I、III、IV 型V 型胶原。n 成纤维细胞也产生FN。（2）贮脂细胞（Ito 细胞）n 贮脂细

50、胞(fat storing cell，FSC)，又称脂质细胞、窦周细胞。n 1952 年Ito 对此细胞作了较详细的研究，并将其与Kupffer 细胞区别开采，故又称Ito 细胞n 现在一般人认为这种细胞是肝小叶内静止的纤维细胞的前身。n 贮脂细胞位于肝窦周隙内，为星形细胞，胞质内有许多脂滴，呈空泡状，泡内含有丰富的维生素A，它是肝小叶内胶原的主要来源。n 肝脏受损后，在慢性肝病或肝纤维化时，贮脂细胞活跃增生，胞内脂滴减少，甚至消失，内质网(ER)增多、增大，微丝丰富，出现致密斑，并产生原纤维，在细胞膜下出现平滑肌丝，变成肌成纤维细胞(myofibroblast,MF)，最后成为成纤维细胞（3