抗焦虑药和抗抑郁药的使用优秀课件.ppt

《抗焦虑药和抗抑郁药的使用优秀课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗焦虑药和抗抑郁药的使用优秀课件.ppt（59页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、抗焦虑药和抗抑郁药的使用第1 页，本讲稿共59 页抑郁症和焦虑症基本知识EssentialknowledgeofAnxietyandDepression第2 页，本讲稿共59 页 一.抑郁症和焦虑相关知识名词解释 躁狂-抑郁症（manic-depressivedisorder）为双极情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出现。假如仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。单胺学说（monoaminehypothesis）：躁狂症是脑内单胺（主要指5-HT,NA)增多或活性过高，抑郁症则是相反。第3 页，本讲稿共59 页什么是忧郁症？轻微忧郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等，可

2、能被误解为其他疾病。忧郁症患者说话少且音调低、速度慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自杀行为。忧郁的类型有两种。一种是由于精神上受到打击，而出现的过度反应；另一种并没有特别的原因一生中，有三个时期较易得到忧郁症，即青春期的后段，中年及退休后，老年人也较常出现忧郁症。忧郁症是一种可以治愈的疾病。80%至90%的忧郁症患者可以通过专业治疗而痊愈第4 页，本讲稿共59 页为何会患上忧郁症？1.遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。2.大脑中的神经递质失去平衡（单胺学说）：忧郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。3.性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。4.环境

3、或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发忧郁症。5.饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。6.忧郁症可能由多种疾病造成：第5 页，本讲稿共59 页 A 女士 我今年35岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注 意 力 不 集 中，常 出 纰 漏。自己诊断是得了“抑郁症”，最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物，心想：“今后总靠药物顶着如何是好”。最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出“死了算了，早晚要被这个世道淘汰出局”。第6 页，本讲稿共59 页 B君

4、（高学生）从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下，愿望很快实现。小学、中学一直是班级和年级的学生委员，学习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。但最近感到很苦恼，压抑得透不过气来，完全没有了自信心，甚至连独自出门办一件事的勇气都没有。每天都象在演戏，扮演着一个实 在不想再当下去的“好学生”。第7 页，本讲稿共59 页焦虑症的相关知识1.广泛性焦虑症2.惊恐发作(1和2为焦虑性神经症)3.各种恐怖症4.强迫性神经症第8 页，本讲稿共59 页 焦虑性神经症（简称焦虑症）。是以焦虑为主要特征的神经症。本症分为广泛性焦虑和惊恐障碍两种形式。（1）广泛性焦虑症：以经常或持续的，无明确对象或固

5、定内容的紧张不安，或对某些问题过分担心或烦恼。伴有植物神经功能亢进，运动性紧张和过分警惕。（2）惊恐发作：是以反复出现强烈的惊恐状态，伴频死感或失控感，可有严重的植物神经症状（窒息感，心悸等）。第9 页，本讲稿共59 页 C.公司职员 去年，在公司突然心慌、心脏似乎要跳出来,呼吸困难、几乎要憋死,手脚麻木。叫来急救车，送到医院抢救。医院检查未见异常，诊断“神经官能症”。吃药能够控制，停药就容易犯病。整天生活在恐怖之中。第10 页，本讲稿共59 页 恐惧症的定义和分类：以对某一特殊物体或情境产生持续的，不合理的恐惧的神经症性障碍，常伴有植物神经功能紊乱，因回避害怕的对象，或情境。明知这种恐惧过分

6、、不正常并且无必要，但不能自制，无法摆脱。恐惧症的分类：广场恐惧惧症 社交恐惧症（对视恐怖、赤面恐怖）学校恐怖症 恐高症 性恐惧第1 1 页，本讲稿共59 页广场恐惧症 广场恐惧症:害怕在公共的街道、广场、商店或公共交通工具中露面,甚至害怕对这些环境的任何联想。患者为回避这些环境,完全被困在家中，工作生活、社交活动大受影响，痛苦不堪。主要症状：害怕外出、害怕人群、街道、商店、害怕空旷的广场、田野、大海；害怕封闭的空间如：电梯、电影院、教堂、课室、地铁、隧道；害怕火车、公共汽车、轮船或飞机；害怕悬空的长桥或吊桥。最后是害怕独自留在家中或独自离家外出。第12 页，本讲稿共59 页 D.大学二年级学

7、生 对人紧张，越是面对陌生人越严重，越是做好准备的谈话越狼狈：肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手颤抖。因此，不敢一个人进饭馆吃饭，不愿去学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。一想到将来求职和工作就害怕，惶惶不可终日。求助。第13 页，本讲稿共59 页 儿童抽动秽语综合征(Tourettessyndrome)又称进行性、多发性抽动障碍。主要以儿童的面部、手足以及身体不由自主地抽动，异常发声及猥秽语言为特征的综合征候群。抽动部位常见于面部，如挤眉、眨眼、口角抽动、肩部和上下肢体抽动，干咳、吼叫、不自主地发声、骂人或骂脏话。多发于58岁的儿童，1416岁的青少年仍有发作。第14 页，本讲稿共59 页强迫性神

8、经症（简称强迫症）反复、持久的强迫观念或强迫动作为主要症状。明知是不合理，但不能摆脱，使病人感到痛苦。1.强迫症状：强迫思维、强迫意向、强迫行为等，有的与精神因素有联系，内容不荒诞离奇，病人自知力存在，无其它精神病和明显精神衰弱性格特征。2.药物治疗(1)首选氯丙咪嗪。（2）SSRI，如氟西汀，帕罗西汀等。（3）强迫症伴严重焦虑者合并使用氯硝安定。第15 页，本讲稿共59 页二抗抑郁药Antidepressants第16 页，本讲稿共59 页 单胺学说背景和内容：1951年发现抗结核药 isoniazid（异烟肼）、iproniazid（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨，1952年发现ipro

9、niazid抑制MAO，后用于治疗抑郁症；50年代用利血平治疗高血压，结果25%有抑郁状态，后证明reserpine是单胺排空药；增加脑内单胺特别是NE和5-HT的药抗抑郁有效。提出：抑郁症是脑内NE和5-HT功能降低。第17 页，本讲稿共59 页 抗抑郁药发展概况：（1）早期MAOIisoniazid等，现在吗氯贝胺。（2）三环抗抑郁药，抑制NA和5-HT再摄取，效果好不良反应多（与，M，H1受体阻断有关）。常用药有imipramine,amitriptyline,doxepin（3）选择性抑制NA再摄取（第二代，或四环类）。作用稍弱，但不良反应少。mianselin(米安色林)，mapro

10、tiline(马普替林)。（4）选择性5-HT摄取抑制剂（SSRI，第三代）。作用好，应用面广。氟西汀(fluoxetine),兼有5-HT2激动作用，食欲抑制第18 页，本讲稿共59 页氟伏沙明（fluvoxamine）对强迫症，惊恐性障碍，社交恐惧等有效。影响 受体，有低血压，心动过速等。帕罗西汀（paroxetine）,对恐惧症有效，但有M受体阻断作用。舍曲林（sertraline）,对强迫症也有效。有DA释放作用，可引起激越。第19 页，本讲稿共59 页（5）新型抗抑郁药 NA和特异5-HT抗抑郁药（NASSA），促进NA和5-HT突触传导，效果好，副作用少。米氮平（mitrazepi

11、ne）,促进NA和5-HT释放，阻断5-HT2，3受体。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。5-HT，NA再摄取抑制剂文拉法新（venlafaxine）,效果类似三环类，但不影响，M，H受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。5-HT2受体拮抗剂奈法唑酮（nafazodone）,效果类似SSRI，但对抑郁症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。第20 页，本讲稿共59 页常用抗抑郁药（Antidepressants）再摄取抑制剂（Reuptake inhibitors）:阿米替林（amitriptyline）,氯米帕明（clomipramine）,地昔帕明（desipramine）,米帕明（imipramine

12、）,去甲替林（nortriptyline）,曲 唑 酮（trazodone）,氟 西 汀（fluoxetine）,氟伏沙明（fluvoxamine）,奈法唑酮（nefazodone）,帕 罗 西 汀（paroxetine）,舍 曲 林（sertraline）,西酞普兰（citalopram）MAO抑制剂（MAO ihibitors）:苯环丙胺（tranylcypromine）,苯乙肼（phenelzine）,吗氯贝胺（moclobemide）其它机制:安非拉酮（bupropion）,米尔塔扎平（mirtazapine）第21 页，本讲稿共59 页 抗抑郁药药效的评价：根据抗抑郁药的基本药理作用

13、，选择神经化学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。(1)单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后，突触间隙中单胺递质浓度增高。利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含量、释放和重吸收等。采用核团电位测定法，观测药物对电位的影响。(2)长期用药后，许多抗抑郁药可以使脑内受体，如2、2和5-HT2等受体下调，用放射性配体结合法测定受体最大结合量。第22 页，本讲稿共59 页目前研发的热点仍在5-HT受体上1/5-HT1A受体配体药物：以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗抑郁和抗焦虑作用。2/5-HT1B/D配体药物：5-HT1B/D和5-HT1A受体一样，属于自调前突触受体，

14、因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂GR127953和反向激动剂SB222553、SB224289等。第23 页，本讲稿共59 页3/5-HT2A受体拮抗剂：抗抑郁剂mianserin(米安色林)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用。它们都有可增加脑内单胺水平。一些学者试图从5-HT2A受体拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻断作用的YM992等。4/5-HT2C受 体 配 基药 物：化 合 物SD228357、SB-243213在动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，但它们属于5-HT2C

15、受体反向激动剂。第24 页，本讲稿共59 页5/其他5-HT受体配基药物：Fibarerin(BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受体激动剂，兼具5-HT2受体拮抗作用，在动物模型上显示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快，正在发展研究中。6/目前较受瞩目的有：P物质NK1受体、兴奋性氨基酸受体特别是NMDA受体，此外还有CRF、神经肽Y、GABA受体等。其中，有人预测P物质NK1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂反展的下一个突破点。第25 页，本讲稿共59 页 抑郁症的机制研究1/发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。2/受体本身

16、的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能,甚至基因转录过程。3/抑郁症下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴负反馈 失 调,常 伴 有 高 皮 质 酮 血 症，地 塞 米 松（dexamethasone）不能反馈性降低，表明郁患者HPA轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。第26 页，本讲稿共59 页4/海马神经元存在皮质酮受体负反馈调节HPA轴功能.受体功能受损后，HPA轴变成脱抑制状态。长期应激可引发垂体、肾上腺的肥大，海马受体密度下调和海马细胞死亡。高皮质酮血症减少5-HT合成，降低5-HT神经功能，而NE神经功能增强，导致二者功能平衡的失调。第27 页，本讲稿共59 页5/抑郁症的细胞分子机

17、制a/信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶AC-cAMP-PKA信号通路活性增强.PLC-PKC信号通路的活性降低.据此提出：AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失 调是抑郁症发病的机制.b/在基因转录水平上，cAMP做为第二信使，它激活相应的功能蛋白CREB（cAMP反应元件蛋白），抗抑郁剂慢性用药后，海马中CREB的mRNA含量增加，脑源性神经生长因子（BDNF）受体mRNA也增加.第28 页，本讲稿共59 页抗抑郁药的其它临床应用OtherClinicalUsesofAntidepressants第29 页，本讲稿共59 页Therapeuticuses

18、ofantidepressants 1.majordepression 2.Psychiatic disorder related to mooddisorder 3.Attentiondeficithyperactivitydisorder（注意缺陷障碍，imipramine,desipramine,nortriptyline）4.Ticdisorder（抽动障碍，与多动症和抽动-秽语综合症 Tourettes syndrome 有关，desipramine,nortriptyline，有效）第30 页，本讲稿共59 页 5Severeanxietydisorder：includingpan

19、ic-agoraphobia syndrome,generalized anxietydisorder（广泛性焦虑障碍）,socialphobia（社交恐怖）andobsessive-compulsivedisorder（强制性障碍）6.Management of post-traumatic stressdisorder（SSRI最有效，特点：anxiety,startle,painful recollection of thetraumaticevent,anddisturbedsleep）第31 页，本讲稿共59 页7.Panicdisorder：tricyclicantidepress

20、ants,MAOIs,high-potencybenzodiazepines（alprazolam,clonazepam,lorazepam）,are effective in blocking theautonomicexpression 8.Chronicpaindisorder：including diabetic and other peripheralneuropathicsyndrome（tricyclic antidepressants:amitriptyline,clomipramine）第32 页，本讲稿共59 页 9.Fibromyalgia（纤维肌痛），Pepticulc

21、er,Irritablebowelsyndrome（肠道易激综合征），Migrain,Sleepapnea（睡眠窒息）第33 页，本讲稿共59 页三抗焦虑药Anxiolytics第34 页，本讲稿共59 页 常用抗焦虑药Anxiolytics 苯二氮卓类Benzodiazepine(BDZ)丁螺环酮类Buspirone（丁螺环酮）Ipsapirone（伊莎匹隆）Gepirone（吉吡隆）Tiospirone(替螺酮)第35 页，本讲稿共59 页 丁螺环酮类 Buspirone:5-HT1Areceptorpartialagonist.特点：用于轻度和中度焦虑（广泛性焦虑），有一定抗抑郁作用。对

22、恐怖性焦虑和强制性障碍（强迫观念-强迫症）无效。无抗惊厥作用，无耐受性，无成瘾性，对其它药无干扰。其它具有抗焦虑的药物：certain anticholinergicagents,antihistamines,-adrenergic receptorantagonists.第36 页，本讲稿共59 页TreatmentofAnxiety Anxiety 主要是精神神经疾病伴随的症状，以及其他疾病伴随症状，但有时其他疾病症状不明显。Thehypotheses:Overactivityofadrenergicsystemordysregulationofserotonergicsysteminth

23、ebrain.第37 页，本讲稿共59 页 SSRIandBDZsaremostcommonlyusedfor临床常见焦虑-generalizedanxiety。Some high potency BDZs（alprazolam,clonazepam,lorazepam）are effective insevere anxiety with strong autonomicoveractivity（panicdisorder）.SSRI:也用于 obsessive-compulsive disorder（强制性障碍）第38 页，本讲稿共59 页 金丝桃提取物（hypericum或St.John

24、sWortextracts）抗抑郁作用。逍遥散抗抑郁作用其中两种中药具有明显抗抑郁作用，3种成分具有应用前景。第39 页，本讲稿共59 页四抗抑郁药抗焦虑药研究动物模型AnimalModelsforResearchingAntidepressantsandanxiolytics第40 页，本讲稿共59 页抑郁症动物模型 动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表现具有重要意义.理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药物。到目前为止，已有20多种方法可以用作抑郁动物模型的制备：应激模型，孤养动物模型,神经生化模型，转基因动物等，第41 页，本讲稿

25、共59 页 应激模型 1.1行为绝望动物模型，特点:简单，快速，敏感等，用于抗抑郁药的初筛。1.2获得性无助动物模型，特点:对抗抑郁药高度敏感，可用于药物筛选，也用于研究作用机制。1.3未预知的长期应激刺激动物模型，特点:类似于人的抑郁症,用于药物筛选及疾病和药物的机制的研究。1.5苯丙氨戒断模型，可以作为研究躁郁症动物模型的基础。第42 页，本讲稿共59 页 2神经生化模型 2.1嗅球切除动物模型，用于抗抑郁药的次筛选以及作用机制的研究。2.2利血平拮抗模型，用于抗抑郁药筛选。2.35HTP诱导的甩头行为模型，用于研究筛选作用于5HT系统的抗抑郁药。2.4小鼠育亨宾增强模型，用于观察药物对N

26、E能神经传递的作用。2.5高剂量阿扑吗啡的拮抗模型，用于筛选抑制NA再摄取或能兴奋和肾上腺能受体的药物。2.6电刺激小鼠角膜诱发的不动状态动物模型，可作为一种比较理想的抗抑郁药物研究和筛选。第43 页，本讲稿共59 页 3.转基因动物模型 3.1FawnHooded（FH）大鼠，该模型可以作为抗抑郁药研究和筛选。3.2WistarKyoto（wky）大鼠，该模型可以用来研究抑郁症患者的基因遗传。3.3FlinderResistantLine（FSL）大鼠，此大鼠可以研究抑郁症的胆碱能假说。3.4TryonMazeDull（TMD）大鼠，该模型可以用来研究抑郁症的发病原因。第44 页，本讲稿共5

27、9 页 Isolation-induced aggression in mutant mice lacking the 5-HT1B receptor.Male mice were isolated for 4 weeks（3种小鼠：野生型，纯合子，杂合子）第45 页，本讲稿共59 页 4孤养或分养模型 4.1灵长目动物母仔分离模型，可作为抗抑郁药的初筛。4.2孤养小鸡动物模型，可作为抗抑郁药的初筛。4.3大鼠的孤养动物模型，作为抗抑郁药的初筛。5.其他动物模型 5.172s低频率差式强化程序模型，该模型可用于抗抑郁药的筛选和研究。5.2地鼠的压抑模型，此动物模型用来揭示抑郁患者脑内的神经生化

28、机能变化。第46 页，本讲稿共59 页 理想的动物模型 应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性，无假阳性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个星期左右）接近临床。早期的动物模型,只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个动物模型进行实验。第47 页，本讲稿共59 页 抗抑郁药研究的动物模型(举例)应激模型 1.大鼠强迫游泳实验(forcedswimmingtest)动物在恶劣环境下不能逃逸时，便出现行为绝望(beha

29、vioural despair)，处 于 一 种 不 动 状 态（immobility）是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠抑郁模型。2.小鼠悬尾法（tailsuspensiontest），另一种行为绝望法。实验方法：将小鼠倒悬在实验小室内，观察5分钟内不动时间。抗抑郁药可减少不动时间，中枢兴奋剂在有运动兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。第48 页，本讲稿共59 页.大鼠获得性无助法(learned helplessness)大鼠遭受无法逃避的电击以后，将其放在可以逃避电击的环境下，呈现逃避(escape)行为障碍.检测抗抑郁药的翻转效应（1）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱.检测行为缺欠的装置：

30、可用大鼠穿箱(Shuttlebox)，或使用跳台(stepdown)箱（2）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱给予电击，持续40-60分。电击后形成的逃避行为缺欠，可持续数日甚至数周。4-7天给药法检测药物的作用第49 页，本讲稿共59 页.不 可 予 测 性 长 期 应 激 实 验（chronicunpredictablcstress）大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退。、快感缺失（anhedonia）.（1）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜45的饲养笼、湿笼等。（2）药效测定：自发活动用开场箱（openfield

31、box），逃避行为用穿梭箱（shuttlebox），快感缺失用饮蔗糖水量。应激和用药时间特续35周，甚至9周。最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。第50 页，本讲稿共59 页 脑损伤模型大鼠嗅球切除模型（olfactorybulbectomymodel）大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。用此法检测抗抑郁剂，获得良好结果 大鼠经过14d左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中，每日仍需抚摸动物。测式方法(1)开场活动试验，(2)被动回避实验。球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切除大鼠第51 页，本讲稿共59 页 3.药物相互作

32、用模型 这些模型是评筛具有某专一神经化学作用的抗抑郁药的药理作用，严格地讲，不应称为动物抑郁模型 用来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛(1)利血平拮抗（reserpinereversal）是一种囊泡再摄取抑制剂 利血平处理的动物出现上眼睑下垂、体温下降及强直症状，预先用三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状。第52 页，本讲稿共59 页 抗焦虑药研究方法 1高台十字迷宫（elevatedplusmaze）2.Vogelsconflicttest（Vogels冲突实验）3Correlationofratpunishmentpotencywithclinicalpo

33、tency 4.DiazepanincreasestheeffectofGABA第53 页，本讲稿共59 页 5.Blackandwhitebox（黑白箱实验）6Conditionedfearstresstest(条件性恐惧实验)7Socialinteractiontest 8.Stressinducedhyperthermiainsinglyhousedmice第54 页，本讲稿共59 页第55 页，本讲稿共59 页ElectricaltracingscomparetheresponseofamousespinalcordneurontoGABAaloneandinthepresenceofdiazepam.DiazepamincreasestheeffectofGABA第56 页，本讲稿共59 页oxazepamincreasespunishedresponsesbuttheeffectoftheantianxietydrugcanbeblockedbyintraventricularinjectionof5-HT.ThisresultisconsistentwithSteinstheory第57 页，本讲稿共59 页第58 页，本讲稿共59 页第59 页，本讲稿共59 页