医学专题—替拉瑞韦：一种-HCV-NS34A-蛋白酶抑制剂26000.docx

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1、替拉瑞韦(telaprevir)：一种 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂背景：替拉瑞韦是一种丙肝病毒 HCV 的NS3/4A 蛋白酶抑制剂， 已经被美国食品药品监督管理局批准作为治疗感染慢性 HCV 1 类遗传病的综合治疗的一部分。目标：这篇综述总结了关于替拉瑞韦的文献，其中包括它的化学性质，抗药机制，耐药性，药效动力学，药代动力学，药物的相互作用，疗效，HIV和HCV的相互感染，药物基因组学，不良反应，药物经济学，剂量等。方法：重点放在参考文献的引用上，其中包括临床试验，随机化实验，和病人研究。研究结果：回顾了数据库中收录的关于这方面的471篇文献。其中，85篇文献是基于回顾准则。以前的研

2、究表明对于三部疗法反映强烈的病人能够用PR治疗24周，而标准的PR治疗是48周。两个报道总结T加PR治疗方法非常不划算，因为替拉瑞韦价格昂贵。一个报道称，如果感染了HCV的1类遗传病的患者比例达到50%，那么T加PR疗法将会非常划算。结论：替拉瑞韦作为治疗慢性HCV 1类遗传病制剂的一部分，极大地增加了把SVR应用于PR的病人成功的可能性。然而，由于高昂的费用，包含替拉瑞韦在内的三部疗法可能仅限于应用在对两步疗法反应性低的病人上面。耐药性的机制：替拉瑞韦包括一个单股的，长达9600个核苷酸的核糖核酸RNA基因组，在绑定在主要的细胞核糖体之后，HCV的RNA基因组转变为一个大的多聚蛋白质，这个又

3、反过来转变为受感染的细胞内质网状质的结构型的蛋白质（核心，E1，E2，P7）和非结构型的蛋白质（NS2, NS3, NS4A，NS4B和NS5B）。结构性的蛋白质参与了完整的病毒的形成，它从细胞里面出来，再感染其他细胞。非结构性的蛋白质对于HCV的RNA基因组和病毒的复制非常重要。替拉瑞韦是一个可逆的HCV NS3/4A丝氨酸的 PI。非结构性的蛋白质3既有蛋白酶又有解旋酶的活性，而且病毒性的NS4A辅因子蛋白质对于NS3是必须的。替拉瑞韦通过两步附着在 NS3/4A蛋白酶上。第一步是较弱的附着，然后是形成蛋白酶分子（催化剂丝氨酸的羟基）和替拉瑞韦之间的共价键。这个化合物的解离非常慢，半衰期是

4、58分钟（在试管模型中）。通过抑制HCV NS3/4A，替拉瑞韦抑制了复制HCV RNA基因组和病毒所需的蛋白质的形成。它通过抑制基因组编码的多聚蛋白质的清理来形成NS4A（丝氨酸蛋白酶辅因子），NS4B（用来复制的膜质网状支架），NS5A（RNA绑定和组合）和NS5B（RNA多聚蛋白质）。它也能消解HCV NS3/4A蛋白酶。替拉瑞韦选择性的作用于HCV NS3/4A，而不会抑制其他丝氨酸蛋白酶（在试管模型中）（如血纤维蛋白溶酶，凝血酶，激肽释放酶）。其他HCV DAA试剂作用于NS3/4A, NS5B, NS4B和 NS5A 。美国肝脏疾病研究协会规定了包括替拉瑞韦在内的 DAA 的指导用法。内容总结（1）替拉瑞韦(telaprevir)：一种 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂背景：替拉瑞韦是一种丙肝病毒 HCV 的NS3/4A 蛋白酶抑制剂， 已经被美国食品药品监督管理局批准作为治疗感染慢性 HCV 1 类遗传病的综合治疗的一部分（2）它也能消解HCV NS3/4A蛋白酶（3）替拉瑞韦选择性的作用于HCV NS3/4A，而不会抑制其他丝氨酸蛋白酶（在试管模型中）（如血纤维蛋白溶酶，凝血酶，激肽释放酶）