临床试验的质量控制与质量保证精.ppt

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1、临床试验的质量控制与质量保证第1页，本讲稿共79页培训简介v 2012.5.25-2012.5.27v 第一期药物临床试验质量控制与质量保证培训班主讲人修清玉 第二军医大学附属长征医院 呼吸内科主任/机构副主任李金菊 国家食品药品监督管理局药品研究监督处 处长李见明 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 检查一处处长蒋燕敏 赛诺菲-安万特集团中国研发中心临床研究部 质量总监程裕伟 赛诺菲-安万特集团中国研发中心 稽查经理赵 姝 赛诺菲-安万特集团中国研发中心 稽查员第2页，本讲稿共79页培训内容简介1 研究人员的职责及在质控中的作用2 药物临床试验的质控与常见问题3 药物临床试验的质量管理与

2、受试者保护4 药物GCP 检查5 申办者质量管理体系6 监查的目的、要求、组织实施及常见问题7 稽查的目的、要求和组织实施8 常见稽查发现9 稽查案例讨论第3页，本讲稿共79页一、研究人员的职责和在质控中的作用v ICH-GCP 责任分担方：申办者、研究者、伦理委员会v 中国研究中心常见的研究人员 专业负责人、主要研究者、研究者、研究护士、药师、研究协调员（CRC）、辅助科室的医生和技师第4页，本讲稿共79页一、研究人员的职责和在质控中的作用v 研究人员的职责及工作安排 根据不同的教育背景和工作经验 根据方案的要求和特殊的操作流程的需要 在职责分工表上清晰定义 由主要研究者授权 足够的人员和足

3、够的时间参加研究 参加有关的培训v 相关文件职责分工表和签名样张个人简历医生/护士/药师执业证书培训记录 FDA 1572表（IND研究）与申办方的财务关系公开声明第5页，本讲稿共79页一、研究人员的职责和在质控中的作用v 研究者的资格专业技术职务任职和行医资格具有方案所要求的专业知识和经验对临床试验方法具有丰富经验或能得到指导熟悉与临床试验有关的文献和资料有权支配参与该项试验的人员和设备第6页，本讲稿共79页一、研究人员的职责和在质控中的作用v 主要研究者的职责-管理和监控充分理解方案和研究者手册，严格按方案执行建立完善的管理制度确保有充足的时间、人员、设备和病人库得到伦理委员会的批准在受试

4、者进入研究前获得知情同意书保证受试者得到适当的治疗，如在出现AE时及时处理汇报SAE和其他安全性事件将数据真实、准确、完整、及时、合法载入病历和CRF接受监查、稽查和视察完成总结报告v 其他研究者的职责彻底理解方案和研究者手册，严格按方案执行确保有充足的时间参与研究与伦理委员会的沟通在受试者进入研究前得到知情同意书协助主要研究者，参与对受试者的医学检查和治疗保证受试者在出现AE时得到适当的治疗汇报SAE和其他安全性事件将数据真实、准确、完整、及时、合法载入病历和CRF接受监查、稽查和视察第7页，本讲稿共79页v 研究护士的分工生物样本的采集处理药物的管理 药物的签收、清点、配置、发放与回收 监

5、控药物的存储条件 受试者给药v 研究护士的职责 参加启动培训，熟悉方案 熟知研究药物的性质、作用、疗效与安全性 参与试验药物的领取、管理、配置、发放、记录、清点和返还 准备有标记的标本采集管并按要求采集标本 标记受试者病床、腕带、日记及试验用图表 做好抢救药品、物品和设备的准备、使用、检测及维修 做好各种无菌用品的供应 观察受试者生命体征变化并记录 观察AE，如有发生立即通知专业医师，协助其做好应急处理、抢救工作和护理记录，及时补充抢救药品 加强对受试者的管理 及时、完整、规范、真实地填写试验中与护理有关的表格一、研究人员的职责和在质控中的作用第8页，本讲稿共79页v 药物管理员分工及职责 建

6、立试验用药接收记录表 保证按储存条件要求保管药物 按方案规定、机构药物管理制度进行药品配制并记录 建立试验药物使用记录表 剩余药物退回申办方并双方签字v 研究协调员的分工及职责 按照原始资料将数据真实、准确、完整、及时、合法载入CRF 研究文件的管理 研究设备的维护 联系受试者，安排随访时间 联系监查员，协调与申办者的沟通 联系伦理委员会，递交相关资料一、研究人员的职责和在质控中的作用v 辅助科室的医生和技师的职责 根据方案的要求设定相关人员 如方案对某些操作有超出日常医疗工作的特殊要求，操作人员需要进行相关培训，每次操作均按其进行以保证操作流程的标准化和统一性第9页，本讲稿共79页一、研究人

7、员的职责和在质控中的作用v 与职责分工有关的常见错误 主要研究者-监管不力没有时间参加研究工作 PI应对整体研究负责 有足够的时间参与研究的具体工作 必须有足够的书面证明 职责分工表-没有职责分工表或职责分工表不及时更新 研究启动前，主要研究者根据每个人的资格填写职责分工表并细化每个人在研究中的分工 在研究中有人员变动或职责变动时需及时更新有关记录 知情同意书-由护士或协调员给受试者介绍知情同意书第10页，本讲稿共79页一、研究人员的职责和在质控中的作用v 与职责分工有关的常见错误（续1）医学治疗和判断-由协调员（如未取得医生职业资格的研究生）完成对受试者的医学指导和不良事件的处理 医学治疗和

8、判断应该由研究者（医生）执行，以确保受试者得到正确的处理，保证其安全性 协调员的专业资格不足以独立完成医疗工作，医学专业的协调员可以协助研究者的完成相应的工作，但必须在研究者严密的监管下，并由研究者全权负责 培训-未进行培训的人员直接参与研究 正式参加研究前，完成GCP等法规和SOP的培训 相关人员应按照其参与研究的具体情况进行相关培训（如护士参加有关药物配制和清点等培训）研究过程中再次培训：根据研究中的表现决定；方案更新时 保留培训记录第11页，本讲稿共79页一、研究人员的职责和在质控中的作用v 与职责分工有关的常见错误（续2）特殊操作流程-未进行培训的人员直接参与研究相关的特殊操作 紧急揭

9、盲-由研究协调员进行紧急揭盲 只有PI及其授权的其他研究者才有权利判断是否有紧急揭盲的需要和进行紧急揭盲 职责分工错误可能导致 互相推诿，科室内部的矛盾 研究无法按时按质完成 危及受试者安全 来自医院、申办者和SFDA/FDA 的调查 研究点的关闭.第12页，本讲稿共79页一、研究人员的职责和在质控中的作用v 结语v 研究团队由不同的专业技术人员组成v 是药物临床试验的具体实施者v 主要任务是完成试验任务和保障受试者的安全v 在试验过程中按照方案要求认真履行职责是保证研究质量的关键第13页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题机构部分v A3质量保证体系A3.1 建立临床试验质量控制和

10、质量保证体系A3.2 质量保证的SOP内容完整、具备可操作性，并严格执行A3.3 SOP修订及时，以往历史版本保存完整A3.4 有机构内部临床试验质量检查计划、检查记录、检查意见和整改情况记录专业部分v B4质量保证体系B4.1 专业管理制度完善并具备可操作性B4.2 SOP能够涵盖临床试验所涉及的重要环节，内容完整并具备可操作性B4.3 SOP修订及时，以往历史版本保存完整，并具有修改SOP的SOPB4.4 有本专业内部临床试验的质量自我评估和质量保证相关的SOPB4.5 试验中所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段均进行质量控制B4.6 有申办者对临床试验进行监查的相关记录药

11、物临床试验机构资格认定复核检查标准第14页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题v 存在的主要问题未建立有效的质控体系缺少人员、制度、SOP、反馈及记录监管力度不够对申办方把关不严：无申办方资质、无药检报告、未核对试验药物生产厂家资质方案及依从性方面：方案设计不合理、未随机入组、不遵循试验方案数据溯源问题：数据经不起溯源，CRF中的数据与病历记录不一致；某些数据有编造嫌疑；受试者住院病历中未记载参加试验情况（包括门诊病历）CRF填写不规范第15页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题文件管理：管理混乱甚至丢失、无受试者筛选入选表、总结报告与方案不一致、总结报告数据与统计报告不符

12、试验药物管理：药品管理混乱、各种记录不完整、药物保管不符合要求不符合资质的人员参加试验（研究生、进修生等）方案修改未报伦理委员会审批或备案试验外包给无资质的单位伦理委员会：缺少伦理委员会章程、人员变动无相关文件记载、批件不规范、会议记录不规范、对报告的SAE无反馈意见、对试验周期长的项目缺少跟踪审查知情同意书设计不规范：未写明受试者被随机分配在试验组或是对照组、试验方案及过程介绍不详细、时间的签署不符合要求、知情同意书未交给受试者、未注明代签署人与受试者的关系、未注明联系方式、未设计受试者获取知情同意书的记录第16页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题v 质控体系的建立与运行 组织、

13、人员、文件、反馈v“三级质控”管理模式 一级质控 专业组质控员 实时监查、逐例检查 二级质控 机构质查员 全程追踪、逐例检查 三级质控 机构质控员 制度落实、项目检查v 质控体系：质控领导小组、机构质控、专业质控、CRC、研究护士第17页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题v 质控体系的运行试验项目的验收质控：质控管理、申请的联系、申请的处置、申请受理试验准备的质控：签订合同书、制作相关文件、多中心试验的组织与协调、申请召开伦理委员会、获得伦理委员会批准试验的文件试验过程的质控：人员组织、工作条件的准备、发现问题修订质控计划、接受监查稽查和视察试验结束的质控：收集核实资料、资料归档保

14、存、机构负责人审查、签字、盖章提交相关文件、指控总结重要环节质控：知情同意书、原始病历、方案依从性、不良事件管理质控、试验用药物管理质控、辅助科室质控第18页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题v 原始病历文件至少应包括下列信息：包括试验药品治疗疾病病史在内的病史目前的身体状况目前的疾病情况目前的伴随用药受试者签署知情同意书的说明受试者所参加的临床试验的名称和/或试验方案编码试验方案要求受试者访问的日期执行试验要求的各种检查及步骤，包括检查的日期和结果任何不良事件和研究过程中受试者报告的问题等受试者应用试验药品治疗的数量试验中伴随用药或治疗的记录其他有关临床试验的信息，如药品丢失或受

15、试者拒绝依从方案等信息也需记录在原始病历中并解释任何对方案的偏离或违背应记录在原始病历中，并说明原因第19页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题v 方案依从性质控的要点是否制定并执行了保证依从方案的措施所获得的试验数据是否符合方案的要求试验各步骤的实施方法及完成时间是否依从了方案的要求是否有下列受试者p 不符合入选标准p 在试验中应排除但未终止p 使用错误治疗或错误的用药剂量p 使用方案中不允许使用的伴随用药等第20页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题v 不良事件管理质控要点原始记录中的所有不良事件是否已准确完整地记入病例报告表中病例报告表中的所有不良事件是否在研究报告中

16、准确统计分析所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护所有严重不良事件是否在规定的时间内报告了有关部门 确认所有原始资料中记录的不良事件均已记入了病例报告表，而不论所发生的不良事件是否被研究者认为与试验用药品有关。另外，还应检查在原始资料和病例报告表中是否记录了不良事件的发生时间、相关症状、严重程度、发生频度、所做检查和治疗。试验用药品相关性判断以及不良事件的最终结果。第21页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题v 试验用药品管理质控储存p 符合试验药物的储存条件p 保证有足够的试验药物p 试验药物必须存放在安全地方，限制人员接触，且环境合适应保存完整地研究药物记录。p 在发生

17、SAE时，找出怀疑的药物p 证明试验药物的有效性p 提供足够的证据证明试验药物被受试者正确使用p 评估受试者是否懂得药物的使用方法，是否有潜在的依从性问题存在研究者应当保存药物发给每个受试者适当的记录，这一信息应当同时记录在受试者的原始资料、病例报告表、药物清点记录和药物发放记录上，记录的信息核对其一致性第22页，本讲稿共79页二、药物临床试验质控及常见问题v 辅诊科室质控可能影响结果的各种因素和环节都处于受控状态，从而保证检测结果的准确可靠由实验室负责人指定经验丰富的实验人员从事质量控制工作实验室操作人员的质量控制仪器设备的质量控制操作方法的质量控制数据记录与保存的质量控制第23页，本讲稿共

18、79页二、药物临床试验质控及常见问题质控运行图机构质控专业质控质控活动（记录发现问题，并反馈给相关人员）针对新问题、新情况，新增或修订质控文件制定质控文件（制度、规范、标准、SOP等）再次检查问题的改进落实情况第24页，本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护我国临床试验管理特点临床试验质量管理的关键环节药物研制环节监管的目的和意义临床试验监管工作进展第25页，本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v 临床试验的管理现状与存在的问题技术角度：统计分析、试验设计和数据管理有待提高管理角度：发展不平衡、申办者和研究者的风险控制和责任意识有待提高、伦理审查能力急需提高、SA

19、E漏报率高、QA/QC不健全等监管角度：队伍和能力建设不足、科学管理体系尚在建立临床试验的透明化机制需要进一步明确第26页，本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v 我国临床试验管理的特点审批制：国家食品药品监督管理局批准 伦理委员会批准准入制：临床试验机构的资格认定 国家食品药品监督管理局和卫生部单位制：临床试验合同与机构（单位）签署中国GCP作为临床试验管理规范 我国药物GCP 实施的特点监督实施GCP具有法律、法规明确要求医疗机构资格认定具有明确程序和标准从业人员及各级药品监督部门人员的GCP意识明显增强国际多中心临床试验逐年增多 GCP监督管理要求逐步与国际接轨第27页，

20、本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v 临床试验的质量管理总体要求一个体系：系统软件两个条件：硬件与软件/科学性与伦理的合理性三个环节：试验前、中、后四方人员：研究者、申办者、伦理委员会、受试者五个管理：项目管理、药品管理、数据管理、文档管理、风险管理质量管理理念的演变：结果评估过程控制质量源于设计v 关键：质量保证体系和受试者的保护第28页，本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v WHO-GCP（2005）-临床试验的15 项重要活动制定研究方案制定书面的标准操作规程研究支持体系和工具试验相关文件的制定和批准试验地点、研究者和工作人员的选择伦理委员会的审查和批

21、准监管机构审查受试者登记：招募、入选和知情同意受试品IP：质量、处理、记录试验数据的采集安全管理和报告临床试验的监查试验数据管理质量保证试验报告第29页，本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v 质量保证与质量控制（QA/QC）监查（Monitor）稽查（Audit）检查/视察（Inspection）v 质控（监查）和质保（稽查）的共性和区别质控工作的序贯性：应融入临床试验的各个阶段质保工作的独立性：应由非直接涉及临床试验的专业人员执行；行政管理上的相对独立性监查申办者临床研究部门的职责是临床研究部门的一部分对每个研究中心进行定期监查监查报告发给部门内部稽查申办者质量保证部门的职

22、责独立于临床研究部门对重要临床研究的中心进行抽样稽查稽查报告发给公司的高级管理部门第30页，本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v 临床试验监管部门：视察 是药监部门对药物临床试验实施监督管理的重要手段 符合GCP等有关法规要求 临床试验资料、数据真实可靠 最大限度地保护受试者的权益和安全v 稽查和视察的共性及区别稽查研究期间和研究之后均可进行审计在试验进行中提出改善建议是申办者的职责并非所有试验数据都已获得以保证试验的实施和数据达到高标准视察通常在研究结束后进行对未来的研究提出改善建议药品监督管理部门的责任通常所有数据列表已完成或已提交申请判断数据是否真实可靠第31页，本讲稿

23、共79页三、受试者保护v 申办者安全性管理和评估报告风险控制计划和措施研究监查研究实施的质量保证经济补偿和保险v 研究者有义务采取必要的措施，保障受试者的安全密切注意临床研究用药物不良事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案发生SAE的，应当在24小时内报告有关省级药监局和国家药监局及申请人，并及时向伦理委员会报告第32页，本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v 药物临床试验的监督检查机构监督检查资格认定检查与认定后的跟踪检查（系统检查）临床试验核查p 临床试验注册现场核查（常规项目检查）p 审评过程中的有因检查（有因检查）p 涉嫌违规的稽查（有因检查）第33页，

24、本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v 加强临床试验过程监管 临床研究期间发生下列情形之一的，国家药监局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或终止临床研究：p 伦理委员会未履行职责的p 不能有效保证受试者安全的p 未按照规定时限报告严重不良事件的p 有证据证明临床试验用药无效的p 临床试验用药物出现质量问题的p 临床试验中弄虚作假的p 其他违反GCP的情形第34页，本讲稿共79页三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v 临床试验的全过程监管事前p 药物临床试验机构资格认定p 伦理委员会登记p 临床试验启动前试验项目的登记备案事中p 日常监督检查p 临床试验的过程监管（安全数据监

25、测）事后p 临床试验注册现场核查p 审评过程中的有因检查第35页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查v 内容药物GCP发展史检查的目的检查的要求检查的组织实施检查的内容第36页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查v 我国药物GCP 发展史 1986年起开始了解国际上GCP发展的信息 1992年派员参加WHO的GCP指南定稿会议 1993年收集各国GCP指导原则并邀国外专家来华介绍 1994年举办GCP研讨会并开始酝酿起草GCP规范 1995年成立起草小组（5位临床药理专家），起草我国药品临床试验管理规范（送审稿），并开始在全国范围内组织GCP知识的培训 1998年2月卫生部颁布药品临床试验管理

26、规范（实行）1999年9月1日国家药品监督管理局正是颁布药品临床试验管理规范 2003年8月国家食品药品监督管理局再次修订和发布了药物临床试验质量管理规范 药物临床试验机构资格认定办法（试行）（2004年）药物临床试验伦理审查工作指导原则（2010年11月）药物期临床试验管理指导原则（试行）（2011年12月）药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）（2011年12月）第37页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查v“重大新药创制”科技重大专项 十一五资助：25家机构 十二五资助：29家机构v 2010 年批准药物临床试验情况注册分类 临床试验 生物等效性试验 合计化学药品600 180

27、780中药55/55生物制品81/81国际多中心158总计1073批准了32 个全新化合物进入临床研究第38页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查v SFDA 公告机构和专业情况机构数：p 中/民医：61p 西医：314p 总计：375专业数p 中/民医：546p 西医：1987p 总计：2533截至：2012-04v 儿科临床试验机构专业儿科专科医院：9家综合西医院儿科专业：19中医医院儿科专业：14第39页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查v 药物GCP 检查工作-药品监督管理工作的组成部分 药物GCP检查目的 药物GCP检查要求 检查员 被检机构 药物GCP检查程序申请SFDA-CCD

28、 SFDA 受理SFDA 注册司/卫生部医政司公 告资料审查 检查前准备 现场检查撰写审核件第40页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查 药物GCP 检查的实施p 制定检查计划 上报药品注册司p 组织检查组 组长负责制 3-5人组成（经培训的升级要件管理人员、经培训的临床试验专家、需要时期临床/药物分析/儿科/精神病/疫苗专家）p 检查方案 时间、人员、内容、注意事项p 检查时间：3-5天p 检查方式：全面检查、抽检p 检查内容：系统性检查、项目检查、有因检查p 撰写检查报告p 审核检查报告p 结论：通过/有条件通过/整改/不通过/取消药品注册申请第41页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查v

29、 原则：确认研究者完全按照试验方案和SOP实施临床试验，并遵循有关管理规定确认临床试验有关文件的一致性、完整性和准确性v 研究文件的检查：批件、资质、方案、访视报告、药品记录、签字.v 知情同意书的检查v 试验现场的检查 CRF和原始记录的检查 人员资格培训的检查 对方案依从性的检查 不良事件的检查第42页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查v 临床研究协调员（Clinical research coordinator,CRC）v CRC 是在主要研究者和其他研究者指导下从事临床试验相关业务的药剂师、护士或医疗机构内部其他相关人员v CRC 主要职责：关怀受试者；协调研究者工作；与申办者联系；

30、协调处理上述三者之间的业务关系v CRC 制度的实施，大大提高了临床试验的质量。无论从对受试者权利尊重，还是临床试验各个环节的保证方面，CRC 都发挥着重要的作用第43页，本讲稿共79页四、药物GCP 检查v 临床试验常见问题组织机构试验专业伦理委员会知情同意书临床试验方案数据库 CRF填写第44页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系v 质量管理体系的概念n 通用：ISO质量管理体系p ISO9001:2005定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进的活动。p ISO质量管理体系的原则与特性p ISO质量管理的发展质

31、量检验阶段（20世纪初）统计质量控制阶段（20世纪20-40年代）全面质量管理阶段（20世纪60年代）n 制药业：ICH-Q10p 描述QMS方法p 基于ISOp plan-do-check-act周期第45页，本讲稿共79页v 强有力的质量管理体系（结合ICH-Q10，ISO 和FDA 法规）质量标准过程运行和产品质量监督质量和合规问题以及CAPA 管理持续改进管理层审阅系统监督Quality SystemQMS MonitoringQuality StandardsProcess Performance&Products Quality MonitoringManagement of Qu

32、ality and Compliance issues and CAPAManagement ReviewContinuous improvement第46页，本讲稿共79页v 赛诺菲的质量管理体系To demonstrate the constant commitment of senior management to qualityTo specify who is responsible for each quality-related activityTo explain how quality activities should be performed(procedures)and

33、 documented(records)To identify and monitor all of the processes that affect product qualityTo identify and provide the resources and knowledge needed in order to achieve quality objectivesTo support continuous quality improvement for processes and productsQuality SystemObjectivesPolicyOrganisationD

34、ocumentsResourcesProcesses第47页，本讲稿共79页临床研究中的质量管理系统Personnel,Training,FacilitiesSystemQuality PlanCorporatePolicy,SOPs,GuidelinesQuality AuditQuality Management SystemQuality Monitoring,On-site and inhouseQC,SDVDQRM,CAPA,Continuous improvementIB,CTP,CRF,ISF,Trial DrugData CollectionCTR,CTMF管理职责资源管理步骤

35、和职责质量评估分析与提高公司临床质量保证第48页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系v 临床试验的质量管理-ICH GCPv 质量保证 为保证试验的进行和数据的产生、记录以及报告都符合临床试验管理规范（GCP）和适用的管理要求所建立的有计划的系统活动。v 质量控制 在质量保证体系内所采取的操作技术和活动，以查证与试验有关的活动都符合质量要求。OUTIN第49页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系v 中国GCP-第十一章 质量保证 第六十一条 申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证。第六十二条 临床试验中有关所有观察结

36、果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。第六十三条 药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。第六十四条 药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行情况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件（包括病历）均应接受药品监督管理部门的视察。第50页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系临床试验的管理就是一个项目管理（QC 角度）时

37、间点控制质量控制和保证成本控制成功的 成功的项目管理 项目管理试验决策与计划准备试验 执行试验 结束试验及报告药物临床试验开发计划的步骤第51页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系v 计划临床试验v 建立各国家研究团队 组建各种委 员会、中心实 验室、CRO 等；设定试验管理系统 准备方案等；准备和批准预算；准备研究药物。准备和批准 临床开发计划；建立临床 试验团队。根据注册上市需要 和可行性调查结果 确定参与国家全球项目经理药品安全官 中国区项目经理 研究药品经理临床研究助理监查员 监查员 监查员 监查员第52页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系v 分阶段设立目标 SFDA批件IE

38、C批准FSI/FPI 数据库锁定 环环相扣v SFDA 临床试验申请v 准备临床试验v 开展临床试验第53页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系v 研究期间临床试验的管理依从法规、GCP、SOP 的要求保 证 数 据 的 质 量确 保 受 试 者 的 入 选管理的目的第54页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系v 保证受试者的入选n 事先准备的合理的招募计划以及应急计划n 选择研究中心很重要n 使流程尽量简化以方便医生和患者n 密切观察总体的以及分中心的入选情况，积极应对n 受试者推荐网站n 患者教育招募资料n 充分利用各种方式进行沟通n 还可考虑进行广告、增加新的中心等第55页，本讲

39、稿共79页五、申办者的质量管理体系v 保证数据的质量 设计良好的方案和研究计划 完善的标准操作程序等 合格的监查团队 合格的患者和良好的依从性 认真负责的研究者 准确的检查手段v 沟通 内部沟通 外部沟通第56页，本讲稿共79页五、申办者的质量管理体系v 小结质量控制，贯穿于试验管理中p监查质量保证，独立于试验管理外p稽查（视察）第57页，本讲稿共79页六、监查v 定义与职责v 内容 3.3.2.2.4.4.5.5.1.1.研究可行性拜访中心启动访视例行访视监查中心选择和前期访视中心关闭访视第58页，本讲稿共79页六、监查v 中心监查员的基本素质和原则n 基本素质：p 温和却不失原则，规范却绝

40、不教条p 专业知识扎实，相关研究领域熟悉p 敏感、细致、专注及坚持p 人际沟通与解决问题能力超强n 基本原则：p 一切都是以GCP、法规、SOP及方案为准绳p 一切都是为了解决实际问题，推进试验p 一切都是为了本行业及公司的专业形象没有好做不好做的试验，只有会做不会做的检查！第59页，本讲稿共79页六、监查v 小结PRINCIPLES of GCP:Write what you have to do!Do what is written!Write what you did!Everything was happened must be documentedIf it is not docum

41、ented,it was never existedCompliance with the 2T rule:Tracking,TransparencyQuality&Timelines第60页，本讲稿共79页七、稽查v 内容稽查内容总结及稽查报告稽查要点现场稽查实施步骤稽查前的准备稽查目的及基本知识第61页，本讲稿共79页稽查目的及基本知识v 稽查目的（GCP63 条）评价试验是否按照方案，标准操作规程以及相关法规要求进行 评价试验数据是否及时、真实、准确、完整的记录v 稽查分类n 临床研究中心稽查n 合同研究组织稽查n 系统稽查n 其他第62页，本讲稿共79页稽查目的及基本知识v 稽查术语

42、稽查发现：针对收集到的与稽查标准不符的稽查证据的评价结果。稽查证据：与稽查标准相关并且经过核实的关于事实的记录，声明或其他相关信息。稽查标准：一系列的政策，流程或要求。v 稽查原则（与稽查员相关）p 专业性p 真实准确的记录p 审慎判断p 独立稽查以保证公正性p 基于样本的已核实的依据第63页，本讲稿共79页稽查前的准备v 研究项目的选取 注册项目（国际或国内）国际多中心临床试验 对公司及企业具有重大意义的项目v 研究中心的选取n 入选患者数最多或最少n 临床研究经验较少n 投诉（研究者、监查员、患者、主办方）n 有不正常数据n 不良事件（严重）发生率n 同时承担过多的试验项目n 其他第64页

43、，本讲稿共79页稽查前的准备v 相关文件的获得和审阅 规章性文件：GCP、本地法律法规、公司SOP 试验相关文件：CTP（及增补）、ICF（及增补）、IB、监查计划、监查报告、CRF及填写指南、试验相关操作手册等。v 通知被稽查者n 申办方内部p 通知CRA，PM及格相关部门负责人员n 通知研究中心p 与PI联系确认稽查时间，场所，相关人员，部门参与情况p 发送书面通知第65页，本讲稿共79页现场稽查实施步骤v 稽查地点申办方p 研究相关文件及文件保存p 研究用药品管理（发往研究中心前及回收后）p 监查团队的资历文件p 其他研究中心p 开场会议p 相关设施p 知情同意p 研究者文件p 试验药品

44、p 数据核查p 总结会议第66页，本讲稿共79页现场稽查实施步骤v 开场会议n 介绍稽查的目的、计划及流程n 与研究人员会谈n 获取试验组织和执行的相关信息第67页，本讲稿共79页现场稽查实施步骤v 相关设施n 受试者每次的随访处n 辅助检查处；生命体征采集，心电图，肺功能检查等等。n 抢救设备。n 文件保存处n 研究用药品保存及配置处n 血样或其他样品处理及储藏处n 备用电源及应急措施v 为什么要稽查这些场所/位置？p 安全p 归类p 保密p 温度（和/或湿度）p 仪器的校验p 操作标准（包括药品配制时的无菌条件）p 可行性检查第68页，本讲稿共79页现场稽查实施步骤v 知情同意n 知情同意

45、的内容及批准过程n 获取知情同意的过程n 知情同意的签署第69页，本讲稿共79页现场稽查实施步骤v 研究者文件n 分类p 临床试验准备阶段p 临床试验进行阶段p 临床试验完成后n 重点关注p 国家食品监督管理局批件p 伦理文件p 药品相关文件p 研究者资质相关文件p 实验室相关文件p 更新的试验文件p 不良事件报告第70页，本讲稿共79页现场稽查实施步骤v 试验药品 试验药品的运输 试验药品的管理保存 试验药品的发放、回收v 数据核查n 抽查检查：完全核查、部分核查n 核对CRF与原始资料：要求完全一致第71页，本讲稿共79页现场稽查实施步骤v 总结会议n 在总结会议之前，将发现问题与相关人员

46、沟通讨论n 总结稽查过程中发现的问题n 与被稽查者讨论更正及预防方案n 介绍稽查报告程序第72页，本讲稿共79页稽查要点v 过程规范 访谈：开场会议、在过程中的询问、总结会议 现场观察 审阅：研究者文件夹中的文件v 结果科学可靠 病例记录表的填写.v 受试者的权益 伦理委员会的审评 ICF的内容及其批准 知情同意的过程 AE及SAE的报告和处理v 研究者的职责第73页，本讲稿共79页现场核查流程 开场会 与研究团队面谈 中心组织构架 研究进行，伦理指导 审阅研究档案 必要文件 所有受试者签署的ICF研究中心 原始数据核查 原始文件与CRF AE/SAE 报告 研究药物清点/依从性 访查设备/药

47、品存放 稽查结束后的讨论第74页，本讲稿共79页稽查报告v 稽查报告原则n 稽查报告是一份重要的QA意见n 必须高质量n 必须反映稽查的执行n 必须带来附加值n 必须是一份简洁易懂的独立文件第75页，本讲稿共79页稽查报告v 一份稽查报告的典型要点n 行政信息p 唯一的稽查号和标准页眉p 被稽查的化合物/试验/研究中心/过程p 负责稽查活动的操作人员p 稽查员及稽查日期（内部/现场）p 稽查报告分发表（回复者/抄送者）n 执行摘要n 目的、范围和方法n 相关背景信息n 发现和建议n 附件或附录，如有需要第76页，本讲稿共79页稽查报告v 发现及建议n 发现及建议清单p 一份精简的描述，被事实或以适用标准作为参考的客观依据所证实p 发现按相关类别分类p 严重性/重要性分级p 稽查发现的共性或个性n 稽查回应说明n 常用附件p 数据不一致的列表p 支持某些发现的复印件第77页，本讲稿共79页稽查报告v 稽查报告的过程 总结会 稽查结束后将稽查发现告示被稽查者 约1个月 起草稽查报告至被稽查者 约1个月 被稽查者的回应及总结会议（如需要）与被稽查者讨论行为计划 约1个月 最终的稽查报告合并行为计划 至被稽查者和管理层 行为计划实施的跟踪 根据稽查报告中确定的时间 稽查结束第78页，本讲稿共79页谢 谢！第79页，本讲稿共79页