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1、他汀类的抗氧化作用及相关机制 抗氧化物与活性氧化物质(Reactiveoxygenspecies,ROS)的平衡失调导致氧化应激(OxidativeStress),引起细胞损害。氧化应激是导致人体衰老、心脑血管病、肿瘤、痴呆、感染及退行性疾病等的主要原因。ROSROS主要包括:主要包括:超氧化物自由基超氧化物自由基(Superoxideanion(Superoxideanion,OO2 2-)过氧化离子过氧化离子(peroxideanion(peroxideanion,OO2 22 2-)单氧单氧singletoxygensingletoxygen(1 1OO2 2)氢氧化自由基氢氧化自由基(
2、Hydroxylradical(Hydroxylradical,.OH)OH)过氧化氢过氧化氢(Hydrogenperoxide(Hydrogenperoxide,H202)H202)ROSROS清除剂:清除剂:过氧化物岐化酶(过氧化物岐化酶(SODSOD)谷胱甘肽(谷胱甘肽(GlutathineGlutathine)过氧化酶)过氧化酶过氧化氢酶过氧化氢酶(CatalaseCatalase)氧化应激与心血管疾病 氧化应激通过损害内皮功能、促进LDL氧化和炎症反应,引起AS 和血管功能异常,与心血管疾病的发生发展密切相关。氧化应激也可引起心肌收缩功能异常、心室重塑、致命心律失常及猝死。超氧化离子
3、可迅速直接灭活NO,导致AS 前状态,如白细胞黏附于内皮细胞、血管舒张功能受损及血小板聚集。ROS 促进脂质过氧化,使LDL 发生氧化修饰,oxLDL 通过刺激单核细胞、损伤内皮细胞并促进白细胞和血小板聚集导致AS 并产生血管合并症。ROS 激活基质金属蛋白酶,破坏AS 斑块的稳定性。氧化应激和 NO 对血管功能的影响 血管紧张素II 血栓素 血小板相关生长因子(PDGF)TNF-a NADPH氧化酶(还原型辅酶 II)NO相关作用 活性超氧化物ROS(O2,OH,H2O2)内皮细胞 功能异常 血管收缩 血小板聚集 炎症 细胞间质 白细胞黏附 血管胶原、蛋白合成 抗氧化剂 维生素维生素E(to
4、copherols)E(tocopherols)维生素维生素C(ascorbicacid)C(ascorbicacid)维生素维生素A(retiniods)A(retiniods)类胡萝卜素类胡萝卜素(Carotenoids)(Carotenoids)辅酶辅酶Q10Q10 此外,锌、硒、类黄酮(此外,锌、硒、类黄酮(flavonoidsflavonoids)等其它化合)等其它化合物也可作为自由基清除剂物也可作为自由基清除剂 近年发现部分药物如降脂药、转换酶抑制剂、近年发现部分药物如降脂药、转换酶抑制剂、受受体阻滞剂体阻滞剂等具有抗氧化作用。等具有抗氧化作用。他汀类生物活性作用:降脂 影响ox-
5、LDL 产生和分解 作用于细胞内信号通路 CH3N CH3HOOHCO2NaFFluvastatinSimvastatinCH3HO OOHH3COOH3C CH3PravastatinCH3HOHHOOOH3C HOHCO2NaChemicalStructureofAtorvastatinNNHCOCHCH3CH3FCH2CH2CHCH2CHCH2OH OHOO他汀抗氧化作用机制 降低胆固醇脂蛋白水平,因此减少了氧化物 防止oxLDL 生成 通过抑制吞噬细胞超氧化物的产生 通过防止p21Rac 蛋白烯化,抑制内皮细胞超氧离子形成。通过保持内源性抗氧化系统的活性,如SOD 防止LDL 氧化 他
6、汀与脂蛋白表面磷脂结合,防止氧化应激时自由基对脂蛋白核的侵袭(fluvastatinandlovastatinbindtoLDLphospholipids)他汀代谢物强力的抗氧化作用(atorvastatinandfluvastatinmetabolites)由于部分他汀类的分子结构不具备抗氧化活性,不能清除自由基而是抑制自由基产生。氟伐他汀(Fluvastatin)具有抗氧化活性,优于Lovastatin,Pravastatin,Simvastatin。Fluvastatin 清除自由基,抑制微粒体脂质过氧化,减少LDL 对脂质过氧化的易感性。Lovastatin 含有活性碳原子,可结合自由基和金属离子。Simvastatin 主要通过降脂发挥作用,对脂蛋白颗粒具抗氧化作用,无自由基清除作用,机制不清。临床浓度的Fluvastatin 有直接的抗氧化效应,作用与-tocopherol 相似。Simvastatin 无直接抗氧化作用结论结论 Fluvastatin 有效减少PMA 依赖的ROS 生成,作用部分依赖对NADPH 氧化酶的直接抑制。Pravastatin 无类似作用。Fluvastatin 抑制ROS 的形成和降低氧耗的作用可被Mevalonate 逆转,提示其抑制ROS 的作用部分依赖于胆固醇合成的抑制作用。谢谢!AFP 金融理财师http:/