药源性肝损害40540.docx

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1、药物不良反应杂志 2003年第2期 (专题讲座)药源性肝损害(一)蔡晧东 (北京地坛医院 北京 100011)近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。本文就药源性肝损害近年来流行病学的变迁、发病机制的进展、临床表现、诊断、鉴别诊断及其防治分别论述，供临床参考。1 药源性肝损害的流行病学1.1 发生状况及变迁药源性肝损害占整个药物不良反应的10%15%。而且，在世界范围其发病率仍在不断上升。药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%5%，占成人肝病患者的1

2、0%，25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此在肝病患者中，药源性肝损害构成比低于国外(约0.46%1.08%)，但其发生率并不少见。据我院统计，近10年来，药源性肝损害的发生率逐年上升(见图1)。1993年1月1997年10月我院共收治药源性肝损害116例，占同期住院肝病患者的0.92 %，其中重症患者占19%，死亡3例，病死率为2.59%。1.2 病因学的变迁60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最为常见，约占所有药源性肝损害的1/41/3，见表1。表1 . 各类药物引起肝损害的百分比药 物 分 类 发 生 率（%） 抗生素34.5 抗肿瘤药14.9 抗

3、结核药12.4 心血管药 9.85 镇静及抗精神病药 9.19 激素类药 7.83 消化系统药 2.87 影响代谢药 2.12 其他 6.34近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变。据我们统计近年来收集到的418例引起药源性肝损害的药物分布（表2），抗结核药引起的肝损害上升至所有药物之首，这可能由于近年来我国的结核病发病率上升的原因。其次是中草药引起的肝损害。表2 . 近年来各类药物引起肝损害的百分比药 物 分 类例 数% 抗结核药 14133.7 中草药9923.7 解热镇痛药4510.8 抗肿瘤药39 9.3 抗霉菌药28 6.7 抗生素23 5.5 心血管药12 2.9 消化系统药9

4、 2.2 激素类药7 1.7 抗病毒药5 1.2 其他10 2.4 总 计418100过去认为，中草药安全性高，毒副作用少，很少引起肝损害。但近年来中草药所致的不良反应逐年增多，引起肝损害的病例也随之逐年增多。这可能与近年来大量开发中草药制剂有关。目前多数文献报道中，中草药引起的肝损害可占到整个药源性肝损害的23%33%。我们统计了我院19841998年共收治药源性肝损害328例，其中中药引起的肝炎107例，占32.6。我们曾统计19831998年国内杂志上公开发表的病例报告、北京药品不良反应监察中心19921998年收到的病例报告和我院19831998年收治的病例，根据所治疗的原发病对引起肝

5、损害的中草药进行分类，其中治疗骨关节病、肾脏疾病、皮肤科疾病的中草药最易引起肝损害(见表3)。表3. 根据所治疗的原发病对引起肝损害的中草药进行分类分 类例数(%)分 类例数(%)治疗骨关节病类中药115(33.4)治疗呼吸系统疾病类中药7(2.0)治疗肾脏疾病类中药89(25.9)治疗胃肠疾病类中药7(2.0)治疗皮肤科疾病类中药70(20.3)治疗肝胆疾病类中药6(1.7)治疗甲状腺疾病类中药25(7.3)治疗妇科疾病类中药4(1.2)治疗儿科疾病类中药16(4.7)其他中药10(2.9)2药源性肝损害的发生机制2.1 药源性肝损害的基本原理肝脏是药物在体内最主要代谢场所。这不仅因为肝脏含

6、有其他器官难以比拟的最丰富的药酶系统，绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除；而且因为从许多途径摄入的药物，均需通过肝脏的首次通过作用。肝脏一方面具有解毒功能（detoxification），能将有毒物质代谢为无毒物质；另一方面也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物（简称：反应性代谢物），为增毒作用（toxication），并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，就是可能是因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。2.1.1 药物在肝内的生物转化 药物在肝内代谢过程中的产物可以造成肝脏损害。药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的

7、膜屏障；在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾脏排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。2.1.2 药物在肝脏的代谢途径 药物在肝脏的代谢可分为两个阶段。第一阶段被称为“相反应”（phase reaction）。是通过生物转化(或称：生物激活)的氧化、还原和水解反应，给药物母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（

8、-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，使脂溶性药物成为水溶性化合物。该水溶性化合物即为相反应药酶作用的合适底物。第二阶段被称为“相反应”（phase reaction）。是使第相中形成的代谢产物与极性配体(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等) 在转移酶类作用下形成共价结合，此过程进一步增加药物或其代谢物的水溶性，使其从尿或胆汁排出，并限制了肠道内的吸收。药物在相与相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可引起肝损害。在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达一定

9、程度时，即引起肝损害。2.1.3 药物代谢酶系统 药物在肝内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称：药酶系统）催化下进行。药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases， MFO）系统。该系统包括：细胞色素P450是MFO最重要的功能成分；辅酶（NAD）细胞色素还原酶及辅酶（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶；辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用。上述三种成分总称为P450系统（P450s）。氧化型P450能与药物结合，形成氧化型P450-药物复合物，该复合物在还原型辅酶(NADPH)的还原作

10、用下，可形成还原型P450-药物复合物，后者与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成水，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型，重新参与相反应。由于P450s的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。一些药物和食物可诱导或抑制P450s使其药效增强或减弱，如苯巴比妥和利福平可诱导P450。年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450s的作用。2.1.4 反应性代谢物及其致肝损害作用 有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。亲电子物质：是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P450氧化生成的

11、代谢物。其中最重要者为环氧化物（epoxide intrermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在还原型谷胱甘肽转移酶(GSH-S)催化下与还原型谷胱甘肽(GSH)结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合，导致下列病理改变：钙转运障碍：位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca2+ transport system），含有半胱氨酸巯基（-SH）基团，亲电子物质与该-SH基团结合，导致钙离子转运

12、障碍，肝细胞坏死凋亡。DNA突变：细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA突变。例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N-7位置上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌。新抗原生成：亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害。自由基（free radical）：是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应，称为氧化应激反应（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化损伤。例如：脂质过氧化可引起膜损伤；蛋白质（酶）氧化可引起钙转运障碍；氨基酸氧化可引起GSH耗竭；核酸氧化可

13、引起DNA突变；糖氧化（免疫系统）可诱发免疫反应。2.1.5 药源性肝损害的免疫机制 一些药物的肝损害仅发生在少数的服药人群中，被认为是机体的特异性反应。现知道与免疫机制有关。药物代谢产物作为半抗原，与体内大分子载体(如蛋白质、多肽及多糖等发生不可逆性结合，形成共价结合的全抗原，刺激机体产生相应的抗体，并致敏机体，发生免疫性肝损害。免疫介导性肝损害的典型例子是氟烷类麻醉剂。氟烷在肝药酶的作用下产生的代谢物是三氟乙酰氯化物(CF3COC1)。后者与肝细胞内质网中含赖氨酸残基的-氨基多肽结合，形成新的抗原，从而激起免疫反应。从氟烷性肝病患者血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，造成免疫性肝细胞

14、损伤。2.1.6 药物性胆汁淤积 肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。药物所致的瘀胆主要发生在肝细胞水平的胆汁流障碍。肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血流。肝细胞水平胆汁形成的过程包括：将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷酯等有机物质从肝窦进入肝细胞；以上物质在肝细胞内转动；胆汁通过毛细胆管排出。这些步骤的障碍，可造成肝内瘀胆。胆汁流形成的过

15、程与肝细胞基侧膜的转运体(transporter)、肝窦Na+-K+-ATP酶、肝窦的膜流通性和毛细胆管转动体的正常功能有关。某些药物及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障碍。如雌激素引起的药物性肝内胆汁淤积，主要作用于毛细胆管的转运体，临床上主要表现于单纯瘀胆(毛胆管性)；氯丙嗪引起的淤胆型肝炎主要作用于肝窦的转运体、Na+-K+-ATP酶和膜的流通性，临床上主要表现为瘀胆伴有肝细胞损伤和炎症(肝毛胆管性)。常见的引起胆汁淤积的药物有：雌激素、类固醇17a取代物、酚噻嗪、口服降糖药、抗甲状腺药物、红霉素等。2.2 影响药源性肝损害的相关因素2.2.1 药物本身的因素 有些药物本身就具有肝

16、脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害。例如四氯化碳、扑热息痛等。这些药物作为原浆毒，广泛地损伤包括肝脏在内的多个器官。药物经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏肝细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤滞。这些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损。还有些药物，如四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性；氨甲喋呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成；甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍；利福平和新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎；这些药物均可通过不同途径间接地引起肝脏损害。某

17、些药物可诱导P450的活性，例如酒精诱导P450 2E1，能增加四氯化碳、扑热息痛反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等，具有药酶抑制作用，使这些药物体内半寿期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。2.2 个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。例如一些与药物代谢有关的酶类（如P450同功酶）的遗传性多形性差异导致药物在某些个体中的代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害，这种个体差异可能与常染色体隐性基因有关。如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死

18、(见图2)。由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰肼产生过多过快，而使其肝毒增大。另外，环氧化水解酶活性缺陷增加对苯妥因、氟烷的易感性；HLA的基因型影响硝基呋喃妥英(nitrofurantoin)及氟烷相关肝损害的易感性；胍喹啶慢代谢者对哌克昔林的易感性较快代谢者更大。异烟肼乙酰化异烟酸乙酰肼 肝细胞坏死与肝内大分子共价结合图2. 异烟肼在肝内代谢及引起肝损害的机制药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药源性肝损害。2.3 原发病的影响原有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药

19、物毒性的易感性。例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上；肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性；风湿热及类风湿关节炎增加对阿斯匹林的易感性；AIDS增加对增效磺胺甲基异噁唑的易感性；甲状腺功能亢进增加对四氯化碳的易感性等。肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药物易蓄积在肝内，造成肝损害。肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。2.4 性别和年龄的影响药源性肝损害较多见于女性，据我院的药源性肝损害病历统计，男性37例，女性79例，女性占68.1%显著多于男性患者，原因

20、未明。妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。老年人易发生药源性肝损害，其原因可能有：微粒体酶系统活性降低，肝肾功能减退，对某些药物的代谢能力降低；随着年龄的增长疾病增多，用药的机会增多，且常采用多种药物合用，药物彼此干扰；有些药物主要经肾排出，老年人的肾小球滤过作用常减退，肾排泄减少，除造成药物的血液浓度增高外。此外还有许多目前尚不明了的影响因素也可使老年人较易发生药物性肝毒性。例如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中。新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此某些婴儿在使用维生素K5、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。2.5 疗程、剂量、给药方式及联合用药的

21、影响一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重。例如摄入常规剂量的扑热息痛（ACM）后，它大部分在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中排泄，仅10的ACM在肝微粒体P450 2E1作用下，生成N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），后者是一种反应性代谢物，与谷胱甘肽（GSH）结合，生成硫醚氨酸自尿中排泄。如ACM过量，超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合能力，便快速生成大量的NAPQI，在耗竭细胞内GSH以后，再与细胞巨分子蛋白质的SH基结合，引起肝细胞死亡。又如黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量达500

22、1500克后发病；氨甲喋呤累积总剂量1.5g，发生肝硬化危险性大。肾移植术后由于大剂量免疫抑制剂如环胞素A、硫唑嘌呤、强的松长期应用，使肝脏的药源性损害成为肾移植术后常见的内科并发症。一些药物在联合应用时，其肝毒性增大。利福平、异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大；口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素合用可增加胆汁淤积的发生等。给药方式也可能对药源性肝损害的发生产生一定的影响。据报道，每天小剂量给药的危险性大于每周1次大量给药者；四环素静脉途径给药易出现肝毒性，口服很少出现。2.6 饮食习惯和营养状况的影响饮酒可造成酒精性肝损害，可使体内GSH的消耗过多或合成不足，不能有效地清除体内的反应性代谢物，还可

23、引起肝脏酶系统功能降低，因而对ACM、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。酒精还能增加氯化碳氢类、甲氨喋呤、异烟肼、扑热息痛的肝毒性。营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。肥胖者对氟烷、扑热息痛、甲氨喋呤的易感性增加。3 药源性肝损害的病理改变药源性肝损害的病理变化主要有以下几种类型：3.1 肝炎型3.1.1 急性肝炎型 与急性病毒性肝炎相似的弥漫性肝实质损伤，包括肝细胞由变性、点状坏死到门脉周围或桥样坏死或多小叶坏死，门脉及门脉周围单个核细胞的浸润，枯否细胞增殖等多种变化。坏死绝大部分发生在肝小叶第三区（Zone3），是由于该区的药酶

24、浓度最高而肝窦内血氧含量最低。药物如四氯化碳、扑热息痛、氟烷主要引起第三区（即小叶中心性）坏死，伴有散在的脂肪变性，但炎症反应少见。药物如阿斯匹林、非甾体类抗炎药、噻嗪类利尿剂、烟酸、安妥明、吉非贝齐（降血脂药）、苯甲异恶唑青霉素、磺胺类、利福平、酮康唑、5-Fu、齐多夫定（抗病毒药）、异烟肼、甲基多巴均可引起肝炎型肝损害。3.1.2 慢性肝炎 组织学变化与自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括门脉周围单个核细胞浸润，伴门脉周围、桥样及多小叶坏死和纤维组织增生。引起慢性肝炎的药物已证实有双醋酚汀（出现肝损后如继续使用，可进展到肝硬化）、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼松弛药）、异烟肼、丙

25、硫氧嘧啶、磺胺、氟烷等。3.2 肝内淤胆型肝内淤胆是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞外（小叶内淤胆，intralobular cholestasis）或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在肝内积聚（小叶间淤胆，interlobular cholestasis）的结果。病理上可分为三型。3.2.1 毛胆管型（Canalicular） 又称单纯淤胆型。光镜下肝小叶结构正常，仅小叶中央淤胆（肝细胞内胆色素沉着，毛细胆管胆栓）。小叶内淤胆的发生机理为通过抑制Na+-K+-ATP酶活性引起胆盐非依赖性胆汁流的持续性下降（雌激素类），

26、肝窦状隙膜脂质流动性降低（S-腺苷甲硫氨酸），细胞间紧密连接处通透性增加，导致胆汁水份外渗，胆汁变稠，肝细胞骨架受到破坏，毛胆管旁微丝的收缩功能衰竭等。引起这类变化的药物主要是C-17烃基睾酮，还有n-19-去甲-17-乙基睾丸酮、甲基睾丸酮、诺龙、甲地孕酮、羟甲雄烷吡唑、达那唑等、环孢素A通过抑制微泡转运也引起此类淤胆，口服避孕药由于激素含量的减少已很少引起淤胆。3.2.2 肝毛胆管型（Hepato-canalicular） 以淤胆为主伴轻度肝细胞损害。光镜下毛细胆管、肝细胞、枯氏细胞内胆汁淤胆，以小叶中央为主，伴明显的细胞反应（少量单个核细胞浸润，以嗜酸性细胞浸润为主），肝细胞有羽毛状变性

27、，气球样变，灶性坏死，轻度脂肪变性，细胞大小不一，可见有丝分裂相。此类常有免疫性肝损伤，过敏反应与药物毒性作用重叠，代表性药物为氯丙嗪，氯丙嗪是阳离子去垢剂，加上肠肝循环，它及其代谢产物在胆汁中浓度较高，通过降低膜的流动性，抑制Na+-K+-ATP酶、降低胆流、药物可插入细胞膜，改变细胞膜双层膜脂结构，还可破坏细胞骨架引起毛胆管扩张和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，与其生成的自由基有关。引起胆淤的其他药物有吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、红霉素、卡马西平、赛庚啶、甲苯磺丁脲（D860）、开博通、苯妥英钠、SMZ-TMP、柳氮磺胺吡啶（SASP）、丙米嗪、苯丙咪唑、有机砷等。3.2.3 胆管型 又称为小

28、叶间淤胆，胆管和毛细管内充满高密度浓缩的胆栓（为胆红素与药物代谢产物的复合物）而无周围炎症表现。苯恶希芬属这类药，由于引起肾功能衰竭，已禁用。3.3 混合型 有许多药物源性肝损害兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称之为混合型。此类变化大多是机体对药物过敏，由免疫机制引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌吟醇、呋喃妥英，在过敏反应性肝损害中，药物以半抗原复合物的形式获得抗原性，致敏细胞，产生T杀伤细胞和抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）作用，也可能是带有亲电子基或自由基的代谢产物与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，诱导免疫反应。3.4 脂肪变性型按脂质在细胞中沉积的形式不同可分为两型

29、。3.4.1 微泡型(小泡型)脂肪肝 脂质呈多个微小滴状广泛分布于肝细胞核周围，与Reye综合征及妊娠急性脂肪肝的病理所见相似，常伴有肝功能衰竭。抗癫痫药丙戊酸和静脉用四环素可引起此类肝损害。呈急性发病，预后较差。3.4.2 巨泡型(大泡型)脂肪肝 肝细胞肿大，内含单个大空泡，将胞核挤向一侧，镜下还可见到肝细胞透明小体(Malloys hyalin)形成，气球样变，小叶炎症，窦周炎症和窦周纤维化性改变。也可兼有微泡型脂肪肝的病理改变。此型临床症状不明显，可由氨甲喋呤和乙醇可引起。3.5 其它此外药源性肝损害在病理上还包括：硬化性胆管炎型（肝动脉内灌注细胞毒药物如5-氟脱氧尿苷可引起）、肝血管病

30、变型（药物接损伤血管壁引起血管周围肝细胞坏死，继而引起肝窦扩张和肝性紫癜、肝小静脉和门静脉阻塞性病理改变，某些性激素类药物可引起）、肿瘤型（性激素、达那唑等药物可诱发肝脏肉芽肿、良性腺瘤和恶性肿瘤）等少见的临床类型。药源性肝损害(二)蔡晧东 (北京地坛医院 北京 100011)4 药源性肝损害的临床特点4.1 临床表现及实验室检查4.1.1 潜伏期 药源性肝损害多有一定的潜伏期。用药2周内发病者占50%70%；8周内发病者达80%90%；3个月以上发病者很少。4.1.2 临床特点 发热为早期症状，约57%75%的患者用药后723天（平均14天）出现不规则的发热，随后出现消化道症状（约60%），

31、皮肤瘙痒（约35%65%），黄疸（约25%60%），皮疹（约30%45%），淤胆型肝炎较多见。有些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损，如四氯化碳、扑热息痛等。4.1.3 实验室检查 肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。其次是血清胆红素、-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶和血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少，尿三胆（+）等。末梢血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，后者增加10%以上者约占1530%。不同的药物引起肝损害的临床表现也有差异。有些药物引起的肝损害以肝细胞坏死为主，其临床表现类似于病毒性肝炎。恶心、呕吐、纳差、黄疸、肝区疼痛，肝大，ALT、AST明显增高，凝血

32、酶原时间延长；严重者可致暴发性肝衰竭。如异烟肼、氟烷和扑热息痛。大剂量应用四环素可干扰肝内蛋白质合成，使极低密度脂蛋白减少，肝脏分泌甘油三酯受阻，使肝细胞内脂肪沉着，成为脂肪小滴（微泡型）或脂肪大滴（巨泡型）。其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸可引起肝内淤胆，临床表现类似于肝外梗阻或淤胆型肝炎。酒精性肝损害的实验室检查以GGT升高为主要特点。联苯双酯引起的肝损害其主要特点是AST明显增高，这是其他药源性肝损害所见不到的。4.2 药源性肝损害的临床类型药源性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型。医学科学国际组织委员会认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”

33、； 如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”；而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。4.2.1 急性药源性肝损害 （1）肝细胞型：急性肝炎型：药物引起肝实质细胞的损害或坏死，其临床表现、实验室检查和病理改变均与急性病毒性肝炎类似。急性脂肪肝型：主要是药物引起肝细胞的脂肪变性，其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。 （2）急性肝内淤胆型： 药物引起胆汁分泌过程发生障碍，使胆汁不能到达十二指肠而返流入血液，临床上引起明显黄疸。临床表现类似于病毒性肝

34、炎的胆汁淤积型或梗阻性黄疸。 （3）混合型：有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称之为混合型。医学科学国际组织委员会认为：当ALT上升至正常上限2倍以上时，ALT/ALP5，为“肝细胞型”；ALT/ALP2，为“肝内淤胆型”；ALT和ALP均升高，ALT/ALP在25之间，为混合型肝损害。4.2.2 慢性药源性肝损害： （1）慢性肝炎型：临床表现与病理改变均与肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎相似。潜伏期较长， 6月2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生，有乏力、厌食、肝区疼痛、黄疸等症状，可有肝脏肿大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的体征，及关节痛、皮疹、闭

35、经、多毛、痤疮等肝外系统表现。血清ALT升高，胆红素升高，凝血酶原时间延长，-球蛋白增高，IgG、IgM增高，此外尚能检测到自身抗体。多数病人停药后可恢复，再次用药症状迅速出现。 （2）慢性肝内淤胆型：氯丙嗪和磺胺类等还可引起慢性胆汁淤积，临床有长期黄疸的表现，肝、脾肿大，肝功能异常，血清ALP和胆固醇明显增高，结合性胆红素增高。 （3）慢性脂肪肝型：长期应用生长激素、肾上腺皮质激素、门冬酰胺酶等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝一样的病理改变和临床表现。 （4）肝血管病变型：6-巯代鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。某些抗肿瘤药物可直接损伤血管壁引起血管周围肝细胞坏死

36、，继而引起肝小静脉阻塞病。 （5）肝硬化：以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变成为：坏死后肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。4.2.3 其他 （1）无症状性肝肿大：临床症状轻，但有肝脏肿大，轻度ALT和丙种球蛋白升高。病理组织学改变也很轻，仅有肝细胞肥大。 （2）肿瘤型：有些药物，如睾丸酮、口服避孕药可诱发肝脏良性和恶性肿瘤。影像学检查肝内有占位性病变。5 药源性肝损害的诊断与鉴别诊断药物性肝病的临床表现及实验室检查无特异之处，与其他原因所致的肝病不易区别，给诊断带来一定困难；有些患者病变轻微，临床呈隐匿性经过，不易早期发现；原有肝病者叠加药物性肝损害时，容易误认为肝病复发

37、；原有疾病如并发肝损害者，容易掩盖或混淆药物性肝损害的真象；在同时应用数种药物治疗的老年患者，诊断更具复杂性。对药源性肝损害的早期诊断关键在于对本症有高度的警惕性。凡遇肝损害患者应首先排除药源性肝损害，问诊时应认真询问服药史及药物过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑药物，及时停药，并观察停药后肝损害有无好转。药源性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体的特异质性而出现较大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注意监测肝功能，一旦发现肝损害要及时进行全面检查，区分临床类型，及时发现重症病例，及早停药并治疗。5.1 药源性肝损害

38、的诊断依据1有药物暴露史及与之相一致的潜伏期。潜伏期因药物肝毒性种类而各异，免疫特异质性者多为15周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上；2有肝内淤胆或肝细胞损害的病理或临床表现，发病初期可伴有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现；3停药后肝损害可有显著改善；4能排除酒精、病毒等其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常；5外周血嗜酸性细胞增多（6）、假性单核细胞增多症存在；6免疫学检查：应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制因子试验及或淋巴细胞转化试验阳性，与药源性肝损害有关的抗胞浆细胞器自身抗体。7药物敏感试验（+），或药物激发试验（+），即：相同药物再次应用又可引起肝损害。8肝活组织检

39、查：药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；5.2 药物与肝损害因果关系和药源性肝损害严重程度的判断在诊断药源性肝损害时，我们还需对药源性肝损害的因果关系和严重程度进行评价。国际医学科学组织协会（CIOMS）于1989年6月1213日在巴黎召开专门会议，议定的药物所致的肝损害的评价标准。并对其肝损害的命名做了详细的规定(见表4，表5)。另外，还要收集患者能排除非药源性肝损害的资料和结果，如酒精性肝损伤、病毒性肝炎等。急性肝细胞损伤：表4. 药物副反应起始时间 提示 相符 不相符 从给药起从给药起从停药

40、起从给药起从停药起初次治疗590天5或90天15天发生在给药前15天再次治疗115天15天15天除缓慢代谢的药物外急性淤胆型或混合型肝损伤：表5. 药物副反应起始时间 提示 相符 不相符 从给药起从给药起从停药起从给药起从停药起初次治疗590天5或90天1月发生在给药前1月再次治疗190天90天1月但这些标准过于复杂，不易执行。如果在评价药源性肝损害的因果关系时，根据其肝损害发生的时间与用药的关系、是否可除外其他原因引起的肝损害和再次用药是否可再次出现肝损害这3点，综合CIOMS的意见，进行打分，可能较简单易行(见表6)。33分为肯定，2730分为很可能，24分为可能，1821分为可疑，15分

41、为不可能。表6. 药源性肝损害的因果关系的评价评价药源性肝损害因果关系的项目9631肝损害发生的时间与用药的关系给药的590天发生（91分）给药的5或90天或停药20天内发生（61分）给药前发生（31分）2是否可除外其他原因引起的肝损害可除外其他原因（92分）无除外其他原因引起肝损害的资料（62分）不可除外其他原因引起的肝损害（32分）3再次用药是否可再次出现肝损害可再次出现肝损害（93分）未再次给药（63分）再次用药不出现肝损害（33分）对肝损害严重程度的评价，CIOMS认为：ALT超正常上限的2倍以上就可定为“肝损伤”，ALT在正常上限以上至2倍之间称为“肝功能异常”，凝血酶原时间延长超过

42、50%时可定为“严重肝损伤”，等等。为了遵循我国临床对病毒性肝炎分型的习惯，综合CIOMS的意见，我们将药源性肝损害严重程度归纳如表7所示。表7. 肝损害严重程度的评价肝功能异常程度肝损害程度ALT、AST或ALP升高，在正常上限2倍以下肝功能异常ALT、AST或ALP正常上限2倍10倍或/和T-Bil上升，85.5mol/L轻度肝损害ALT、AST或ALP正常上限10倍以上或/和T-Bil：85.5mol/L171mol/L中度肝损害肝功能符合重型肝炎的诊断指标重度肝损害5.3 药源性肝损害的鉴别诊断：药源性肝损害主要应注意与病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎鉴别。另外，在一些可伴有肝损

43、害的全身性疾病，在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾病伴发肝损害，还是药源性肝损害。5.3.1 与病毒性肝炎的鉴别要点：（1）急性药源性肝损害须与甲型和戊型肝炎鉴别。多有肝炎接触史，经常在外就餐或出差史。甲型肝炎和戊型肝炎在发病初期可有发热，一般35天体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸；药源性肝损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热，并出伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现。（2）慢性药源性肝损害须与乙型和丙型肝炎鉴别。乙型肝炎和丙型肝炎多为隐袭起病，多有肝病的家族史或输血史等。（3）无用药史及药物过敏史。（4）肝炎病毒学检查为阳性。5.3.2 与酒精性肝炎的鉴别要点：（1）

44、酒精性肝炎的患者有长期大量饮酒史；药源性肝损害患者有服药史。（2）酒精性肝炎患者多有酒精性周围神经病性损害；药源性肝损害患者可有皮疹、瘙痒等过敏性表现。（3）酒精性肝炎患者的血清-GT明显升高，AST/ALT升高。（4）酒精性肝炎患者戒酒后，酒精戒断反应明显，戒酒后肝病好转；药源性肝损害停药后肝功能好转。5.3.3 与自身免疫性肝病的鉴别要点：（1）自身免疫性肝炎多见于女性；（2）常伴有肝外系统表现；（3）血沉加快，血清球蛋白明显升高；（4）自身抗体检查为阳性，有30的患者可检出狼疮细胞。5.3.4 鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害：（1）治疗前无肝损害或肝损害不明显，在治

45、疗后若原发疾病好转，而出现肝损害，应多考虑药源性肝损害；若有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害。（2）发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较小的药物。在原来的药物停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能是原发病伴发肝损害。6 药源性肝损害的治疗与预防药源性肝损害，迄今尚缺乏特异的治疗方法，其处理对策以预防为主，定期监测，早期诊断，早期治疗。6.1 药源性肝损害的治疗6.1.1 停药 立即停用与肝损害有关的或可疑的药物，并注意观察患者在几天内病情是否得以改善，轻症病例在停用药物或脱离暴露后肝损害可很快好转，但也有一些药物在停药后几周内病情仍可继

46、续加重，并需要数月的时间才能康复。6.1.2 加强支持疗法 患者应卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖。急性肝损害，仍以支持疗法为主，旨在维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。每日热量应维持15002000kcal，可输注高渗糖液配制的能量合剂、富含支链氨基酸的注射液，以及新型脂肪乳剂，维持水、电解质、酸碱平衡。6.1.3 加速药物的排泄 急性中毒的患者，可通过洗胃、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，还可通过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒性药物的清除。6.1.4 一般保肝药物治疗 多数药源性肝损害的治疗与病毒性肝炎相同，采用一般保肝药物、维生素类药物、降酶药及对症治疗等肝功能很快好转。6.1.5 促进黄疸消退 黄疸深者可静脉滴注甘草酸类制剂，如甘利欣、强力宁等，该类药物具有类似皮质激素的作用，药理实验证明能减轻四氯化碳、硫代乙酰胺和半乳糖胺所致的急性肝损害，但很少有皮质激素