演讲者简介bags.pptx

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1、演讲者简介演讲者简介药物与肝脏的有关问题药物与肝脏的有关问题 范建高范建高 教授教授上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院消化内科消化内科/脂肪肝诊治中心脂肪肝诊治中心2007.07.20药物与肝脏药物与肝脏肝脏在药物代谢中起重要的作用，大多数肝脏在药物代谢中起重要的作用，大多数药物在肝内经生物转化作用而清除。药物在肝内经生物转化作用而清除。肝脏的病理生理改变，可以影响药物的代肝脏的病理生理改变，可以影响药物的代谢、疗效和不良反应。谢、疗效和不良反应。肝脏亦可由于药物本身或其代谢物作用，肝脏亦可由于药物本身或其代谢物作用，产生药物性肝损害。产生药物性肝损害。对药物肝毒性的不当

2、关注，现已严重影响对药物肝毒性的不当关注，现已严重影响到药物的获益及患者享受健康的权利。到药物的获益及患者享受健康的权利。主讲内容主讲内容肝脏对药物的代谢肝脏对药物的代谢药物性肝病药物性肝病他汀的肝脏安全性问题他汀的肝脏安全性问题肝脏对药物的代谢肝脏对药物的代谢肝脏如何处理药物肝脏如何处理药物药物毒物药物毒物氧化氧化/还原还原(1相酶类相酶类)结合反结合反应应(2相酶类相酶类)胆汁排泄胆汁排泄(3相反应相反应)。肝脏通过两相酶系对药物或化学物质肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行进行“处理处理”。为什么不是为什么不是“灭活灭活”或或“解毒解毒”，而，而是是“处理处理”或或“生物转化生物转化”？

3、1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450CYP超家族的命名：家族、亚家型、酶个体超家族的命名：家族、亚家型、酶个体家族家族例：例：CYP1亚家族亚家族例：例：CYP1A酶个体酶个体例：例：CYP1A1CYP在肝细胞中的含量最高，其他组织细胞亦有分在肝细胞中的含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：肺、肾、肠道等，肝脏中的布，如：肺、肾、肠道等，肝脏中的CYP为为“微粒微粒体氧化酶体氧化酶”参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的CYP450有：有：1A2、2、3A对对CYP而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代产生代谢产物外，尚有自由基、亲电子物质、自身谢

4、产物外，尚有自由基、亲电子物质、自身抗体等。抗体等。药物本身可诱导或抑制药物本身可诱导或抑制CYP的活性。的活性。“增毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱“减毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性减弱药物毒性更强药物毒性更强2相药酶相药酶2相药酶的主要作用为结合反应。相药酶的主要作用为结合反应。参与参与2相反应的酶有：谷胱甘肽相反应的酶有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等。酸

5、转移酶、环氧化物水解酶等。2相反应与相反应与1相药物代谢是一个连续的过程。相药物代谢是一个连续的过程。2相结合的过程为相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团。酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团。根据化学结合能力可分为：根据化学结合能力可分为：高能力：葡萄糖醛酸结高能力：葡萄糖醛酸结合，或乙酰化、甲基化等；低能力：与甘氨酸、谷合，或乙酰化、甲基化等；低能力：与甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等结合。氨酰胺、硫酸等结合。影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素药物代谢的遗传多态性：不良代谢者与正常良好药物代谢的遗传多态性：不良代

6、谢者与正常良好代谢者代谢者CYP药酶的诱导和抑制：药物或外源性物质药酶的诱导和抑制：药物或外源性物质年龄：早产儿、新生儿、老年年龄：早产儿、新生儿、老年性别：与某些药物不良反应的易感性有关性别：与某些药物不良反应的易感性有关妊娠妊娠饥饿、营养不良、饮酒饥饿、营养不良、饮酒肥胖、糖尿病肥胖、糖尿病肾功能减退、肾功能减退、肝脏疾病肝脏疾病肝病对药物代谢的影响肝病对药物代谢的影响肝脏的药酶系统和结合作用的改变肝脏的药酶系统和结合作用的改变肝脏的有效血流量、门体静脉血液分流肝脏的有效血流量、门体静脉血液分流肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态胆汁淤积、胆道通畅情况胆汁淤

7、积、胆道通畅情况血浆蛋白浓度、药物的肠道吸收血浆蛋白浓度、药物的肠道吸收肝脏对药物代谢和清除的影响，与肝病的肝脏对药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。严重程度成正比。药物不良反应药物不良反应定义：指在常规用量条件下，由于药物或定义：指在常规用量条件下，由于药物或药物相互作用而发生意外的，与防治目的药物相互作用而发生意外的，与防治目的无关的不利或有害反应。无关的不利或有害反应。内涵：副作用、毒性作用、过敏反应、继内涵：副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。发反应和特异性遗传素质等。分类：分类：A型不良反应（量变型异常）、型不良反应（量变型异常）、B型型不良反应（质变型

8、异常）。不良反应（质变型异常）。Davies分类分类A型：主要是由于药物的药理作用过强所致，型：主要是由于药物的药理作用过强所致，可以预测，通常与剂量有关。可以预测，通常与剂量有关。发生率高，死亡率低。发生率高，死亡率低。B型：是与正常药理作用完全无关的一种异型：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选难以发现。特异体质反应。选难以发现。特异体质反应。发生率低，死亡率高。发生率低，死亡率高。特异体质反应免疫毒性间接毒性发生机制发病时间过敏症象刺激试验新抗原形成免疫反应损伤15周有迅速(12天)药酶的遗传多态性肝毒性代谢产物增加多

9、变（1周1年）无缓(数天数周)消化系统药物不良反应消化系统药物不良反应占所有药物不良反应的占所有药物不良反应的20%-40%20%-40%，涉及消化，涉及消化系统的主要器官，可引起恶心、吐泻、腹系统的主要器官，可引起恶心、吐泻、腹痛、黄疸、出血等症状。痛、黄疸、出血等症状。药源性消化系统疾病的发生有种族易感性，药源性消化系统疾病的发生有种族易感性，与性别、年龄、并存疾病等许多因素有关。与性别、年龄、并存疾病等许多因素有关。肝脏是人体内进行解毒及药物转化的主要器官，最容易受到药物或毒物的损害而导致肝病。药物性肝病药物性肝病发生机制发生机制直接毒性作用：可以预测，呈剂量依赖性，可复制疾病模型。特异

10、体质反应：不可预测，非剂量依赖性，无法复制疾病模型，包括间接毒性和免疫毒性两大类。间接毒性:与药酶遗传多态性有关 免疫毒性:与药物的变态反应有关 直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑剂。，如：锑剂。还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化，如：各种肿瘤化疗药物。疗药物。被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷，如：三氧化二砷（砒霜）、（砒霜）、斑蝥。斑蝥。假冒伪劣产品，如某些减肥药假冒伪劣产品，如某些减肥药/降糖药含有降糖药含有某些已禁肝毒物质。某些已禁肝毒物质。无论是无论是FDA还是还是SFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上

11、市。上市。间接毒性作用间接毒性作用药物经药物经1相药酶催化后变为有毒物质或毒性相药酶催化后变为有毒物质或毒性增加。增加。具有解毒作用的具有解毒作用的1相药酶先天或后天缺乏。相药酶先天或后天缺乏。1相药酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物相药酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒变得有毒,或者相反。或者相反。2相药酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积。相药酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积。免疫毒性作用免疫毒性作用不可预测性；不可预测性；仅发生在某些人群，可有家族集聚现象；仅发生在某些人群，可有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；通常无法复制实验动物模型；通常无法复制实验动物模型；具有

12、免疫异常或变态反应相关症象，可有具有免疫异常或变态反应相关症象，可有肝外组织器官损害的表现。肝外组织器官损害的表现。变态反应相关症象变态反应相关症象使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等疹等肝外症象；肝外症象；血液学检查显示嗜酸粒细胞增多、循环免疫血液学检查显示嗜酸粒细胞增多、循环免疫复合物和非器官特异性的自身抗体阳性，以复合物和非器官特异性的自身抗体阳性，以及药物相关自身抗体或致敏及药物相关自身抗体或致敏T淋巴细胞；淋巴细胞；肝活检显示嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成等。肝活检显示嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成等。流行现状损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类

13、药物，包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。进入21世纪，药品+保健品 3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。药物性肝病占住院黄疸患者的25%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上临床类型临床类型无症状性的肝酶轻度增高无症状性的肝酶轻度增高急性、慢性肝损急性、慢性肝损（肝细胞型（肝细胞型/胆汁淤积型胆汁淤积型/混合型）混合型）大泡性大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎急性、亚急性肝功能衰竭急性、亚急性肝功能衰竭肝硬化肝硬化肝脏血管病变肝脏血管病变肝

14、脏良恶性肿瘤肝脏良恶性肿瘤诊断策略诊断策略详细询问用药史，包括种类、剂量、疗程、以及详细询问用药史，包括种类、剂量、疗程、以及药物过敏史。药物过敏史。早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状，黄疸早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状，黄疸等肝病症象通常出现较晚。等肝病症象通常出现较晚。需排除或明确是否合并其他肝病，事实上肝病患需排除或明确是否合并其他肝病，事实上肝病患者更易出现药物性肝损害。者更易出现药物性肝损害。肝活检通常没有特征性改变，如果肝损伤难以用肝活检通常没有特征性改变，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝病可能。其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝病可能。重视服药和出现肝损

15、害的时间关系、停药后的效重视服药和出现肝损害的时间关系、停药后的效应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值。应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值。诊断标准诊断标准 日本日本19781978 用药后用药后1 14 4周周*1*1发生肝功能异常。发生肝功能异常。初发症状有发热、皮疹、搔痒和黄疸等（初发症状有发热、皮疹、搔痒和黄疸等（22项）项）外周血嗜酸粒细胞增加或白细胞增加外周血嗜酸粒细胞增加或白细胞增加*2*2药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性偶然再用药再次发生肝损。偶然再用药再次发生肝损。明确诊断：明确诊断：1+41+4或或1+51+5；拟诊；拟诊1+2

16、1+2或或1+31+3。*1 1：无绝对时限限定：无绝对时限限定;*;*2 2：尽早检测：尽早检测;诊断标准 日本日本20042004肝细胞型胆汁淤积或混合型 评价1、服药至发病时间首次治疗再次用药治疗初次治疗再次用药治疗计分用药中发病停药后发病590天天90天天15天天15天天115天天15天天15天天15天天590天天90天天30天天15天天190天天90天天30天天15天天+2+1+102、病程ALT峰值与ALT正常上限之间差值ALP峰值与正常上限的差值评分停药后继续用药8天内降低50%30天内降低50%在30天后不适用没有相关资料或在30天后下降50%30天后下降50%或再升高所有情况

17、不适用180天内下降50%180天内下降2)，近期有急性循环衰竭。（2）近期有巨细胞病毒、EB病毒感染依据。所有原因，包括(1)和(2)完全排除(1)中所有原因排除(1)中45个原因排除(1)中少于3个原因被排除非药物原因高度可能性+2+10-2-3诊断标准诊断标准日本日本20045、药物既往肝损的报告评分曾有报道或药物反应在产品介绍中已标明未报道过有反应+106、嗜酸性细胞嗜酸性细胞6%嗜酸性细胞8分分，非非 常常 可可 能能；68分分，很很 可可 能能；35分，可能；分，可能；12，不象；，不象；0，与药物无关。，与药物无关。8、偶然再用药反应评分单用该药与首次损伤时合并用药一起给药与首次

18、损伤时合并用药一起给药未做或不可判断ALT升高2倍ALT升高2倍ALT升高仍在正常范围ALP(或TB)升高2倍ALP(或TB)升高2倍ALP(或TB)仍在正常范围+3+1-20诊断标准诊断标准日本日本2004误诊原因分析误诊原因分析服药史询问不细致服药史询问不细致难以启齿的原因难以启齿的原因（自杀、吸毒、壮阳、减肥）（自杀、吸毒、壮阳、减肥）自认为安全的物质自认为安全的物质（中草药、保健品，保肝药、（中草药、保健品，保肝药、转阴药）转阴药）肝毒物质环境污染肝毒物质环境污染（工作、家庭、社区、饮水、土壤）（工作、家庭、社区、饮水、土壤）临床表现不典型临床表现不典型用药至症状出现时间在用药至症状出

19、现时间在4天以内或天以内或8周周以上，或在停药后以上，或在停药后7天才出现，停药后肝损伤持续天才出现，停药后肝损伤持续2月以上。月以上。大多数肝病医师的兴奋点为病毒性肝炎和抗病大多数肝病医师的兴奋点为病毒性肝炎和抗病毒治疗，忽视药物性肝损害的存在毒治疗，忽视药物性肝损害的存在无很好的确诊方法和可行的诊断标准无很好的确诊方法和可行的诊断标准治疗原则对于存在损肝因素的个体应动态监测肝功能任何不明原因肝损害均应警惕药源性可能在众多合并用药中尽早明确可能的损肝药物明确是否需要停止或减量使用可疑损肝药物应用解毒药物？糖皮质激素？保肝退黄药物急性肝衰患者要尽早进行人工肝和肝移植治疗预防措施仔细询问药物过敏

20、史强调非药物治疗的重要性慎重选择用药，特别是已有肝肾疾病、新生儿等高危人群减少合并用药、注重药物配伍艺术定期监测肝功能并重视患者的主诉必要时预防性应用“保肝”药物预防性保肝治疗？抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物抗结核治疗，尤其是多个品种联合使用器官移植后长期使用抗排异药物长期使用降糖药、抗甲亢药、降脂药？肝病的合理用药肝病的合理用药任何药物都可能对肝脏有毒性作用，可能是直任何药物都可能对肝脏有毒性作用，可能是直接毒性，也可能是免疫或代谢异常介导的间接接毒性，也可能是免疫或代谢异常介导的间接毒性。毒性。肝脏处理药物的能力是有限的，必须严格把握肝脏处理药物的能力是有限的，必须严格把握用药指征和

21、用药剂量。用药指征和用药剂量。肝病患者通常存在药物代谢异常，应尽可能避肝病患者通常存在药物代谢异常，应尽可能避免使用过多药物，特别是肝毒药物。免使用过多药物，特别是肝毒药物。肝病的合理用药肝病的合理用药对于可以预测的、有可能发生药物性肝损害但对于可以预测的、有可能发生药物性肝损害但是又必须用药者，必须加强安全性监测。是又必须用药者，必须加强安全性监测。预防性应用预防性应用“保肝药物保肝药物”有可能减少药物性肝有可能减少药物性肝损害的发生概率及程度。损害的发生概率及程度。治疗药物性肝病的重要措施为及时停用可疑损治疗药物性肝病的重要措施为及时停用可疑损肝药物。肝药物。活动性肝病和肝酶异常患者能否使

22、用可能有肝活动性肝病和肝酶异常患者能否使用可能有肝毒性的药物？毒性的药物？他汀的肝脏安全性问题他汀的肝脏安全性问题他汀的肝脏安全性问题他汀的肝脏安全性问题他汀类药物治疗中出现肝酶异常怎么办?慢性肝病患者能否安全使用他汀类药物？他汀在脂肪肝患者治疗中的作用及地位？1987年起应用于临床，目前至少有6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件。他汀治疗期间出现肝酶异常他汀治疗期间出现肝酶异常肝功能化验单肝功能化验单代号代号检验项目检验项目结果结果参考值参考值ALT*谷丙转氨酶谷丙转氨酶805-40U/LAST*谷草转氨酶谷草转氨酶708-40U/LS/L谷草谷草/谷丙谷丙1.07TBIL总胆红素总胆

23、红素22.65-20mmol/LDBIL直接胆红素直接胆红素4.71.7-10mmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白总蛋白75.356-82g/LALB白蛋白白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白球蛋白25.220-35g/LA/G白球比白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶谷氨酰氨基转移酶17.010-50U/LALP*碱性磷酸酶碱性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白前白蛋白216200-400mg/LTBA总胆汁酸总胆汁酸9.10-10mmol/LCHE胆碱脂酶胆碱脂酶66544000-13000U/L诊断策略诊断策略病情评估病情评估是否一过性转氨酶升

24、高?是否肝源性转氨酶异常?是否有肝炎和肝功能不全?原因分析原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？是否一过性转氨酶异常是否一过性转氨酶异常1/3患者血清转氨酶持续异常患者血清转氨酶持续异常1/3患者血清转氨酶反复波动患者血清转氨酶反复波动1/3患者半年内仅患者半年内仅1次转氨酶异常次转氨酶异常检测误差、一过性损伤、其他原因检测误差、一过性损伤、其他原因是否肝外源性转氨酶异常是否肝外源性转氨酶异常心肌损害、肺栓塞心肌损害、肺栓塞溶血、再障溶血、再障肌肉疾病肌肉疾病皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎皮肌炎、进行性

25、肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病甲状腺疾病剧烈运动剧烈运动巨巨-AST血症血症非肝源性转氨酶升高的特点：非肝源性转氨酶升高的特点：AST升高为主，升高为主，AST/ALT1，通常，通常5xULN，否则考虑，否则考虑肝脏累及，肝脏累及，通常合并通常合并LDH、CK等酶学改变等酶学改变.是否无症状性孤立性肝酶异常是否无症状性孤立性肝酶异常有无肝炎相关临床症状和体征有无肝炎相关临床症状和体征是否伴有胆红素增加和其他肝酶异常是否伴有胆红素增加和其他肝酶异常有无传染性的病毒性肝炎的可能有无传染性的病毒性肝炎的可能有无重症肝炎和肝衰症象有无重症肝炎和肝衰症象临床表现临床表现：胃肠道症状：胃肠道症状（纳差、

26、乏力、厌油、腹胀、恶心、吐泻）（纳差、乏力、厌油、腹胀、恶心、吐泻），黄疸，神经精神症状、腹水。黄疸，神经精神症状、腹水。实验室检查实验室检查：肝脏贮备功能改变，如：肝脏贮备功能改变，如总胆红素增总胆红素增高（酶胆分离）高（酶胆分离）、凝血酶原时间延长、前白蛋白、凝血酶原时间延长、前白蛋白/白蛋白下降。白蛋白下降。发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示存在变态反发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示存在变态反应性肝损伤（药源性？他汀应性肝损伤（药源性？他汀?）。）。孤立性肝源性转氨酶升高孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害肝脏损害Isolatedelevationsofaminotransferasesinth

27、eabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.AmJCardiol2006;97suppl:77C81C)他汀诱导的肝酶异常的特点他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性绝大多数转氨酶水平绝大多数转氨酶水平3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日

28、日)Simvastatin(40-80mg/日日)Lovastatin(20-80mg/日日)*持续：连续持续：连续2 2次次AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004他汀诱导的肝酶异常的特点他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性常见于开始治疗或增大剂量的头常见于开始治疗或增大剂量的头3月内月内绝大多数为无症状性孤立性转氨酶增高，与肝功能衰竭无绝大多数为无症状性孤立性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系明确关系绝大多数转氨酶水平绝大多数转氨酶水平20%(临床试验结果临床试验结果)3xULN5xULN（P

29、PP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀诱导肝酶异常的原因他汀诱导肝酶异常的原因他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。总是高于安慰剂组。转氨酶升高可能为脂质下降转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？血液？肝细胞？)的药动学的药动学效应。效应。肝酶升高肝酶升高他汀剂量他汀剂量年老年老性别性别并存疾病并存疾病(包括肝病包括肝病)联合用药联合用药少量饮酒少量饮酒他汀的种类他汀的种类种族差异？种族差异？他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常的转归他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常减量或停药,肝酶多能恢复正常即使不调

30、整剂量，70%仍可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高者继用他汀,亦无肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关他汀与肝功能衰竭他汀与肝功能衰竭应用他汀者肝衰的发生率应用他汀者肝衰的发生率（百万分之一至二）（百万分之一至二）并不高于对照人群。并不高于对照人群。肝衰竭与特异体质有关，他汀可诱发自身免疫性肝炎。肝衰竭与特异体质有关，他汀可诱发自身免疫性肝炎。在在1990-20021990-2002年全美年全美5174151741例肝移植患者中，仅例肝移植患者中，仅3 3例可能为例可能为他汀相关肝衰竭。他汀相关肝衰竭。所有他汀药物均可能导致肝衰，但至今无死亡病例报道。所有他汀药物均

31、可能导致肝衰，但至今无死亡病例报道。注意：注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因肝酶持续异常和严重肝损的原因 更可能与使用他汀无关！更可能与使用他汀无关！血清转氨酶增高的转归血清转氨酶增高的转归1/3患者血清转氨酶反复波动患者血清转氨酶反复波动1/3患者半年内仅患者半年内仅1次肝酶异常次肝酶异常检测误差、一过性损伤检测误差、一过性损伤1/3患者血清转氨酶持续异常患者血清转氨酶持续异常诊断策略诊断策略病情评估病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象原因分析原因分析他汀类药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？肝脏一过性缺血/缺氧 缺血性肝炎胆胰疾病急性发作？病毒

32、性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？基本正常肝组织？美国成人血清转氨酶升高原因分析美国成人血清转氨酶升高原因分析1988-1994年年NHNESIII调查了调查了15676名成年居民名成年居民7.9%人群血清人群血清ALT和和/或或AST升高升高31%有明确病因有明确病因69%原因不明原因不明主要与以下原因有关：主要与以下原因有关：BMI腰围腰围高高TG血症血症IFG女性还与女性还与DM和高血压病有关和高血压病有关其中酒精性其中酒精性43.6%、丙肝、丙肝22.6%、血色病可、血色病可能能11%、乙肝、乙肝3.1%、混合性占、混合性占19.7%AmJGastroenterol2003;9

33、8:960-967血清转氨酶异常危险因素分析血清转氨酶异常危险因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性铁路工人体检，发现282例血清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者，与9783例健康成人作对照，结果显示：肥胖缺乏运动高TC血症高TG血症嗜酒高TG血症2型DM与ALT升高密切相关因素：与AST升高密切相关因素：减肥对超重成人减肥对超重成人ALT的影响的影响结果：结果：17例体重下降例体重下降10%,18例例10%)NoWeightLossBeforeWeightReductionAfterWeightReductionPresentationFollow-u

34、pALTPalmer,1990不明原因转氨酶升高原因分析不明原因转氨酶升高原因分析n=248Ratziu,etal.JHepatol2006基本正常肝组织？基本正常肝组织？假性异常：根据正常值的定义，：根据正常值的定义，5%的健的健康个体其单项肝功能指标可能为不正常的康个体其单项肝功能指标可能为不正常的正常。正常。取样误差：不均质性肝脏病变或弥漫性肝：不均质性肝脏病变或弥漫性肝病伴正常肝岛，肝活检标本取样误差。病伴正常肝岛，肝活检标本取样误差。病变轻微：仅有：仅有1%左右的肝细胞变性、左右的肝细胞变性、坏死，常规病理检查可无阳性发现。坏死，常规病理检查可无阳性发现。肝外源性转氨酶增高？高脂血症

35、患者肝酶异常的对策高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎/肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥、慎重用药联合使用保肝药物，如易善复、水飞蓟素、甘利欣停用可疑损肝药物ALT升高代表什么？升高代表什么？是否真正升高？肝细胞损伤？肝炎？肝功能不全？传染性？持续增加提示肝纤维化、肝硬化？转氨酶下降代表肝组织学恢复正常？预示糖脂代谢紊乱、系统性炎症反应、内皮功能障碍，反映2型糖尿病、冠心病以及心脑血管事件发生率增加？高脂血症患者肝酶异常的对策高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎/肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥、慎重肝药联合使

36、用保肝药物，如易善复、水飞蓟素、甘利欣停用可疑损肝药物他汀相关转氨酶异常的处理他汀相关转氨酶异常的处理合并严重肝损伤和肝功能不全症象者合并严重肝损伤和肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者轻度增加，无需停药轻度增加，无需停药半月内连续两次半月内连续两次3xULN，减量或换药，减量或换药其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷联合使用保肝药物有助于医患沟通和

37、减少医疗纠纷肝酶异常患者能否使用他汀？肝酶异常患者能否使用他汀？不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估肝酶正常者服用他肝酶正常者服用他汀汀(n=1437)肝酶升高者服用他汀肝酶升高者服用他汀(n=342)肝酶升高者未用他汀肝酶升高者未用他汀(n=2245)肝酶轻中度升高肝酶轻中度升高1.7%4.7%6.4%P=0.002P=0.2肝酶严重升高肝酶严重升高0.2%0.6%0.4%P=0.6P=0.6ChalasaniN.Hepatology,2005;41:690-695结论结论：肝酶异常者应用他汀并不比其对照更易引起明肝酶异常者应用他汀并不比其对照更易引起明显肝损

38、伤，肝酶异常者不管是否应用他汀，随访中其显肝损伤，肝酶异常者不管是否应用他汀，随访中其转氨酶均有进一步增加的趋势。转氨酶均有进一步增加的趋势。不明原因肝酶异常者他汀安全性评估不明原因肝酶异常者他汀安全性评估ChalasaniN.Patientswithelevatedliverenzymesarenotathigherriskforstatinhepatotoxity.Gastroenterology2004;128:1287-1292.VuppalanchiR.Patientswithelevatedbaselineliverenzymesdonothavehigherfrequencyof

39、hepatotoxicityfromlovastatinthanthosewithnormalbaselineliverenzymes.AmJMedSci2005;329:62-65.PfefferMA.Safetyandtolerabilityofpravastatininlong-termclinicaltrials.PPPproject.Circulation2002;105:2341-2346.KiortsisDN.Lipid-lowingdrugsandserumliverenzymelevels.FundamClinPharmacol2003;17:491-4.美国脂质协会他汀安全

40、性评估建议美国脂质协会他汀安全性评估建议下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？慢性肝病？慢性肝病？No,2B代偿期肝硬化？代偿期肝硬化？No,3D失代偿期肝硬化或急性肝衰？失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD/NASH？No,1B代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性，亦不影响抗凝药物的治疗效果。危险性，亦不影响抗凝药物的治疗效果。AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C，药品评价，2007年第2期联系地址联系地址:上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院消化内科消化内科/脂肪肝诊治中心脂肪肝诊治中心200080电话电话:021-632400903141,4041E-mail: