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1、度河北省科学技术进步奖推荐书模板（完整版）(文档可以直接使用，也可根据实际需要修改使用,可编辑 欢迎下载）河北省科学技术进步奖推荐书（ 2021 年度）一、项目基本情况专业评审组：内科组项目类别：社会公益类项目名称气道肺实质炎症性疾病的发病机制及干预主要完成人徐淑凤,王红阳,赵晓巍,魏鹍,刘丰遂,赵靖,张向宁主要完成单位（盖章）秦皇岛市第一医院,河北联合大学附属医院,中国人民武装警察部队总医院推荐单位或推荐专家（盖章）秦皇岛市科技局项目保密情况非密学科分类名称1呼吸系统及胸部疾病代码32021602代码3代码所属科学技术领域320-临床医学（按一级学科选择）所属国民经济行业卫生、社会保障和社会

2、福利业本项目涉及主要计划课题（含基金）列表任务下达单位项目名称课题编号起止年限经费验收（鉴定）时间科技报告编号授权发明专利（项数）0授权其他知识产权（项数）0项目投入总经费（万元）10项目起止时间起始2002-01-01完成2021-12-31 河北省科学技术厅成果与市场处制二、项目简介（限1200字）气道肺实质炎症性疾病包括急性肺损伤和其严重阶段急性呼吸窘迫综合症(ALI/ARDS)、支气管哮喘 (Bronchial Asthma) 和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 等病症，是呼吸系统的常见病多发病，严重危害着患者的健康甚至生命，也耗费着巨大的医疗资源。该大类疾病的发病机制和有效干预均存在着

3、瓶颈。本课题正是基于上述认识，以对此大类疾病的发病和防治为目标，对其发病机制和治疗干预进行了从细胞、动物到临床等不同水平的系列研究。主要技术内容：第一部分：分别于体外和体内观察全氟化碳 (PFC) 对 ARDS 的保护效应。首先观察 PFC对 LPS 诱导的肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞损伤的保护效应并探讨可能的效应机制；并观察汽化吸入PFC对 ARDS 动物氧合及肺组织损伤的改善效应。第二部分：观察重组 IL-12 对支气管哮喘小鼠炎性反应的影响。第三部分：COPD 前驱性呼吸衰竭患者 (此阶段界定标准：血气分析PaCO2在48-59 mmHg和PaO2在60-75 mmHg) 的呼吸驱动和

4、细胞因子的改变。观察 COPD患者达到和尚未达到前驱性呼吸衰竭阶段中枢呼吸驱动和炎性因子的变化。研究采用 ELISA 等方法检测细胞因子、蛋白免疫印迹法检测相关蛋白、Real time PCR 进行基因水平的检测，对动物的病理损伤和存活率等方面进行观察，并对临床患者进行相关项目的检测和观察。 实际达到的技术经济指标：1. PFC通过阻断TLR-4分子的激活和基因表达进而降低NF-B的活性来下调LPS-TLR-4NF-B 信号通路的活性，降低 NF-B 相关的炎性因子释放，从而减轻细胞的炎性损伤。2. PFC能够改善 ARDS 动物的组织氧合，增加肺顺应性，减轻肺组织炎性损伤。3. IL-12

5、能够明显抑制哮喘小鼠的肺部炎症，同时降低促炎因子NO、IgE 和 TNF- 的表达，增加抗炎因子 IL-10 的水平。 4.COPD患者在前驱性呼吸衰竭阶段，其呼吸驱动参数和炎性因子IL-4、IL-8、IFN-等较尚未发生前驱呼吸衰竭的COPD组和健康对照组显著升高，提示此阶段患者已经发生显著病理生理改变和炎症反应加重，界定 COPD 前驱呼吸衰竭阶段有一定的临床意义。研究共发表论著40篇，其中SCI 2篇，中华级期刊论著6篇，其他核心期刊32篇。培养硕士研究生 10名，较好地完成了教研任务。依据河北省科学技术情报研究院科技查新结果和科技成果鉴定委员会专家组鉴定意见，评定该研究成果达到国际先进

6、水平。推广应用及效益情况：ALI/ARDS 临床常见，病情凶险，死亡率高。在对其治疗仍未取得突破性进展的当下，PFC治疗 ALI/ARDS是一个有意义的探索。研究在秦皇岛、北京、唐山等地区的四家三甲医院对中重度呼吸衰竭患者共 25例通过无创呼吸机汽化吸入 PFC，改善氧合效果满意，未见显著毒副作用，数据资料在扩大收集中。对 IL-12 抑制支气管哮喘小鼠炎性反应的观察将为临床治疗哮喘提供新的思路。而 COPD 前驱性呼吸衰竭概念的提出和对中枢呼吸驱动及炎性因子等参数的监测使对 COPD的干预提前一个时间窗，有助于及时采取治疗措施，减少了 COPD 患者因急性加重而住院的次数和病情危重的次数，平

7、均住院费用同比减少20%。 此系列研究具有良好的社会效益和潜在的客观经济效益。三、项目详细内容（限8页）一、立项背景（一）国内外现状：气道肺实质炎症性疾病包括由肺内肺外多种原因造成的急性肺损伤 (acute lung injury, ALI) 和其严重阶段急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，支气管哮喘 (Bronchial Asthma) 和慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 等病症。是呼吸系统的常见病多发病，严重危害着患者的健康甚至生命，耗费了巨大的

8、医疗资源。尽管国内外对ALI/ARDS的发病机制和治疗措施不断研究探讨，但其治疗至今尚未取得突破性进展，总的病死率仍高达30%50%。哮喘和COPD的治疗尤其对其重症患者的有效干预均存在着瓶颈。本系列研究基于上述认识，对这些气道肺实质炎症性疾病进行从基础到临床的多方位的研究探讨。可望提高对该类疾病的认识，发掘有效的干预措施，挽救患者的生命，提高治愈率，改善气道肺实质炎性疾病患者的生活质量。 （二）存在问题：目前对此类疾病的有效干预存在着瓶颈，对其炎性反应信号通路的变化亦须更深入的研究，以便寻找更有效的治疗靶点。对此类疾病及早干预避免其进展至严重阶段缺乏可靠的手段。（三）目的意义：(1) 通过对

9、脂多糖诱导的肺内两大类主要实质细胞肺泡上皮细胞 (AECs) 和肺微血管内皮细胞 (PMVECs) 炎性损伤的变化及机制探讨， 对炎症反应信号通路 LPS-TLR-4-NF-B 进行了较为深入和详细的研究，为有效干预ALI/ARDS和降低其死亡率提供重要的理论依据和可能的治疗干预靶点。(2) 观察液态呼吸介质全氟化碳 (PFC) 对脂多糖（LPS）诱导的AECs和PMVECs炎性损伤的生物学保护效应和可能的效应机制，进而证实 PFC 的非特异性生物学保护效应。(3) 进行动物实验观察汽化吸入 PFC 对 ARDS 动物改善氧合、减轻肺组织病理损伤的效应。通过(2) 和 (3) 为将 PFC 应

10、用于临床治疗ALI/ARDS 和其他肺部缺氧性疾病提供理论依据。(4) 观察重组白细胞介素12 (rmIL-12) 对小鼠哮喘气道炎症及NO、IgE、TNF-和 IL-10 等因子水平的影响，为哮喘的治疗提出了新的思路。(5) 观察COPD 患者前驱性呼吸衰竭阶段 (此阶段的界定标准：动脉血PaCO2 48-59 mmHg，PaO2在60-75 mmHg) 中枢呼吸驱动和细胞因子的改变，提高对界定此阶段的认识，将干预窗提前，以减少其急性加重次数和病情程度。 二、科学技术内容（一）技术思路1. 观察全氟化碳 (PFC) 的生物学保护效应。首先进行体外实验观察LPS 诱导肺实质细胞AECs 和PM

11、VECs 的炎性损伤及导致损伤的炎性反应信号通路的变化，进而观察 PFC 对 LPS 诱导的此两种细胞的保护效应和炎症反应信号通路的影响，证实 PFC 的减轻 LPS 诱导细胞炎性损伤的作用并探讨可能的机制。进行动物实验，在活体上验证 PFC 对ARDS 动物的改善氧合减轻组织炎性损伤的效应。并通过无创机械通气进行PFC 汽化吸入治疗中重度急性肺损伤患者，观察 PFC 的治疗效果及其安全性。2. 观察IL-12对小鼠哮喘气道炎症及NO、IgE、TNF-和 IL-10 等因子水平的影响。3. 观察COPD前驱性呼吸衰竭患者中枢呼吸驱动和细胞因子变化，评价其呼吸储备能力，呼吸效率和炎性反应，认识炎

12、性反应贯穿 COPD整个病程，评价界定 COPD 前驱性呼吸衰竭阶段的临床意义。（二）技术方案1.全氟化碳 (PFC) 减轻 ALI/ARDS炎性损伤、改善组织氧合的研究1.1 体外研究 PFC 减轻细菌脂多糖 (LPS) 诱导的肺实质细胞炎性损伤研究对象 本研究选用广为应用的具肺泡上皮细胞 (AECs) 特性的人肺腺癌细胞系-A549 细胞株和分离培养的第3、4代SD 大鼠肺微血管内皮细胞 (PMVECs) 作为研究对象。分别用LPS诱导其炎性损伤，观察炎性因子和炎性信号通路的变化，并用全氟化碳干预观察其对 LPS 诱导的细胞炎性损伤的生物学保护效应并探讨可能的效应机制。研究方法 分别将每种

13、细胞分为 4 组 对照组：不作任何干预； PFC (全氟辛烷) 组：按30% 体积比 (PFC：培养液) 加入全氟辛烷； LPS (脂多糖) 组：干预时按10g/ml 的浓度加入相应剂量的 LPS； PFCLPS 组 (共培养组)：按前述剂量加入 LPS 和 PFC。 于不同处理后 2, 6 和 12h 三个时间点收集细胞培养上清液标本进行 ICAM-1, TNF- 和 IL-8 测定；并于 0.5，2, 6 和 12h 四个时间点 (AECs检测TLR-4 mRNA 于后三个时间点采集) 收集细胞标本进行 TLR-4 mRNA，TLR-4，IB- 和 NF-B p65 蛋白的检测。并对干预后

14、0.5 h, 2h, 6 h 的肺微血管内皮细胞进行 NF-B p65 的免疫细胞化学染色。 研究结果 (1) PFC 对LPS 诱导的肺泡上皮细胞 (AECs) 炎性损伤的生物学保护效应 LPS 作用于AECs使其分泌的ICAM-1，TNF-和IL-8于2，6 和 12h 三个时间点均显著增加；PFC 单独作用于AECs 对上述细胞因子的产生均无明显影响，而与 LPS 共培养时可使 LPS 诱导的上述细胞因子的分泌显著下降 (图1)。 LPS 作用于AECs 可使 TLR-4 的mRNA表达和蛋白水平显著增加，前者于LPS 刺激后 2，6h，后者于0.5，2，6，12h 显著增加；PFC 单

15、独孵育细胞对此二者无统计学意义的影响；而共培养组的 TLR-4 基因表达和蛋白水平显著下降(表1和图2)。 LPS 作用于 AECs，可使 NF-B 抑制蛋白 IB- 蛋白于 0.5，2，6，12h 发生显著降解，NF-B P65 游离恢复活性并转入细胞核内，细胞核内的 P65 蛋白水平显著增加，两蛋白的变化时相基本同步；PFC 单独干预对 NF-B P65 和IB- 的水平无明显影响；于共培养组，则 IB- 的降解显著下降，细胞核内的 NF-B P65 显著减少 (图3-4)。 Table1. TLR-4 mRNA in AECs after different treatments (ex

16、pressed as 2-Ct (s), n = 3).Time (hours)Control groupPFC groupLPS groupLPS+PFC group01.00 0.001.00 0.001.00 0.001.00 0.0021.51 0.1927.88 13.31*10.1811.3961.88 0.1719.82 15.58*6.216.05122.93 2.0612.86 11.454.93 2.20 *P 0.01, LPS group vs control group. P 0.01, LPS groups vs PFC group. P 0.05, P 0.01,

17、 LPS group vs coculture group. (2) PFC 对LPS 诱导的肺微血管内皮细胞 (PMVECs) 炎性损伤的生物学保护效应 细胞因子水平的测定结果： LPS 作用于 PMVECs使其分泌的ICAM-1，TNF-和IL-8显著升高；PFC 单独作用于 PMVECs 对上述细胞因子的产生无明显影响，而与 LPS 共培养时可使 LPS 诱导的上述细胞因子的分泌显著下降 (图5)。 LPS 作用于 PMVECs 使 TLR-4 mRNA 表达和蛋白水平显著增加，前者于LPS 刺激后 0.5， 2，6，12h，后者于 0.5，2，6h 显著增加；PFC 单独孵育细胞对此二

18、者无统计学意义的影响；而共培养组的 TLR-4 基因表达和蛋白水平显著下降 (表2和图6)。 LPS 作用于 PMVECs，NF-B 抑制蛋白 IB- 蛋白于 0.5h 即发生降解，NF-B P65 游离恢复活性并转入细胞核内，除2h 外，IB- 显著降解，细胞核内的 P65 蛋白水平显著增加，两蛋白的变化时相基本同步；PFC 单独干预对 NF-B P65 和 IB- 的水平无明显影响；于共培养组，则 IB- 的降解显著下降，细胞核内的 NF-B P65 显著减少 (图7和图8)。研究结论： LPS 通过 LPS-TLR-4NF-B 通路诱导了AECs和PMVECs 细胞的炎性损伤反应。而 P

19、FC 通过阻断TLR-4分子的激活和基因表达进而降低NF-B的活性来阻止 LPS炎性反应信号通路，发挥了减轻 LPS 诱导的两种肺实质细胞炎性损伤的作用。(相关论著分别发表在1. Chin Med J (Engl). 2021, 124(16): 2534-2539. 2. Inflammation, 2021 Apr; 36(2):512-520. 3.中华医学杂志2021,88(11)：784 -786. 4.中华结核和呼吸杂志2021,34(5) 367-370. 5.中华结核和呼吸杂志2021,34 (11):816-820. 6. 国际呼吸杂志2021,31(18):1370-138

20、0)。1.2 动物实验 汽化吸入PFC 对 ARDS动物的治疗作用观察研究对象 实验一 健康雌性新西兰兔 实验二 猪 以实验一介绍为主研究方法 实验一：27只健康雌性新西兰兔分为常规通气组 (CMV组)、PFC 汽化吸人组 (PFC组) 和对照组。采用人工海水2 mlkg气管内注入建立急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 动物模型。CMV组模型建立成功后采用常规通气治疗6 h后处死(潮气最为8 mlkg)；PFC组模型建立成功后先汽化吸人PFC(6 7 ml/ kgh) 2 h，后调整为常规通气继续治疗 4 h 后处死；对照组动物模型成功后不予治疗，观察自然死亡时间。研究结果 实验一：ARDS 兔

21、模型建立成功后其氧合指数和呼吸力学指标明显恶化，应用常规通气治疗上述指标无明显改善，肺组织损伤继续加重，PFC 组在 PFC 汽化吸入治疗 30 min 后氧合指数为 (15865) 明显高于 CMV 组 (7412，F=26，P005)；肺顺应性为 (2 1) mmHgcm H2O 高于 CMV 组的 (10) mm Hgcm H2O (F=20，P005)；肺组织病理评分 (6.9 1.6) 低于 CMV 组 (9.8 1.3，2=22，P 0.05，图9)，肺泡不同程度复张。此外，在停止 PFC 汽化吸入后，氧合改善作用仍能维持4 h PFC为(253 96) mm Hg，CMV组为 (

22、7819) mmHg，F=15，P005。实验二：PFC 雾化吸入能明显改善 ARDS 家猪的氧合，提高损伤肺的顺应性，增加呼出潮气量。 研究结论：PFC 汽化吸入不仅可改善 ARDS 兔和猪的氧合状态并可维持一定的时间，同时可改善肺顺应性，减轻肺组织炎性损伤。(相关论著发表在 1.中华结核和呼吸杂志 2021,33:169-173. 2.中华结核和呼吸杂志 2006, 29:104-108) 表2. 不同处理组 PMVECs 的TLR-4表达水平 用 2-Ct 值表示 (s), n=3Time (h)controlPFCLPSLPS+PFC01.00 0.001.00 0.001.00 0.

23、001.00 0.000.51.00 0.001.26 0.614.27 1.39*|2.11 0.6321.00 0.001.38 0.554.34 1.42*|2.5 1.01#61.00 0.001.39 0.563.62 1.45*2.09 0.44121.00 0.001.91 0.803.32 1.36*2.04 0.17P0.01 (LPS group vs. control group); P0.05, P0.01 (LPS group vs. PFC group); P0.05, | P0.01 (LPS group vs. coculture group); P0.05 (

24、coculture group vs. control group) 2 支气管哮喘的研究 重组白细胞介素12对小鼠哮喘气道炎症及NO, IgE, TNF- 和 IL-10水平的影响研究对象 25只C57BL/6小鼠 (支气管哮喘动物模型)研究方法 25只C57BL/6小鼠随机分为对照组、哮喘组和rmIL-12治疗组，后两组又各自分为末次激发后2d, 4d, 8d 三个亚组 (每个亚组：n=5)。以卵白蛋白（OVA）致敏和激发制作哮喘模型。治疗组在每次激发前30 min腹腔注射0.1 mL (含rmIL-12 0.14 ug) 的PBS溶液。收集各组小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF) 和血浆，

25、ELISA法检测血浆中NO、IgE、TNF- 和IL-10的水平，BALF沉淀行细胞总数和EOS分类计数。HE染色观察肺组织病理变化。研究结果 哮喘组小鼠HE染色可见明显的嗜酸性粒细胞浸润，治疗组 2d、4d, 8d组的病理改变较哮喘组明显好转，较对照组无明显区别 (图10)。 哮喘组小鼠的细胞总数，EOS百分比、NO、IgE和TNF-水平较对照组均明显升高 (P 均0.05)，而 IL-10水平明显降低（P0.05）。治疗 2 d和4d 亚组与相同时间段的哮喘组相比，细胞总数和EOS百分比显著下降 (P0.05)；治疗组NO和IgE水平于d2和d8显著下降；TNF-水平于治疗后d2，d4明显

26、降低（P0.05），IL-10 水平于治疗后d4 显著升高（P0.05，）。 研究结论 rmIL-12能够降低NO、IgE和TNF-的表达，同时提高抗炎因子 IL-10 水平，提示rmIL-12 能够明显抑制哮喘小鼠的肺部炎症。 (相关论著发表在：1. 中国现代医学杂志 2021,23(5):16-20. 2. 细胞与分子免疫杂志 2021.28(9):982-984.) 3. 慢性阻塞性肺疾病的研究 慢性阻塞性肺疾病前驱性呼吸衰竭患者呼吸驱动和细胞因子的变化研究对象COPD前驱性呼吸衰竭患者 (此阶段的界定标准：动脉血PaCO2在48-59 mmHg和PaO2在60-75 mmHg)、COP

27、D尚未达前驱呼衰患者和健康对照者各30名。研究方法 分别对三组人群进行常规肺功能和动脉血气检查；分析其中枢呼吸驱动水平 (以P0.1和P0.1/MV 来评估) 和外周血单个核细胞 (PBMC）经植物血凝素刺激后的IL-4、IL-8、IFN-水平的变化。研究结果 P0.1和P0.1/MV在COPD 前驱呼衰组明显高于未达前驱呼衰组和正常对照组（P均0.0001），而后两组比较无显著性差异（P=0.975，0.942）； P0.1、P0.1/MV、P0.1/VT/Ti 与 PaO2、FEV1%呈显著负相关（rs=-0.769,-0.495,-0.543；0.747,-0.480,-0.526,P均

28、0.01）；与PaCO2呈显著正相关（rs=0.270,0.312,0.369, P分别为0.05、0.01、0.01），(3) IL-8 和 IFN- 在 COPD 前驱呼衰组明显高于未达前驱呼衰组和正常对照组（P均0.0001）；未达前驱呼衰组明显高于正常对照组（P=0.021，P0.0001）；IL-4 在三组人群中无差异。研究结论 COPD 前驱性呼吸衰竭患者呼吸储备能力减低，炎性因子显著增加, 加强上述参数监测可使干预措施提前一个时间窗，改善患者的预后。(相关论著发表在：1.中国现代医学杂志 2004,13:83-86.2.医师进修杂志 2004.27:17-19. 3.国外医学 (

29、呼吸系统分册) 2003,23:15-18)。创新性成果(1)本研究选择在ALI/ARDS 发生发展过程中同样重要又较少研究的肺实质细胞PMVECs 和 AECs 作为体外研究对象是一与其他多数研究以免疫炎性细胞为研究对象之不同点，与 PFC 改善ARDS 动物氧合、减轻肺组织炎性损伤的研究结果共同为临床应用 PFC 治疗 ALI/ARDS 提供了更充分的理论依据。(2) rmIL-12 能够明显抑制哮喘小鼠肺部炎症的研究使以 IL-12 为靶点的治疗方案成为新的有前景的治疗支气管哮喘的措施之一。(3) COPD 研究提出在呼吸衰竭前驱期其呼吸驱动、炎性指标已经发生明显变化，为COPD 积极治

30、疗提前了一个时间窗，临床应用可望改善患者预后，并填补了本地区该领域的空白。 (三) 实施效果 本项目在完成PFC对 ALI/ARDS生物学效应的体外和动物实验研究后，于2021年10月起分别在秦皇岛市第一医院等多家医院、，对共 25 例 ALI/ARDS患者进行了通过无创呼吸机汽化吸入全氟化碳的治疗，疗效满意，安全未发现明显副作用，病例观察数量还在增加。对中枢呼吸驱动和细胞因子等参数的监测可及时评估 COPD患者的状态并进行干预。同时依托本系列研究项目培养了10名研究生，很好的完成了教研任务。共发表学术论著40篇，其中SCI 2篇，中华级论著6篇，其他核心期刊32篇。说明该研究足够深入，PFC

31、治疗 ALI/ARDS、IL-12 治疗哮喘前景光明，2005年起应用 COPD 的研究成果，对其进行相关参数的监测，使COPD 的干预提前，社会效益提高，造福了广大患者。三、与当前国内外同类技术主要参数、效益、市场竞争力的比较国内外现状及发展趋势：气道肺实质炎症性疾病的发病率、致残率和病死率均较高。其发病机制错综复杂，对该类疾病发病机制的认识和有效干预均存在着瓶颈。ALI/ARDS 急性期病死率高达3050%；支气管哮喘患者反复发作，至重度持续状态会发展为呼吸衰竭甚至危及生命。COPD患者早期症状不明显，一旦就诊，患者往往处于COPD的晚期，需要长期用药，反复住院，生活质量显著下降。 本研究

32、显示PFC用于ALI/ARDS 的治疗，其改善氧合、减轻肺组织炎性损伤疗效确切，可以认为是充满前景的治疗手段。rmIL-12为支气管哮喘的治疗提供了新的靶点。而对COPD 前驱性呼吸衰竭阶段的界定和对中枢呼吸驱动及炎性因子的监测使临床能够及时干预进而改善预后应是本研究的另一个亮点。本研究弥补了国内外对气道肺实质炎症性疾病的研究尤其综合研究较少的不足。探讨了治疗此类疾病的新的手段方法，拓展了此大类肺疾病评价及治疗的新思路，COPD 研究填补了本地区该领域的空白。 四、已发表论文情况(1) Perfluorocarbon attenuates lipopolysaccharide-mediated

33、 inflammatory responses of alveolar epithelial ceils in vitro Chin Med J (Engl)(2) Cytoprotection of perfluorocarbon on PMVECs in vitro. Inflammation (3) 脂多糖诱导肺泡上皮细胞炎性损伤及损伤机制 中华结核和呼吸杂志(4) 脂多糖诱导肺微血管内皮细胞炎性损伤机制的探讨 中华结核和呼吸杂志(5) 全氟化碳汽化吸入治疗兔海水淹溺型呼吸窘迫综合征的实验研究 中华结核和呼吸杂志(6) 全氟化碳雾化吸入对急性呼吸窘迫综合征猪气体交换、呼吸力学和血流动力学

34、的影响 中华结核和呼吸杂志(7) 重组白细胞介素12对小鼠哮喘气道炎症及NO、IgE水平的影响 中国现代医学杂志(8) 慢性阻塞性肺疾病前驱性呼吸衰竭患者呼吸驱动的改变 中国现代医学杂志(9) 呼气末正压通气对海水型呼吸窘迫综合征兔呼吸功能和肺泡表面活性蛋白表达的影响中华医学杂志 (10) 全氟化碳的体外生物学效应及其效应机制 中华医学杂志(11) 大鼠肺微血管内皮细胞分离培养方法的研究 国际呼吸杂志(12) IL-12对小鼠哮喘模型气道炎症及TNF-和IL-10水平的影响 细胞与分子免疫杂志(13) 全氟化碳雾化吸入对急性呼吸窘迫综合征猪血气交换及血流动力学的影响 解放军医学杂志 (14)

35、全氟化碳汽化吸入对急性肺损伤多脏器病理组织学的影响 中国呼吸与危重监护杂志 (15) 家猪肺源性急性呼吸窘迫综合征模型的建立 实验动物科学与管理(16) 液体通气治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症临床研究现状 中国医刊(17) 哮喘伴焦虑抑郁情绪患者心理干预治疗的疗效观察 现代预防医学(18) 致死性哮喘一例报告并文献复习 中国全科医学(19) 维生素D治疗支气管哮喘患者临床疗效探讨 中国现代医学杂志(20) 围绝经期妇女哮喘临床特点分析 临床肺科杂志 (21) 阿奇霉素对支气管哮喘疗效及细胞因子水平的影响 河北医药 (22) 危重型哮喘机械通气治疗的应用 中原医刊(23) 支气管哮喘患者血清

36、维生素D与气道炎症关系探讨 临床肺科杂志(24) 无创正压通气治疗慢性阻塞性肺疾病并重度呼吸衰竭 中原医刊(25) 慢性阻塞性肺疾病前驱性呼吸衰竭患者细胞因子的改变 医师进修杂志(26) 小剂量肝素对老年AECOPD患者疗效及Fbg、Hs-CRP、TNF-的影响 实用医学杂志(27) 吸烟对慢性阻塞性肺疾病患者凝血功能及IL-6和hs-CRP的影响 中华疾病控制杂志(28) 三种呼吸模式对慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭患者周围循环和血气分析的影响 中国全科医学(29) 慢性阻塞性肺疾病与白介素-4、8和干扰素-的关系 国外医学(呼吸系统分册)(30) 钙尔奇D治疗COPD急性加重并低血钙患者临床

37、疗效 临床肺科杂志 (31) 三种呼吸模式对 COPD 合并呼吸衰竭周围循环和血气分析的影响 临床肺科杂志(32) 肝素不同给药途径对慢性阻塞性肺病加重期的疗效影响 河北医药(33) COPD合并呼吸衰竭应用无创通气时营养支持 临床肺科杂志(34) COPD合并型呼衰应用无创通气患者依从性的原因及对策 临床肺科杂志(35) COPD合并型呼衰应用无创通气的疗效观察 临床肺科杂志(36) 生活环境与女性COPD 患者发病关系的调查研究 临床肺科杂志 (37) 生活燃料与唐山农村女性COPD患者发病关系的调查研究 临床肺科杂志(38) AECOPD患者合并营养不良并发症发生率研究 临床肺科杂志(3

38、9) 信必可都保对重度COPD患者稳定期疗效影响 临床肺科杂志(40) 复方丹参滴丸联合呼吸操对慢性阻塞性肺疾病患者疗效及凝血功能的影响 实用老年医学 五、第三方评价及应用情况(一) 第三方评价河北医科大学附属第二医院阎锡新教授、北京协和医院高金明教授、唐山市工人医院秦吉祥教授、唐山市开滦总医院刘运秋教授和唐山人民医院袁亚军主任等在成果鉴定中给予该项目很高的评价，认为该项目对 PFC治疗 ALI/ARDS的研究于国内国外均较先进，未见完全相似的研究。阎锡新、高金明等五位教授一致认为关于PFC治疗 ALI/ARDS 的研究视点颇具新意，为 ALI/ARDS提供了充满前景的的治疗手段，研究具有较大

39、的临床应用潜力。阎锡新、秦吉祥和袁亚军教授等认为rmIL-12 对支气管哮喘气道炎性抑制作用的研究为此病的治疗提供了新的靶点。五位教授一致认为COPD前驱性呼吸衰竭阶段的界定使对该病的干预提前了一个时间窗，具有一定的临床意义，填补了本地区 COPD此方面研究的空白。加强对 COPD 患者中枢呼吸驱动和炎性介质的监测有助于及时评估患者状态并采取措施，减轻患者病情，改善预后。研究过程严谨、科学，结果可靠，其应用前景光明。评价该课题的研究方法、观察参数、评价指标具有高度的科学性，同时为下一步临床应用治疗患者积累了实验依据。 评审专家一致认为该课题研究过程科学，结果准确可靠，该项研究达到国际先进水平。

40、查新表明：国内、外未查到脂多糖诱导肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞炎性损伤及损伤机制的探讨的文献报道；未查到全氟化碳汽化吸入治疗兔海水淹溺型呼吸窘迫综合症的实验研究的文献报道；未查到全氟化碳雾化吸入对急性呼吸窘迫综合症猪气体交换、呼吸力学和血流动力性的影响的文献报道；未查到重组白细胞介素12 对小鼠哮喘气道炎症及 NO、IgE、TNF- 和 IL-10等因子水平的影响的文献报道；未查到慢性阻塞性肺疾病前驱性呼吸衰竭患者呼吸驱动的改变的文献报道。(二) 应用情况本项目中关于全氟化碳治疗急性肺损伤的研究处于实验研究阶段。但其已经在进行选择性临床应用，我们自2021年10月起在秦皇岛市第一医院、中国人

41、民武装警察部队总医院、河北联合大学附属医院和秦皇岛市第三医院等多家医院共25例患者进行了通过无创呼吸机汽化吸入全氟化碳的治疗，取得了改善肺组织氧合，减轻炎性反应的作用，疗效满意，安全未发现明显副作用，病例观察数量还在增加，数据资料在增加过程中。对COPD 前驱性呼吸衰竭阶段的界定和中枢呼吸驱动及炎性介质的监测应用于临床实践，使我们能够及时评估患者的病情，提前了干预时间窗，减少了 COPD患者因急性加重而住院的次和病情危重次数，住院费用同比减少20%。在综合治疗 COPD 和支气管哮喘的过程中，同时注意心理干预有助于病情恢复，提高了患者的生活质量。本项目研究达到了基础研究服务于临床，指导临床、改

42、善患者预后、降低治疗费用、提高患者生活质量、服务于民的目的。四、主要科技创新序号主要科技创新点证明材料所属二级学科所属三级学科1首次选用了在ALI/ARDS 发生及进展中同样重要却较少受重视的数量庞大的肺实质细胞肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞作为研究对象，体外观察到 PFC能够减轻 LPS 对此两种细胞的炎性损伤并探讨了可能的机制，与同类研究侧重免疫细胞和炎性细胞相比迥然不同。内科呼吸系统及胸部疾病2首次证实全氟化碳通过阻断 TLR-4 分子的激活和基因表达进而降低 NF-B 的活性来阻止LPS-TLR-4NF-B炎性反应信号通路，从而减轻 LPS 诱导的肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞的炎性损伤。为 PFC 的临床应用提供了理论依据。内科呼吸系统及胸部疾病3丰富了PFC 对急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 动物改善氧合、提高肺组织顺应性和减轻肺组织炎性损伤和病理损伤的作用。内科呼吸系统及胸部疾病4首次通过动物实验证实，重组白细胞介素-12 能够明显抑制哮喘小鼠的肺部炎症，降低促炎因子NO、IgE 和 TNF- 的表达，增加抗炎